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Description


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  "Procédé pourla préparation de composés de la série cyclopentano-polyhydro-phénantrène" 
La présente invention   concernera   préparation de cétones de la série cyclopentano-polyhydro-phénantrène, dans lesquels -un groupe cétone se trouve dans une chaîne latérale, particulièrement à l'atome de carbone 20, ainsi qu'à la préparation de leurs   dérivés  
Il a maintenant été trouvé qu'il est possible de fixer aux composés cyclopentano-polyhydro-phénantrène qui oontiennent -un groupe éthinyle dans la molécule des composés genre hydroxyles comme, par exemple, de l'eau, des alcools, des acides organiques et ,similaires:

   On obtient ainsi, selon: 

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 le genre des agents employés pour être fixés directement les cétonesou leurs dérivés énol anorganiques ou organiques comme, par exemple, les énclester,   énoléther,   énolhalogénure ou encore des acétals cetoniques ou composés similaires qui se   liosent   transformer en cétone par hydrolyse. 



   Comme matièress de départ, on peut utiliser de composés   cthinyles   de la série cyclopentano-polyhydro-phénantrène, tel qu'on peut, par exemple, les obtenir selon les brevets 418314, 418551, composés qui peuvent être saturés ou non saturés dans le système cyclique pour autant qu'ils   oontien-   nent au   ,:oins   un groupe   éthinyle   -   C#     CR   dans lequel R désigne de l'hydrogène   ou   un radical d'hydro- carbure quelconque substitué ou non substitué comme, par exemple, un alcoyle ou aryle. 



   Ce groupe éthinyle peut se   prouver   en position quelconque du système cyclique, cependant qu'à l'atome de carbone por- tant un groupe   éthinyle,   il peut se trouver un groupe hydro- xyle ou un atome d'hydrogène. 



   Sont cependant d'une signification particulière ces composés dans lesquels le groupe en question se trouve à l'atome de carbone   17,     Comme   matières de départ entrent en considération aussi bien les composés éthinyles des   stérines,     acides   biliaires ¯ ¯ le ou similaires, ainsi que les hormones sexuels, par exemple les séries androstanes,   pregnanes   et oestranes. Ils   pauvent   être substitués dans la molécule, de manière quelconque, par exemple, par de groupes hydroxyles, particulièrement aux atomes de carbone 3 et 17.

   On peut citer comme matières de départ, qui peuvent être traitées selon le procedé et à titre d'exemple, les : 

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 17-éthinyle-androstendiol z7'" " .testosterone 17- "   -androstadienon     17-   " -oestradiol 
 EMI3.2 
 17. " "dihydroequiline 17- " -dihydroe quilenine 17- " "'sndrostandiol 3- -cholêstanona-3 
16- " -androstendiol. 



  Le   procédé,selon   l'invention, peut être exécuté d'une 
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 manière connue (voir par exemple E01Jben-Weyl, Die Methoden de r organisëhen Chemie, 1933, livre 2, pages 815 à 8.17). Ainsi la fixation d'eau peut, par exemple, être réalisée par réaction d'acides minéraux et particulièrement d'acide 
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 sulfurique et c-ventuellement sous addition de 0at aljsevrs, tels des composés de mercure ou d'autres sels de métaux lourds comme, par exemple, les sels ferriques au ferreux ou des composée de manganèse. 



   On a trouve particulièrement avantageux   l'emploi   de Sels de mercure comme, par exemple, l'aoétate de mercure ou l'oxyde de mercure, en présence de trifluorure borique ou les produits de fization de ce dernier comme, par exemple, l'éthérat du trifluorure borique. 
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 fareillemant il peut être avantageux entroautres d'em- ployer des acides organiques et particulièrement des acides gras   omme,   par exemple, l'acide formique, éventuellement sous :addition de catalyseurs.   Il  se sépare, éventuellement 
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 en même temps des groupes hydroxyles tertiaires qui se trouvent dans la molécule
Finalement, on peut également faire usage pour la fixa- 
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 tion de l'eau dthalogén1JrE;

  sJd'aoid  anorganiques ou organiques 

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 comme, par exemple, la chlorure thionyle ou des chlorures 
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 salfoniques organiques, avantageusement avec addition de solvants fixant l'acide comme, par exemple, la py,,ridine, la quinoline ou similaires. On récupère ainsi, d'une manière générale, les énolhelognures qui sont transformées de   manière connue,   par exemple, par hydrolyse en cétones con- 
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 fcrraément au diagramme- . ;

   g ---- - C 01 = Chu 0,CH = CE2 --- - 00 - OH 3 Lors de l'emploi d'alcools mono- ou polyvalents entrant en considération comme compos(-% genre hyclro4le,,pour la fixation aux composas   éthinyles   comme du méthanol, de   l'éthanol,   du glycol, etc, on utilise comme catalyseurs également du fluorure borique, de l'oxyde de mercure, des alcoolats alcalins et similaires. es acétals ainsi obtenus se laissent transformer de manière connue, par exemple, par séparation d'acide en cétones; on peutici employeravantageusement de acides anorganiques comme l'acide sulfurique dans un solvent approprié gomme par exemple, des alcools. On peut cependant également utiliser 
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 au même but des acides organiques (par exemple Roubon-Weylt Die Methoden der organischen Chemie, 1923, Livre 3, .Page 161 et suivantes ). 
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  Les groupes hyclraz,,yles se trouvant dans la moléoule des inetiéies de doyart peuvent éventuellement être protégés de manière avpro-, riée, par exemple, par estérification, tthérifict ion ou similaires, ou par transformation en ces groupes dont on peut reprrarer le groupe hydro1Q. 



  On 1(Out également protéger dans la molécule des groupes Cétones r6actifs 3r transformation en énolester, énolethor et siuilaires. 



  La succession des réactio-1S peut être expliquée par lesformulessuivantes, dans lesquelles R désigna de   l'hydro-   gène ou un radical organique corme, par exemple, un radical 

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 hydrocarbure: 
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Lesproduits obtenus de cette façon constituent de  s@pro-   duits intermédiaires de valeur pour la préparation de substances à activité   physiologue   ou ayant eux   marnes   une acti- 
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 vité physiologiguet 

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   3xemplé   1:
1,8 gr. d'éthinyle-androstendiol sont mis en solution dans 20 gr. d'alcool éthylique absolu en ébullition et traité ensuite avec 150 gr.   d'une   solution de catalyseur chaude préparée selon les données ci-après.

   Il se précipite instantanément une poussière grise constituée de   Hg   métalligue* On chauffe pendant 2 1/2 h. dans l'appareil à reflux, on enlève par distillation l'alcool à une température de bain   ,lE   plus basse possible et sous vide jusqu'à ce qu'on ait condensé à une volume d'environ   70   cm3 et après addition de 630 cm3 d'eau, on extrait à fond au moyen d'éther. L'éther parfaitement   lvé   à l'eau et séché est enlevé précieusement par distillation et le résidu est dissous dans 30   en!?   d'alcool absolu additionné de 3 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux concentré, on met en ébullition pendant 1   h,   des une atmosphère de CO2 dans l'appareil à reflux.

   On verse alors dans 300 cm3 d'eau, on extrait efficacement à l'éther et l'éther est lavé avec une solution de bicarbonate etd'eau distillée. L'éther   sèche   sur du sulfate de sodium laisse 1,97   gr.d'une   substance huileuse qui contient le cétone formé.

   Celui-ci est isolé par séparation des   Substances   non-cétones formées en même temps par transformation   d'une   manière connue à l'aide du réactif   Girard   (chlorométhylate diméthylamino - acéto-hydrazide); le cétone est ensuite acétylé de manière connue avec de l'anydride acétique/pyridine et l'on obtient ainsi le produit sous forme d'une huile brune cristallisante, Les cétones -brute peuvent âtre transformés par analyse   chromatographique   en substances cristallisantes incolores que l'on peut obtenir avec un bon rendement et qui représentent les acétates du cétone formé.

   De même les   non- *cétones   formés peuvent être transforpar un traitement semblable en matières cristallisantes 

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 incolores   (rendement   en acétate de cétones:0,96 gr.en 
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 non-Pétones aoétylés: 0,93 gr) 
Solution de   catalyseur:   On fait bouillir pendant 4 h. dans l'appareil à reflux et à l'abri de toute humidité 
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 180 gr , d' a1c ol êthylique absolu avec 1S gr. de Hg0 j jaune sec et 5,6 om3 d'êthérat de trifluorure borique. On laisse refroidir, on sépare par aspiration du HgO coloré en gris et on conserve le filtran clair dans une bouteille opaque. 



    Exemple 2:   
On chauffe pendant   4   h.une solution de 0,5 gr.de 
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 l'-thinyle-(5;d&,i7-androstadienont dans 5 cm3 d'acide acétique à 70% et en ajoutant 0,5   gr.d'acide   sulfurique concentré et .0,5 gr.de sulfate mercuriel. Après dilution avec de l'eau,   la matière   organique est vergée dans de l'éther et la solution éthérêe est lavée avec -une solution de soude et  d'eaux   Le produit obtenu après l'évaporation de l'éther est distillé sous vide élevé dans un but d'épuration sub- le 
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 séquente, et lien' obtient einsll±4,5116.17 pregnadiendioÔ- 3.20 sous forme d'une huile claire que l'on peut épurer davantage. 



   Exemple 3: 
 EMI7.5 
 Dans une solution de 0,5 graâ5s6-17-éthî-nyle-androstendio.17 dans un mélange de 50 om3 de vinaigre glacial et 5 gm3 d'anhydride acétique, on introduit 0,5 gr4d'arétate de mercure et 5 gouttes d'éthérat de trifluorure borique. 



  Après repos de 124 h., on dilue avec de l'eau, le produit séparé-est versé dans de l'éther et,après lavage avec de 
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 l* acide chlorhydrique  di-, une solution de soude et ateau et évaporation de l.6ther, on obtient un résidu que l'en.- fait "bouillir pendant une 1/2 h. avec 50 cm3 de carbonate de potasse méthylalcoolique-aqTI8USe a 5%. La so- lution est versée dans de l'eau , le produit de saponifi- 

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 cation est introduit dans de l'éther et la solution d'éther 
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 est lavé.e jusqu'à ncsutralitG à la rouche de séparation il s'est déjà séparée une partie du produit de réaction qui est difficilement soluble. La solution éthérée est condensée en même temps que la matière cristallisée et ensuite refroidie. La cristallisât est enlevé par aspiration et 
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 recristallisé à partir de néthanol-chloroforme.

   On obtient le z 5s 6. pregllancliol-Zîl7-on-20 en beaux cristaux à point de fusion ;67 C; rendement opl gr* Au lieu d'acétate de de mercure in peut également faire emploi d'oxyde/mercuret Nxemple 4: Dans une solution de 0,5 gr'A4,5 ¯17-êthinyla- andr ost aaol- 17-on-3 dans un mélange de 150 cm3   d'anhydride   acétique, on introduit 3   gr.d'acétate   de mercure et 2 cm3   d'éthérat   de tri fluorure borique, il se produit rapidement une coloration en rouge.   Apres   24 h.on dilue avec de l'eau, le produit obtenu est vers( dans   l'ther   et le résidu obtenu après lavage et 
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 :va:,.oratiOl1 de l'éther est épuré par distillation sous vide   @   
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 élevée à 190-30J  C, 0,0004 mm.de âg et par adsorption chromatographique fractionnée.

   On obtient le 80-acétate du x,''0-l-fre;nadiendiol 17,w0-on-3 comme une huile claire que   l'on peut   épurer davantage. exemple 5: 
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 A une solution de 0 - grï de Q'616,17-Z,-éthinyle- ,5ndroetadielle-ol-3 dans un mélange de 50 ±m3 de vinaigre [13ial et à -m3 d'anhydride acétique, on introduit 0,5 gr. de clloi4de/mero-ut,e et 5 gouttes d'éthérat de trifluerure borique. 



  5zpTéS agitation pendant 14 h, on dilue avec de l'eau,le produit   s@paré   est   vers('.   dans de l'éther et le résidu obtenusaprès lavage avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution de soude et de l'eau, et après évaporation 
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 de l'éther est mis en ébullition pendant àeuéi=4lÉans l'ap- 

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 pareil à reflux avec -une solution d'un gramme de soude   caustique     dans   10 cm3 de méthanol. On dilue avec de l'eau, 'on verse le produit de saponification dans de l'éther et on évapore l'éther après lavage. Le résidu huileux est épuré par distillation sous vide élevée à   18000.et   0,0003 
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 de Hg et par adsorption chromatographique fractionnée. On obtient le '6316'pregnadie-ol-3-on-20. 



  Exemple 6: A une solution de 0, gr d'-61-.7-thinyle-androstadienLon-3 dans un mélange de 50 Omo de vinaigre glacial et z Pm3 dfanhydride.acétique, on introduit 0,5 grocle0xycle de mercure et 10 gouttes dî6thret de trifluorure boriqua. Après agitation pendant 124 heures, on dilue avec de l'eau, le produit séparé est introduit dans de l'éther et le résidu obtenu après lavage avec de l'acide chlorhydrique dilué une solution de soude et d'eau et après évaporation d'éther est mis en ébullition avec une solution   d'un   gramme de potasse caustique dans 10 cm3 de méthanol, ébullition poursuivie pendant deux heures dans l'appareil à reflux. On isole le produit de Saponification par dilution et extraction à l'éther.

   De l'huile obtenue par épuration subséquente,par distillation sous vide élevée et adsorption   chromatogra-   
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 phique fractionnée, on isole le A4.5;1617¯pregnadiedion- 3. 20. 
 EMI9.3 
 



  Rsve nd ic at ions. 



  1< B-rooédé pour la préparation de composés de cyclopentaao-polyUyclro-phénantrène, caractérisé par le fait que des stéroides contenant des groupes éthinyles sont traités 
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 avec des composés contenant de groupes hydroxylesen pré- sence de catalyseurs.

Claims

EMI9.5 2e 2rocécLé selon la revendication 1, Caractérisé par le fait qu'on utilise comme matières de départ des <Desc/Clms Page number 10> stéroides saturés ou ion saturée (lent le système cyclique, qui contiennent au moins un groupe éthinyle de la forme -C#OR dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radic al d'hydrocarbure quelconque.

3. Procédé selon les revendications 1 et 2, carac- térisé par le fait qu'on utilise comme matières de départ cesstéroides dans lesquelsun groupe hydroxyle ou -un atome d'hydrogène se trouve présent à l'atome de carbone por- tant le groupe ethinyle.

4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérise par le fait que le groupe éthinyle dans les matières de départ se trouve à l'atome de carbone 17.

5. Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérise par le fait qu'on utilise comme composée contenant un groupe hydroxyle des alcools en présence de catalyseurs et que les actales de cétones sont éventuellement transformée en cétanes correspondant, par exemple au moyen d'acides* 6, procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé parle faitqu'on utilisecomme Composes contenant des groupes hydroxyles des acides organiques en présence des catalyseurs, 7. Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise conne catalyseurs du trifluorure borique et/ou de l'anhydride acétique.

8. Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme catalyseurs les acides mineraux comme, par exemple, l'acide sulfurique et éven- Composes de tuellement avec addition de/mercure, 9. Forme de réalisation du procédé selon la revendica- tion 1, caractérisée par le fait qu'on utilise des halogé- nures d'acides inorganiques ou organiques comme, par exemple du chlorure thionyle avantageusement avec addition de <Desc/Clms Page number 11> solvents liant les acides /Pomme, par exemple, le pyridine et que l'on transforme l'énolhalogénure ainsiproduit en cétone êventuellement d'une manière connue en elle-même comme, par exemple, par l'hydrolyse.

Messieurs, EMI12.1 il.41S 04.- Demande de brevet belge l6' provisoireRê968" dépose le 12 octobre 1938 au nom de ,3CHEIUlifG .G. pour#"Procécld pour la préparation de composés de la série oyclopentanopolyhydrophéna.nthrêne't.

------------------------------------------------------------------ Nous référant à, la demande de brevet belge ci-dessus, nous nous permettons de vous signaler qu'une erreur se présente dans le texte déposé à son appui et notamment la suivante: à la page 5 il y a lieu de remplacer les mots "séparation d'acide!! se trouvant avant la dernière formule par; "dissociation en milieu acide" Etant donné qu'il n'y a pas moyen de faire cette correction dans le texte déposé, nous vous serions très obligés, messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit.

L'administration est autorisée à délivrer copie de la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet correspondant, en vertv de la lettre ministérielle du 15 mai 1935 EMI12.2 ne4052/5899.

Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dûment certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative dans cette affaire. EMI12.3

'Cn vous remerciant, nous vous présentons, Messieurs, l'assurance de notre haute considération.