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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten
Die als Wurmkrankheit oder Helminthiase bekannte Infektion besteht in dem Befall des Tierkörpers, u. zw. insbesondere des Magen-Darmtraktes, durch verschiedene Arten von Parasitenwürmem. Die bisher zu ihrer Behandlung und zur Vorbeugung zur Verfügung stehenden Methoden waren nicht völlig zufriedenstellend.
Es wurde gefunden, dass Benzimidazole, die in der 2-Stellung des Benzimidazolringkernes durch einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5gliedrigen heterocyclischen Rest substituiert sind, einen bemerkenwerten Grad an wurmabtreibender Wirksamkeit besitzen, frei von vielen der nachteiligen Merkmale der bekannten Wurmmittel sind und sich daher besonders zur Behandlung der Wurmkrankheit und bzw. oder zur Vorbeugung gegen dieselbe eignen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I :
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worin R einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5gliedrigen heterocyclischen Ring, Rl ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und R ; und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder Halogenalkylgruppen bedeuten. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze dieser Benzimidazole.
Der 5 gliedrige heterocyclische Ring (R in der obigenFormel), der durch eines seiner Kohlenstoffatome an den Benzimidazolkern gebunden ist, kann ein Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest sein ; Wenn Rein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, so kann er durch jedes beliebige der drei Kohlenstoffatome seines heterocyclischen Ringes an den Benzimidazolkern gebunden sein, wie es in den nachstehenden Formeln durch die gestrichelten Linien angedeutet ist :
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Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom im Ring enthält, kann dieser Rest durch eines der beiden Kohlenstoffatome in einem 1, 2,3-Thiadiazol oder einem 1, 2,4-Thiadiazol an den Benzimidazolkern gebunden sein :
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Bei den symmetrischen Thiadiazolen, nämlich dem 1,2, 5-Thiadiazol oder dem 1, 3, 4-Thiadiazol, gibt es nur eine Bindungsstelle :
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Der heterocyclische Rest kann gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom weiterdurch eineniedere Kohlenwasserstoffgruppe, wie einen niederen Alkylrest, substituiert sein, wobei die einzige Beschränkung in dieser Hinsicht in der Verfügbarkeit der als Ausgangsstoffe eingesetzten entsprechenden Thiazole, Isothiazole oder Thiadiazole besteht.
2- (2'-Thiazolyl) -benzimidazole mit einer niederen Alkylgruppe in der 4-Stellung des Thiazolringes und 2- (5'-Isothiazolyl)-benzimidazole mit einer niederen Alkylgruppe in der 3-Stellung des Isothiazolringes, wie 2- (4'-Methyl-2'-thiazoly -benzimidazolund 2- (3'-Me-
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Gegebenenfalls kann der 6gliedrige Ring des Benzimidazolkernes ebenfalls substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen in den Stellungen Nr. 5 und bzw. oder Nr. 6. Bevorzugte Substituenten sind Methylgruppen ; es kommen jedoch auch Äthyl-, Propyl-u. ähnl. niedere Alkylreste als Substituenten in Betracht. Die Stellungen Nr. 5 oder Nr. 6 des Benzimidazolkernes können auch durch die sogenannten Pseudoalkylreste oder Halogenalkylreste, wie den Trifluormethylrest, substituiert sein.
Typisch für die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Benzimidazolverbindungen sind z. B. 2- (2'-Thi-
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ormethylbenzimidazol u. dgl.
Die hier beschriebenen, in 2-Stellung substituierten Benzimidazole werden nach den normalerweise
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in Säureadditionssalze überführen. Typische, auf diese Weise herstellbare Salze sind mineralsaure Salze, wie die Hydrohalogenide, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate u. dgl., Salze von aliphatischen Carbonsäuren, wie das Acetat, das Trimethylacetat, das
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ButylacetatundSalze von andern unlöslichen organischen Säuren, wie das Embonat und das Hydroxynaphthoat. Einige dieser Salze sind viel stärker in Wasser löslich als die freien Basen. Dies trifft für die Hydrohalogenide zu.
Da die Löslichkeit auch durch Bildung eines entsprechenden Salzes herabgesetzt werden kann, ist ersichtlich, dass die Löslichkeit der jeweiligen Verbindung allgemein durch die Wahl eines geeigneten Salzes nach Wunsch eingeregelt werden kann. Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Form ihrer Salze als wurmabtreibende Mittel verwendet werden, wird man natürlich als Säure eine geniessbare, nicht toxische Säure verwenden.
Die Herstellung der in 2-Stellung heterocyclisch substituierten Benzimidazole erfolgt erfindungsgemäss
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:) worin Y die Bedeutung einer Aminogruppe oder von NHR'hat mit der Massgabe, dass R* eine niedere
Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, und R sowie Rg die obige Bedeutung haben, umsetzt, worauf man das Zwi- schenprodukt zu dem Benzimidazol oxydiert, und gegebenenfalls das Benzimidazol durch Behandlung mit
Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, i z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert. Butanol, durchgeführt. Nitrobenzol oder ein Gemisch aus
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Dabei bildet sich zuerst die Schiff'sche Base aus dem Aldehyd und dem primären Amin. Normalerweise wird diese Base nicht isoliert, sondern direkt in das Benzimidazol übergeführt. Arbeitet man mit einem 0-Phenylendiamin oder einem N-substituierten o-Phenylendiamin, so erfolgt der Ringschluss der Schiffschen Base zu dem in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierten Benzimidazol mit Hilfe eines geeigneten Oxydationsmittels, wie Cupriacetat, Bleitetraacetat, Mercuriacetat, Luft u. dgl.
Luft ist als Oxydationsmittel besonders dienlich, wenn ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, angewendet wird.
Verwendet man bei den obigen Verfahren ein Schwermetallreagenz zur Bildung des Benzimidazols aus einem o-Phenylendiamin, so wird ein unlösliches Schwermetallsalz des in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierten Benzimidazols erzeugt. Dieses lässt sich dann leicht durch Entfernen des Schwermetalls mit geeigneten Reagenzien, wie Schwefelwasserstoff, Ammoniumpolysulfid, Ammoniumhydroxyd u. dgl., in das freie Benzimidazol überführen.
Die oben beschriebenen, in 2-Stellung substituierten Benzimidazole besitzen eine starke wurmabtreibende Aktivität und eignen sich zur Behandlung und bzw. oder zur Vorbeugung gegen die Wurmkrankheit, eine Parasitenkrankheit, die eine weitverbreitete und oft ernste Infektion von Vieh, wie Schweine, Wiederkäuer, wie Rinder und Schafe, und sogar bei Menschen verursacht. Zur Behandlung von Zuchttieren werden die Verbindungen mit einem nicht toxischen, geniessbaren Träger zu einem Futterstreckmittel vermischt, welches dann dem Viehfutter in der gewünschten Konzentration zugesetzt wird, oder die Verbindungen können in Einheitsdosierungsformen verabfolgt werden, für grosse Zuchttiere z. B. in Bolus- form, oder in Form eines flüssigen Arzneitrankes.
Andernfalls kann man wasserlösliche Salze oder ein dispergierbares, benetzbares Pulver, welches das in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substi-
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bindungen der Formel m :
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benutzt werden, worin R, Rg und Rg die obige Bedeutung haben und Pein niederer Alkylrest, ein Aryloder Aralkylrest oder ein anderer Kohlenwasserstoffrest ist.
Bei s pie 1 1 : 2- (4' -Thiazolyl) -5 -methylbenzimidazol.
30, 4 g 4-Methyl-2-nitroanilin in 400 cm3 Äthanol werden in Gegenwart von 4 g 51obigem Palladiumkatalysator auf Kohle bei einem Druck von etwa 2,8 kg/cm2 mit Wasserstoff behandelt. Hiebei findet ein Druckabfall um 1, 6 kg/cm2 statt. Die Lösung wird filtriert und das gefärbte Filtrat, welches das methylierte o-Phenylendiamin enthält, mit 22,6 g 4-Thiazolaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die Schiff sehe Base bildet.
Die obige Lösung wird in kleinen Anteilen mit 40 g Cupriacetat-monohydrat in 400 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu schwachem Rückfluss erhitzt, um die Ausfällung des Kupfersalzes des 2- (4'-Thiazolyl) -5-methylbenzimidazoJs zu vervollständigen. Dann wird das Gemisch gekühlt, filtriert und der grüne feste Stoff mit Wasser gewaschen. Das feste Salz wird in etwa 500 cm3 Äthanol suspendiert und das Gemisch mit einem langsamen Strom von Schwefelwasserstoff gesättigt. Der Kupfersulfidniederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man kristallines 2- (4'-Thiazolyl)-5-methylbenzimidazol erhält.
Das Hydrobromid dieses Produktes wird hergestellt, indem man das Produkt in heisser alkoholischer Bromwasserstofflösung löst, die heisse Lösung mit Aktivkohle behandelt, die Kohle abfiltriert und die alkoholische Lösung mit etwa ? Raumteilen Äther versetzt. Das Hydrobromid kristallisiert beim Kühlen aus.
Beispiel 2 : 2- (2'-Thiazolyl) -benzimidazol.
11 g o-Phenylendiamin in 100 cm3 Äthanol werden unter Rühren mit 11,3 g Thiazol-2-aldehyd in 100 cm3 Äthanol versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise unter raschem Rühren mit 20 g Cupriacetat-monohydrat in 200 cm3 Wasser versetzt. Nach Beendigung des
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Zusatzes wird das Reaktionsgemisch etwa 30 min zu schwachem Rückfluss erhitzt. Dann wird es gekühlt, und das Kupfersalz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Salz wird in 250 cm3 95%igem Äthanol suspendiert und die Suspension unter Rühren mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das unlösliche Kupfersulfid wird abfiltriert und das klare Filtrat im wesentlichen zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene 2- (2'-Thiazolyl)-benzimidazol wird durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol gereinigt.
Beispiel 3 : 2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol.
22,6 g Thiazol-4-aldehyd in 25 cm3 Methanol werden zu einer Suspension von 22 g o-Phenylendiamin in 75 cm3 Nitrobenzol zugesetzt. Das Gemisch wird einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam 1 min auf 2100C erhitzt. Während des Erhitzens destilliert das Methanol ab. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf etwa 100C gekühlt, woraufdas2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Noch an dem Produkt anhaftendes Nitrobenzol wird durch Umkristallisieren des Benzimidazols aus Alkohols entfernt.
Beispiel 4 : A) g 2- (2*-Thiazolyl)-benzimidazol werden unter Rühren zu 100 cm3 von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol zugesetzt. Nach weiterem Zusatz von 125 cm Äthanol entsteht eine dunkelbraune Lösung. Die Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt und die Kohle abfiltriert. Das klare Filtrat wird mit dem dreifachen Volumen Äthyläther verdünnt und das so erhaltene Gemisch gekühlt. Nach kurzer Zeit erscheinen Kristalle von 2- (2'-Thiazolyl)-benzimidazol-monohydro- chlorid ; Fp = 2460C.
B) 5 g 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol werden bei Raumtemperatur zu 100 cm3 von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem absolutem Äthanol zugesetzt. Nach weiterem Zusatz von 150 cm3 Äthanol
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behandelt und die Aktivkohle abfiltriert. Dann wird die Lösung mit trockenem Äthyläther auf 11 verdünnt.
Nach demErkalten undKühlen imEisbad kristallisiert 2- (4'-ThiazolyJ) -benzimidazol' Hydrochlorid aus.
Das Produkt sublimiert bei etwa 2650C.
C. 50 mg 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol in 5 cm3 Äthanol werden mit 3 Tropfen 50%iger Schwefelsäure versetzt. Nach dem Verdünnen des Gemisches mit Äther bis zur beginnenden Trübung und dem Kühlen erhält man das farblose Sulfat von 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol ; Fp = 262-266 C.
Beispiel 5 : 2- (4-Thiazolyl)-5, 6-dimethylbenzimidazol.
8 g 4 - Thiazolylaldehyd in 100 cm3 Äthanol werden bei Raumtemperatur zu 10 g 4, 5-Dimethyl- - o-phenylendiamin in 200 cm3 Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in kleinen Anteilen mit einer Lösung von 16 g Cupriacetat in 400 cm3 Wasser versetzt. Wenn die Bildung des unlöslichen Kupfersalzes von 2- (4'-Thiazolyl)-5, 6-dimethylbenzimidazol vollständig ist, wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Schwefelwasserstoff behandelt. Nach Entfernung des unlöslichen Kupfersulfides wird das Filtrat mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Man erhält 2- (4'-Thiazolyl) -
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wa OOC.
Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 30 min in einem heissen Wasserbad erhitzt.
Der braune feste Körper wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und Äthanolgewaschenundin verdünnter Salzsäure suspendiert. Ein Strom von Schwefelwasserstoff wird langsam durch die Suspension hindurchgeleitet, bis sie mit Schwefelwasserstoff gesättigt ist. Man filtriert und dampft das nach Entfernung des Kupfersulfides erhaltene Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Petroläther extrahiert. Beim Einengen der Petrolätherextrakte fällt 1-Methyl-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazol aus.
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Process for the preparation of new benzimidazole derivatives
The infection known as worm disease or helminthiasis consists in infestation of the animal's body, u. between the gastrointestinal tract in particular, due to various types of parasite worms. The methods previously available for their treatment and prevention have not been entirely satisfactory.
It has been found that benzimidazoles, which are substituted in the 2-position of the benzimidazole ring nucleus by a nitrogen and sulfur-containing 5-membered heterocyclic radical, have a remarkable degree of worm-repelling activity, are free from many of the disadvantageous features of the known wormer products and are therefore particularly suitable for Treatment of the worm disease and / or suitable for the prevention of the same.
The invention thus relates to a process for the preparation of new benzimidazole derivatives of the general formula I:
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wherein R is a 5-membered heterocyclic ring containing nitrogen and sulfur, Rl is a hydrogen atom, a lower alkyl or alkenyl group and R; and Rg represent hydrogen atoms, lower alkyl groups or haloalkyl groups. The invention also includes the preparation of the acid addition salts of these benzimidazoles.
The 5-membered heterocyclic ring (R in the above formula) which is attached to the benzimidazole nucleus through one of its carbon atoms can be a thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl radical; When Rein is thiazolyl or isothiazolyl, it can be bonded to the benzimidazole nucleus through any of the three carbon atoms of its heterocyclic ring, as indicated in the formulas below by the dashed lines:
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If R is a thiadiazolyl group which contains 2 nitrogen atoms and 1 sulfur atom in the ring, this radical can be bonded to the benzimidazole nucleus through one of the two carbon atoms in a 1,2,3-thiadiazole or a 1,2,4-thiadiazole:
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With the symmetrical thiadiazoles, namely the 1,2,5-thiadiazole or the 1,3,4-thiadiazole, there is only one binding site:
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The heterocyclic radical can optionally be further substituted on one carbon atom by a lower hydrocarbon group, such as a lower alkyl radical, the only limitation in this regard being the availability of the corresponding thiazoles, isothiazoles or thiadiazoles used as starting materials.
2- (2'-Thiazolyl) -benzimidazoles with a lower alkyl group in the 4-position of the thiazole ring and 2- (5'-isothiazolyl) -benzimidazoles with a lower alkyl group in the 3-position of the isothiazole ring, such as 2- (4 ' -Methyl-2'-thiazoly -benzimidazole and 2- (3'-Me-
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Optionally, the 6-membered ring of the benzimidazole nucleus can also be substituted, e.g. B. by lower alkyl groups in positions no. 5 and / or no. 6. Preferred substituents are methyl groups; However, there are also ethyl, propyl u. similar lower alkyl radicals as substituents into consideration. Positions no. 5 or no. 6 of the benzimidazole nucleus can also be substituted by the so-called pseudoalkyl radicals or haloalkyl radicals, such as the trifluoromethyl radical.
Typical of the novel benzimidazole compounds which can be prepared according to the invention are, for. B. 2- (2'-Thi-
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ormethylbenzimidazole u. like
The benzimidazoles substituted in the 2-position described here are usually after
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convert into acid addition salts. Typical salts which can be prepared in this way are mineral acid salts, such as the hydrohalides, e.g. B. the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate u. Like., salts of aliphatic carboxylic acids, such as the acetate, the trimethyl acetate, the
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Butyl acetate and salts of other insoluble organic acids such as embonate and hydroxynaphthoate. Some of these salts are much more soluble in water than the free bases. This is true for the hydrohalides.
Since the solubility can also be reduced by forming a corresponding salt, it can be seen that the solubility of the respective compound can generally be adjusted as desired by choosing a suitable salt. If the compounds prepared according to the invention are used in the form of their salts as worm repellants, the acid used will of course be an edible, non-toxic acid.
The benzimidazoles heterocyclically substituted in the 2-position are prepared according to the invention
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:) where Y has the meaning of an amino group or of NHR 'with the proviso that R * is a lower one
Is alkyl or alkenyl group, and R and Rg have the above meaning, reacted, whereupon the intermediate product is oxidized to the benzimidazole, and optionally the benzimidazole by treatment with
Acid converted into an acid addition salt.
The reaction is preferably carried out in a suitable solvent such as a lower alkanol, e.g. B. methanol, ethanol, isopropanol or tert. Butanol. Nitrobenzene or a mixture of
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The Schiff base is formed first from the aldehyde and the primary amine. Normally this base is not isolated, but converted directly into the benzimidazole. If you work with an O-phenylenediamine or an N-substituted o-phenylenediamine, the ring closure of the Schiff base to the benzimidazole substituted in the 2-position by the heterocyclic radical takes place with the aid of a suitable oxidizing agent such as cupric acetate, lead tetraacetate, mercuric acetate, air and the like . like
Air is particularly useful as an oxidizing agent when a high boiling solvent such as nitrobenzene is used.
If a heavy metal reagent is used in the above processes to form the benzimidazole from an o-phenylenediamine, an insoluble heavy metal salt of the benzimidazole substituted in the 2-position by the heterocyclic radical is produced. This can then be easily removed by removing the heavy metal with suitable reagents such as hydrogen sulfide, ammonium polysulfide, ammonium hydroxide and the like. Like., Convert into the free benzimidazole.
The benzimidazoles substituted in the 2-position described above have a strong worm-abortion activity and are suitable for the treatment and / or prevention of worm disease, a parasitic disease which is a widespread and often serious infection of cattle, such as pigs, ruminants, such as cattle and sheep, and even caused in humans. For the treatment of breeding animals, the compounds are mixed with a non-toxic, edible carrier to form a feed extender which is then added to the cattle feed in the desired concentration, or the compounds can be administered in unit dosage forms, for large breeding animals e.g. B. in bolus form, or in the form of a liquid drug potion.
Otherwise you can use water-soluble salts or a dispersible, wettable powder, which is substituted in the 2-position by the heterocyclic radical
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bonds of the formula m:
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can be used, in which R, Rg and Rg have the above meaning and P is a lower alkyl radical, an aryl or aralkyl radical or another hydrocarbon radical.
At pie 1 1: 2- (4'-thiazolyl) -5 -methylbenzimidazole.
30.4 g of 4-methyl-2-nitroaniline in 400 cm3 of ethanol are treated with hydrogen in the presence of 4 g of the above palladium catalyst on carbon at a pressure of about 2.8 kg / cm2. There is a pressure drop of 1.6 kg / cm2. The solution is filtered and the colored filtrate, which contains the methylated o-phenylenediamine, is mixed with 22.6 g of 4-thiazole aldehyde. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, the Schiff base forming.
40 g of cupric acetate monohydrate in 400 cm3 of water are added to the above solution in small portions. The reaction mixture is heated to gentle reflux with stirring in order to complete the precipitation of the copper salt of 2- (4'-thiazolyl) -5-methylbenzimidazoJs. The mixture is then cooled, filtered and the green solid washed with water. The solid salt is suspended in about 500 cm3 of ethanol and the mixture is saturated with a slow stream of hydrogen sulfide. The copper sulphide precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo, giving crystalline 2- (4'-thiazolyl) -5-methylbenzimidazole.
The hydrobromide of this product is made by dissolving the product in a hot alcoholic hydrogen bromide solution, treating the hot solution with activated carbon, filtering off the carbon and treating the alcoholic solution with about? Parts of space ether shifted. The hydrobromide crystallizes out on cooling.
Example 2: 2- (2'-thiazolyl) -benzimidazole.
11.3 g of thiazol-2-aldehyde in 100 cm3 of ethanol are added to 11 g of o-phenylenediamine in 100 cm3 of ethanol while stirring. The mixture is stirred for about 1 hour at room temperature and then 20 g of cupric acetate monohydrate in 200 cm3 of water are added dropwise with rapid stirring. After the
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In addition, the reaction mixture is heated to gentle reflux for about 30 minutes. Then it is cooled and the copper salt is filtered off and washed with water. The salt is suspended in 250 cm3 of 95% ethanol and the suspension is saturated with hydrogen sulfide while stirring. The insoluble copper sulfide is filtered off and the clear filtrate is evaporated to essentially dryness.
The 2- (2'-thiazolyl) benzimidazole obtained in this way is purified by recrystallization from aqueous ethanol.
Example 3: 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazole.
22.6 g of thiazole-4-aldehyde in 25 cm3 of methanol are added to a suspension of 22 g of o-phenylenediamine in 75 cm3 of nitrobenzene. The mixture is stirred for a few minutes at room temperature and then slowly heated to 210 ° C. for 1 minute. The methanol distills off during the heating. The reaction mixture is then cooled to about 100 ° C. with stirring, whereupon the 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole crystallizes out. The product is filtered off and washed with ether. Nitrobenzene still adhering to the product is removed by recrystallizing the benzimidazole from alcohol.
Example 4: A) g of 2- (2 * -thiazolyl) -benzimidazole are added to 100 cm3 of ethanol saturated with dry hydrogen chloride with stirring. After further addition of 125 cm of ethanol, a dark brown solution is formed. The solution is treated with 5 g of activated charcoal and the charcoal is filtered off. The clear filtrate is diluted with three times the volume of ethyl ether and the mixture thus obtained is cooled. After a short time, crystals of 2- (2'-thiazolyl) benzimidazole monohydrochloride appear; Mp = 2460C.
B) 5 g of 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole are added at room temperature to 100 cm3 of absolute ethanol saturated with dry hydrogen chloride. After adding 150 cm3 of ethanol
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treated and filtered off the activated carbon. Then the solution is diluted to 11 with dry ethyl ether.
After cooling and cooling in an ice bath, 2- (4'-ThiazolyJ) -benzimidazole 'hydrochloride crystallizes out.
The product sublimes at about 2650C.
C. 50 mg 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 5 cm3 ethanol are mixed with 3 drops of 50% sulfuric acid. After diluting the mixture with ether until the onset of turbidity and cooling, the colorless sulfate of 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole is obtained; Mp = 262-266 C.
Example 5: 2- (4-Thiazolyl) -5,6-dimethylbenzimidazole.
8 g of 4-thiazolylaldehyde in 100 cm3 of ethanol are added to 10 g of 4,5-dimethyl- o-phenylenediamine in 200 cm3 of ethanol at room temperature. The mixture is stirred for 1 h at room temperature and then a solution of 16 g of cupric acetate in 400 cm3 of water is added in small portions. When the formation of the insoluble copper salt of 2- (4'-thiazolyl) -5,6-dimethylbenzimidazole is complete, the product is filtered off, washed with water and, as described in Example 1, treated with hydrogen sulfide. After removing the insoluble copper sulfide, the filtrate is treated with decolorizing charcoal, filtered and the solvent is driven off in vacuo. 2- (4'-thiazolyl) -
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wa OOC.
The reaction mixture is then heated in a hot water bath for about 30 minutes.
The brown solid is filtered off, washed with cold water and ethanol, and suspended in dilute hydrochloric acid. A stream of hydrogen sulfide is slowly passed through the suspension until it is saturated with hydrogen sulfide. It is filtered and the filtrate obtained after removal of the copper sulfide is evaporated to dryness. The residue is dissolved in a little water. The solution is neutralized with potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform extract is evaporated to dryness and the residue is extracted with petroleum ether. When the petroleum ether extracts are concentrated, 1-methyl-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole precipitates.