AT273157B - ) Process for the production of new salts of dehydroabietylguanidine - Google Patents

) Process for the production of new salts of dehydroabietylguanidine

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AT273157B
AT273157B AT688368A AT688368A AT273157B AT 273157 B AT273157 B AT 273157B AT 688368 A AT688368 A AT 688368A AT 688368 A AT688368 A AT 688368A AT 273157 B AT273157 B AT 273157B
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dehydroabietylguanidine
nocardia
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen des Dehydroabietylguanidins 
In letzter Zeit sind viele Chemotherapeutica bekanntgeworden, die gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen wirksam sind. Trotzdem besteht nach wie vor ein grosser Bedarf nach weiteren Chemotherapeutica, weil verschiedene Mikroorganismen gegen bestimmte bekannte Chemotherapeutica resistent werden. 



   Es wurde nun gefunden, dass die als Pflanzenschutzmittel bekannten Abietylguanidinderivate (s. 



  DAS 1182895), insbesondere das Dehydroabietylguanidin, ein sehr breites Wirkungsspektrum gegen grampositive, gramnegative und säurefeste Bakterien und Viren aufweisen und auch zymostatische Eigenschaften besitzen. 



   Die Anwendung des Dehydroabietylguanidins bereitet jedoch wegen der Wasserunlöslichkeit dieser Verbindung grosse Schwierigkeiten. Gleiches gilt für die bisher bekanntgewordenen Salze des Dehydroabietylguanidins, weil diese ebenfalls nicht oder nur schwer wasserlöslich sind. 



   Es wurde ferner gefunden, dass die bisher nicht bekannten Salze des Dehydroabietylguanidins mit   Polyhydroxymono- und -dicarbonsäuren   eine gute Wasserlöslichkeit besitzen und daher für die klinische Anwendung zu bevorzugen sind. Besonders geeignete Säuren sind Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glu-   curonsäure,   Zuckersäure sowie deren Isomere und Analoga. 



   DieHerstellung der neuen Salze des Dehydroabietylguanidins mit Polyhydroxymono- oder dicarbonsäuren erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man das entsprechende   DehydroabietylaminsalzmitCyan-   amid umsetzt. 



   Die folgenden Tabellen 1 bis 6 veranschaulichen die ausgezeichneten Wirkungen und die Wirkungbreite der neuen, erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen.   Die Versuche wurden mit dem Dehydro- 
 EMI1.1 
 Tabelle I : 
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsMikroorganismen <SEP> : <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/mk
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5,0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsMikroorganismen <SEP> : <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> :

   <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis
<tb> (Erycin <SEP> resist.) <SEP> 10,0
<tb> Brucella <SEP> abortus <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Staphylococcus <SEP> pyogenes
<tb> aureus <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 10,0
<tb> Shigella <SEP> dysenteriae <SEP> 10,0
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 30, <SEP> 0
<tb> 
 Tabelle II : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> Mycobakterien <SEP> : <SEP> resistent <SEP> gegen <SEP> : <SEP> Wachstumshemmungs- <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> dosis <SEP> in <SEP> &gamma;/ml:

   <SEP> c)
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Ra <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Rv <SEP> 1,0
<tb> H <SEP> 37"Buch* <SEP> l. <SEP> 0 <SEP> 
<tb> kansasii
<tb> SB <SEP> 514 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 51/12 <SEP> 11 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> R <SEP> 74/57 <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> 11 <SEP> 153 <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> S <SEP> 126 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> S <SEP> 127 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 164 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11250 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11175 <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 57/611 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 160 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> battey <SEP> 1756 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> avium <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 1,

   <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11/4 <SEP> II <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> avium <SEP> S <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 PAS =   p-Aminosalicylsäure   INH = Isonicotinsäurehydrazid S = Streptomycin. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle III : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsActinomyceten <SEP> : <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> :

   <SEP> 
<tb> a) <SEP> (b)
<tb> 109 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 10
<tb> 109 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> 109 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> 109 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 50
<tb> 109 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> < 1
<tb> 111 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 10
<tb> 111 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> mexicana <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> uniformis <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 113 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 10
<tb> 113 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> E <SEP> Proactinomyces <SEP> ruber <SEP> 5
<tb> 

  113 <SEP> F <SEP> Proactinomyces <SEP> 5
<tb> 115 <SEP> B <SEP> Streptomyces <SEP> coelicolor <SEP> cl
<tb> 115 <SEP> D <SEP> Micromonospora <SEP> chalcea <SEP> cl
<tb> 
 Tabelle IV : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsCandida <SEP> : <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> : <SEP> 
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 3 <SEP> A <SEP> robusta <SEP> 100 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> B <SEP> stellatoidea <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> C <SEP> scottii <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> D <SEP> macedoniens <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> E <SEP> solanii <SEP> 50
<tb> SFvariabilis <SEP> 10
<tb> 3 <SEP> G <SEP> mycoderma <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> A <SEP> lipolytica <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> B <SEP> utilis <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle IV (Fortsetzung) : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsCandida <SEP> : <SEP> dosisiny/ml <SEP> :

   <SEP> 
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 5 <SEP> C <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> G <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> D <SEP> parakrusei <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> E <SEP> catenulata <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> F <SEP> melinii <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> G <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> A <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> B <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> C <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> D <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> E <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> C <SEP> melibiosi <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> D <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> F <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> E <SEP> intermedia <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> F <SEP> parapsilosis <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> G <SEP> albomarginata <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> A <SEP> rugosa <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> B <SEP> tropicalis <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> C <SEP> pseudotropicalis <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> A <SEP> pseudotropica <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> 

  D <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> B <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> E <SEP> reukaufü <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> F <SEP> zeylanoides <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> G <SEP> curvata <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> A <SEP> pulcherrima <SEP> 100
<tb> 11 <SEP> B <SEP> claussenii <SEP> 100
<tb> 
 Tabelle V : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> Hefen <SEP> und <SEP> hefeartige <SEP> WachstumshemmungsPilze <SEP> : <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> : <SEP> 
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 35 <SEP> A <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle V (Fortsetzung) : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> Hefen <SEP> und <SEP> hefeartige <SEP> WachstumshemmungsPilze <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> :

   <SEP> 
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 35 <SEP> B <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP> C <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 23 <SEP> A <SEP> Cryptococcus <SEP> neoformans <SEP> 50
<tb> 23 <SEP> E <SEP> Sporotrichon <SEP> schenckii <SEP> 5
<tb> 33 <SEP> A <SEP> Hansenula <SEP> anomala <SEP> 50
<tb> 37 <SEP> A <SEP> Saccharomyces <SEP> carlsbergiensis <SEP> > <SEP> 100
<tb> 37 <SEP> B <SEP> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> 50
<tb> 25 <SEP> B <SEP> Blastomyces <SEP> dermatitidis <SEP> 10
<tb> 27 <SEP> C <SEP> Histoplasma <SEP> capsulatum <SEP> 5
<tb> 29 <SEP> A <SEP> Coccidioides <SEP> immites <SEP> 10
<tb> Trychophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 25
<tb> Epidermatophyton <SEP> floccosum <SEP> 25
<tb> 
 Tabelle VI : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsSchimmelpilze <SEP> :

   <SEP> dosis
<tb> 77 <SEP> A <SEP> Aspergillus <SEP> niger <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 2% <SEP> 
<tb> 101 <SEP> B <SEP> Trichoderma <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 20/o
<tb> 95 <SEP> D <SEP> Mucor <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 21o
<tb> 77 <SEP> B <SEP> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 21o <SEP> 
<tb> 63 <SEP> C <SEP> Penicillium <SEP> notatum <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 21o
<tb> 97 <SEP> A <SEP> Chaetomium <SEP> globosum <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 27o <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Wie sich aus den vorstehenden Tabellen ergibt, wirkt das Dehydroabietylguanidin gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Actinomyceten, pathogene Hefen, Schimmelpilze und Mycobakterien. Nicht angegriffen werden Proteus und Protozoen. Damit verfügt das Dehydroabietylguanidin über eines der breitesten Spektren aller bis jetzt bekannten chemotherapeutisch wirksamen Substanzen. 



   Bemerkenswert ist   die Wirkung des Dehydroabietylguanidins   gegen Tuberkuloseerreger. Die Anwendung des Dehydroabietylguanidins ist besonders angezeigt, wenn eine typische und atypische Tuberkulose vorliegt, die durch Mischinfektion kompliziert ist. 



   Weitere typische Infektionskrankheiten, bei denen eine Behandlung mit Dehydroabietylguanidin angezeigt ist, sind z. B. : Ruhr, Typhus, gastrointestinale Dyspepsien, Diarrhoen, Pneumonien, Sepsen, Actinomycosen, Moniliasis, Cryptococcose, Sporotrichose, Histoplasmosen, Coccidiomycose, Aspergillus-und Mucor-Infektionen, Meningitis, Brucellose und Blastomycose. 



   Eine weitere Anwendungsmöglichkeit ist durch die Kombination von Dehydroabietylguanidin mit Antibiotika, wie   z. B.   Chloromycetin oder Tetracyclinen, gegeben. Dadurch wird eine   Oberwucherung   durch Hefen oder Mikroorganismen vermieden, die durch die Antibiotika nicht angegriffen werden. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Die LD 50 des Abietylguanidins ist gering. Sie beträgt bei der Maus peroral 6 g/kg und intravenös 23 mg/kg. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuenSalze desDehydroabietylguanidins können oral, intravenös oder äusserlich verabfolgt werden. Die Konfektionierung des Wirkstoffes kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, oder in Form von Suspensionen und Lösungen. Für die äusserliche Anwendung lassen sich Salben und Lösungen herstellen. Für die Dosierung des Wirkstoffes, bezogen auf Dehydroabietylguanidin, ist der Bereich zwischen 0,02 und 2 mg/kg bei intravenöser Gabe und von 0,02 bis 30 mg/kg bei oraler Gabe als günstig ermittelt worden. 



   Beispiel : Zu einer siedenden Lösung von 7, 15 g (0,025 Mol) Dehydroabietylamin in   30ml   Isopropanol und 11,3 g (0, 025 Mol)   50% figer   wässeriger Heptagluconsäure tropft man unter Rühren langsam 1, 7 g (0, 04 Mol) Cyanamid in 25 ml Wasser zu. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss fügt man nochmals 2 g   50% igue   wässerige Heptagluconsäure zu und kocht eine weitere Stunde unter Rückfluss. 



  Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum weitgehend ein und entfernt das restliche Wasser nach Zusatz von Benzol durch azeotrope Destillation. Schliesslich dampft man im Vakuum zur Trockne ein. 



   Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in warmem Isopropanol, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert warm, kühlt das Filtrat ab, trennt das abgeschiedene Harz ab und entfernt aus diesem das restliche Lösungsmittel im Vakuum bei 600C. Ausbeute : 11, 1 g   two   d.Th.) Dehydroabietylguanidin-heptagluconat als teilweise kristallisiertes Harz, welches ab etwa   700C   zu erweichen beginnt. 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> Ng <SEP> Og <SEP> : <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 7% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 6% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 6% <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,6% <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 0% <SEP> N <SEP> =7,2%.
<tb> 
 In analoger Weise erhält man Dehydroabietylguanidin-D-glucuronat als kristalline Substanz vom 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> CH <SEP> NgO <SEP> : <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C=62,2% <SEP> H=8,3% <SEP> N=8,1%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C=62,0% <SEP> H=8,3% <SEP> N=8,0%.
<tb> 
 



     Dehydroabietylguanidin-&alpha;-D-galacturonat   als teilweise kristallisiertes Harz, welches ab etwa 1250C zu erweichen beginnt. 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> C27H43N3O7:
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C=62,2% <SEP> H=8,3% <SEP> N=8,1%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C=62,4% <SEP> H=8,1% <SEP> N=8,1%;
<tb> 
 
Dehydroabietylguanidin-gluconat als teilweise kristallisiertes Harz, welches ab   75C   zu erweichen beginnt. 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> C27H45H3O7:2H2O:
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57,9go <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 8% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 50/0 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C=58,0% <SEP> H=8,7% <SEP> N=7,4%
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen des Dehydroabietylguanidins mit Polyhydroxy-mono- oder -dicarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Dehydroabietylaminsalz mit Cyanamid umsetzt.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



  Process for the production of new salts of dehydroabietylguanidine
Recently, many chemotherapeutic agents have become known that are effective against a variety of microorganisms. Nevertheless, there is still a great need for further chemotherapeutic agents, because various microorganisms become resistant to certain known chemotherapeutic agents.



   It has now been found that the abietylguanidine derivatives known as pesticides (see Sect.



  DAS 1182895), in particular dehydroabietylguanidine, have a very broad spectrum of activity against gram-positive, gram-negative and acid-fast bacteria and viruses and also have zymostatic properties.



   However, the use of dehydroabietylguanidine presents great difficulties because of the water-insolubility of this compound. The same applies to the previously known salts of dehydroabietylguanidine, because these are also not or only sparingly soluble in water.



   It has also been found that the previously unknown salts of dehydroabietylguanidine with polyhydroxy mono- and dicarboxylic acids have good solubility in water and are therefore to be preferred for clinical use. Particularly suitable acids are glucoheptonic acid, gluconic acid, gluconic acid, saccharic acid and their isomers and analogs.



   The preparation of the new salts of dehydroabietylguanidine with polyhydroxymono- or dicarboxylic acids takes place according to the invention by reacting the corresponding dehydroabietylamine salt with cyanamide.



   Tables 1 to 6 below illustrate the excellent effects and the range of effects of the new compounds obtainable according to the invention. The experiments were carried out with the dehydrating
 EMI1.1
 Table I:
 EMI1.2
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> Growth inhibiting microorganisms <SEP>: <SEP> dose <SEP> in <SEP> y / mk
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5.0
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 2>

 Table 1 (continued):
 EMI2.1
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> Growth inhibiting microorganisms <SEP>: <SEP> dose <SEP> in <SEP> y / ml <SEP>:

   <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis
<tb> (Erycin <SEP> resist.) <SEP> 10.0
<tb> Brucella <SEP> abortus <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Staphylococcus <SEP> pyogenes
<tb> aureus <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 10.0
<tb> Shigella <SEP> dysenteriae <SEP> 10.0
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 30, <SEP> 0
<tb>
 Table II:
 EMI2.2
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> Mycobacteria <SEP>: <SEP> resistant <SEP> to <SEP>: <SEP> growth inhibition <SEP>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> dose <SEP> in <SEP> γ / ml:

   <SEP> c)
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Ra <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Rv <SEP> 1.0
<tb> H <SEP> 37 "Book * <SEP> l. <SEP> 0 <SEP>
<tb> kansasii
<tb> SB <SEP> 514 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 51/12 <SEP> 11 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> R <SEP> 74/57 <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> 11 <SEP> 153 <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> S <SEP> 126 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> S <SEP> 127 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 164 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 11250 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 11175 <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 57/611 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 160 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> battey <SEP> 1756 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> avium <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 1,

   <SEP> 0 <SEP>
<tb> 11/4 <SEP> II <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> avium <SEP> S <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
 PAS = p-aminosalicylic acid INH = isonicotinic acid hydrazide S = streptomycin.

 <Desc / Clms Page number 3>

 Table III:
 EMI3.1
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> growth inhibition actinomycetes <SEP>: <SEP> dose <SEP> in <SEP> y / ml <SEP>:

   <SEP>
<tb> a) <SEP> (b)
<tb> 109 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 10
<tb> 109 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> 109 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> 109 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 50
<tb> 109 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> <1
<tb> 111 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 10
<tb> 111 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> mexicana <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> uniformis <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5 <SEP>
<tb> 113 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 10
<tb> 113 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> E <SEP> Proactinomyces <SEP> ruber <SEP> 5
<tb>

  113 <SEP> F <SEP> Proactinomyces <SEP> 5
<tb> 115 <SEP> B <SEP> Streptomyces <SEP> coelicolor <SEP> cl
<tb> 115 <SEP> D <SEP> Micromonospora <SEP> chalcea <SEP> cl
<tb>
 Table IV:
 EMI3.2
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> Growth inhibition candida <SEP>: <SEP> dose <SEP> in <SEP> y / ml <SEP>: <SEP>
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 3 <SEP> A <SEP> robusta <SEP> 100 <SEP>
<tb> 3 <SEP> B <SEP> stellatoidea <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> C <SEP> scottii <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> D <SEP> macedonia <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> E <SEP> solanii <SEP> 50
<tb> SFvariabilis <SEP> 10
<tb> 3 <SEP> G <SEP> mycoderma <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> A <SEP> lipolytica <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> B <SEP> utilis <SEP> 5 <SEP>
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 4>

 Table IV (continued):
 EMI4.1
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> Growth inhibition candida <SEP>: <SEP> dosisiny / ml <SEP>:

   <SEP>
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 5 <SEP> C <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> G <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> D <SEP> parakrusei <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> E <SEP> catenulata <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> F <SEP> melinii <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> G <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> A <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> B <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> C <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> D <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> E <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> C <SEP> melibiosi <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> D <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> F <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> E <SEP> intermedia <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> F <SEP> parapsilosis <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> G <SEP> albomarginata <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> A <SEP> rugosa <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> B <SEP> tropicalis <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> C <SEP> pseudotropicalis <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> A <SEP> pseudotropica <SEP> 50
<tb> 9 <SEP>

  D <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> B <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> E <SEP> reukaufü <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> F <SEP> zeylanoides <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> G <SEP> curvata <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> A <SEP> pulcherrima <SEP> 100
<tb> 11 <SEP> B <SEP> claussenii <SEP> 100
<tb>
 Table V:
 EMI4.2
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> yeasts <SEP> and <SEP> yeast-like <SEP> growth inhibitors <SEP>: <SEP> dose <SEP> in <SEP> y / ml <SEP>: <SEP>
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 35 <SEP> A <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 5>

 Table V (continued):
 EMI5.1
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> yeasts <SEP> and <SEP> yeast-like <SEP> growth inhibitors <SEP> dose <SEP> in <SEP> y / ml <SEP>:

   <SEP>
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 35 <SEP> B <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP> C <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 23 <SEP> A <SEP> Cryptococcus <SEP> neoformans <SEP> 50
<tb> 23 <SEP> E <SEP> Sporotrichon <SEP>schenckii <SEP> 5
<tb> 33 <SEP> A <SEP> Hansenula <SEP> anomala <SEP> 50
<tb> 37 <SEP> A <SEP> Saccharomyces <SEP> carlsbergiensis <SEP>> <SEP> 100
<tb> 37 <SEP> B <SEP> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> 50
<tb> 25 <SEP> B <SEP> Blastomyces <SEP> dermatitidis <SEP> 10
<tb> 27 <SEP> C <SEP> Histoplasma <SEP> capsulatum <SEP> 5
<tb> 29 <SEP> A <SEP> Coccidioides <SEP> immites <SEP> 10
<tb> Trychophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 25
<tb> Epidermatophyton <SEP> floccosum <SEP> 25
<tb>
 Table VI:
 EMI5.2
 
<tb>
<tb> Minimum <SEP> total
<tb> Growth inhibiting molds <SEP>:

   <SEP> dose
<tb> 77 <SEP> A <SEP> Aspergillus <SEP> niger <SEP> at <SEP> 0, <SEP> 2% <SEP>
<tb> 101 <SEP> B <SEP> Trichoderma <SEP> at <SEP> 0, <SEP> 20 / o
<tb> 95 <SEP> D <SEP> Mucor <SEP> at <SEP> 0, <SEP> 21o
<tb> 77 <SEP> B <SEP> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> at <SEP> 0, <SEP> 21o <SEP>
<tb> 63 <SEP> C <SEP> Penicillium <SEP> notatum <SEP> at <SEP> 0, <SEP> 21o
<tb> 97 <SEP> A <SEP> Chaetomium <SEP> globosum <SEP> at <SEP> 0, <SEP> 27o <SEP> 1 <SEP>
<tb>
 
As can be seen from the tables above, the dehydroabietylguanidine acts against gram-positive and gram-negative bacteria, actinomycetes, pathogenic yeasts, molds and mycobacteria. Proteus and Protozoa are not attacked. Dehydroabietylguanidine thus has one of the broadest spectra of all known chemotherapeutically active substances.



   The effect of dehydroabietylguanidine against tuberculosis pathogens is remarkable. The use of dehydroabietylguanidine is particularly indicated in the presence of typical and atypical tuberculosis that is complicated by mixed infections.



   Other typical infectious diseases for which treatment with dehydroabietylguanidine is indicated are e.g. B.: dysentery, typhus, gastrointestinal dyspepsia, diarrhea, pneumonia, sepsis, actinomycosis, moniliasis, cryptococcosis, sporotrichosis, histoplasmosis, coccidiomycosis, Aspergillus and Mucor infections, meningitis, brucellosis and blastomycosis.



   Another application is through the combination of dehydroabietylguanidine with antibiotics, such as. B. chloromycetin or tetracyclines given. This avoids overgrowth caused by yeasts or microorganisms that are not attacked by the antibiotics.

 <Desc / Clms Page number 6>

 



   The LD 50 of abietylguanidine is low. In the mouse it is 6 g / kg perorally and 23 mg / kg intravenously.



   The novel salts of dehydroabietylguanidine obtainable according to the invention can be administered orally, intravenously or externally. The compounding of the active ingredient can take place with or without the additives, carrier substances and flavor corrections customary in galenic pharmacy, and the like. between, for example, in powder form, as tablets, coated tablets, capsules, pills, or in the form of suspensions and solutions. Ointments and solutions can be prepared for external use. For the dosage of the active ingredient, based on dehydroabietylguanidine, the range between 0.02 and 2 mg / kg for intravenous administration and from 0.02 to 30 mg / kg for oral administration has been found to be favorable.



   Example: 1.7 g (0.04 mol) are slowly added dropwise to a boiling solution of 7.15 g (0.025 mol) of dehydroabietylamine in 30ml isopropanol and 11.3 g (0.025 mol) of 50% aqueous heptagluconic acid while stirring Cyanamide in 25 ml of water. After boiling under reflux for one hour, another 2 g of 50% strength aqueous heptagluconic acid are added and the mixture is refluxed for a further hour.



  The reaction mixture is then largely evaporated in vacuo and the remaining water is removed by azeotropic distillation after adding benzene. Finally, it is evaporated to dryness in a vacuum.



   For purification, the crude product is dissolved in warm isopropanol, the solution is treated with activated charcoal, filtered warm, the filtrate is cooled, the separated resin is separated off and the remaining solvent is removed from it in vacuo at 60.degree. Yield: 11.1 g two d.Th.) dehydroabietylguanidine heptagluconate as a partially crystallized resin, which begins to soften from around 700C.
 EMI6.1
 
<tb>
<tb>



  Analysis <SEP> C <SEP> H <SEP> Ng <SEP> Og <SEP>: <SEP>
<tb> Ber. <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 7% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 6% <SEP> N <SEP> = <SEP > 7, <SEP> 6% <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60.6% <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 0% <SEP> N <SEP> = 7.2%.
<tb>
 In an analogous manner, dehydroabietylguanidine-D-glucuronate is obtained as a crystalline substance from
 EMI6.2
 
 EMI6.3
 
<tb>
<tb>



  Analysis <SEP> CH <SEP> NgO <SEP>: <SEP>
<tb> Ber. <SEP>: <SEP> C = 62.2% <SEP> H = 8.3% <SEP> N = 8.1%
<tb> found <SEP>: <SEP> C = 62.0% <SEP> H = 8.3% <SEP> N = 8.0%.
<tb>
 



     Dehydroabietylguanidine-α-D-galacturonate as a partially crystallized resin which begins to soften from about 1250C.
 EMI6.4
 
<tb>
<tb>



  Analysis <SEP> C27H43N3O7:
<tb> Ber. <SEP>: <SEP> C = 62.2% <SEP> H = 8.3% <SEP> N = 8.1%
<tb> found <SEP>: <SEP> C = 62.4% <SEP> H = 8.1% <SEP> N = 8.1%;
<tb>
 
Dehydroabietylguanidine gluconate as a partially crystallized resin, which begins to soften from 75C.
 EMI6.5
 
<tb>
<tb>



  Analysis <SEP> C27H45H3O7: 2H2O:
<tb> Ber. <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 57,9go <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 8% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, < SEP> 50/0 <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C = 58.0% <SEP> H = 8.7% <SEP> N = 7.4%
<tb>
   PATENT CLAIMS:
1. A process for the preparation of new salts of dehydroabietylguanidine with polyhydroxy mono- or dicarboxylic acids, characterized in that the corresponding dehydroabietylamine salt is reacted with cyanamide.

Claims (1)

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydroabietylaminsalz das Heptagluconat einsetzt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the heptagluconate is used as the dehydroabietylamine salt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydroabietylaminsalz das Gluconat einsetzt. 3. The method according to claim 1, characterized in that the gluconate is used as the dehydroabietylamine salt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydroabietylaminsalz das Glucuronat einsetzt. 4. The method according to claim 1, characterized in that the glucuronate is used as the dehydroabietylamine salt. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydroabietylaminsalz das Galacturonat einsetzt. 5. The method according to claim 1, characterized in that the galacturonate is used as the dehydroabietylamine salt.
AT688368A 1966-06-08 1967-05-31 ) Process for the production of new salts of dehydroabietylguanidine AT273157B (en)

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