<Desc/Clms Page number 1>
"Perfectionnements au procédé de production de composés de benzènesulfonylguanidine substituée en para et de composés de la p-aminobenzène sulfonylguanidine." La présente invention est relative à la préparation de composés de la p-aminobenzènesulfonylguanidine, dont beaucoup sont utiles comme agents chimiothérapeutiques et également comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés.
Les composés préparés suivant la présente invention appartiennent à la classe représentée par la formule générale suivante :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
dans laquelle R représente soit un radical amine ou amine substitué tel que alkylamine, arylamine aralkylamine,mono-aldoseamine, formaldéhyde, sulfoxalate amine de sodium et des radicaux similaires, soit un radical susceptible d'être transformé en un groupe amine telq que nitro, acylamine, halogène, et des radicaux azo et aussi des sels acides de tels composés.
La formule générale représentée ci-dessus est celle de la p-benzènesulfonylguanidine substituée, dérivée de la guanidine elle-même. Les composés correspondants des guanidines substituées peuvent être préparés suivant un procédé similaire en employant, comme agents de condensa- tion des composés tels que, l'aminoguanidine, la méthylgua- nidine, la guanylurée ou une autre amidine au lieu de la guanidine.
Conformément à la présente invention, les composés @ indiqués ci-dessus peuvent être préparés par des méthodes variées qui peuvent être présumées comme suit :
Les dérivés dans lesquels R est un groupe amine peuvent être préparés en condensant un composé du type p-X-benzène-SO2-halogène avec de la guanidine ou un composé de substitution de la guandine, de manière à former des
EMI2.3
composés du type p-X-benzène-SO.7guanidine dans lequel X représente un groupe tel qu'un groupe acylamine, un groupe nitro, un groupe azo ou un groupe halogène, groupes qui peuvent être convertis en groupes amines soit par hydrolyse dans le cas mentionné en premier lieu soit par réduction dans les cas mentionnés en deuxième et en troisième lieu soit par la réaction de l'ammoniac dans le quatrième cas.
EMI2.4
Les composés de la p-acetylam3.nobenzènesulfonylgua- nidine peuvent être préparés par réaction d'un halogénurée
<Desc/Clms Page number 3>
de p-acylaminobenzènesulfonyle avec de la guanidine. Dans la réaction entre la guanidine et l'halogénuré< de sulfonyle il y a libération d'acide chlorhydrique et pour cette raison il est souhaitable si l'on veut obtenir un bon rendement, d'ajouter une substance basique qui s'unira à l'acide chlorhydrique libéré.
Ceci peut être réalisé en effectuant la.réaction dans un milieu approprié et. en ajoutant un excès d'hydroxyde de sodium ou d'un aure alcali. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un liquide organique tel que l'isopropanol, l'acétone, l'abool butylique tertiaire, le dioxane ou des produits similaires.
Les composés de la p-nitrobenzènesulfonylguanidine peuvent être préparés en ajoutant du chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle à une solution aqueuse de guanidine et en maintenant le pH du mélange légèrement alcalin par l'addition d'hydroxyde de sodium.
Après l'achèvement de la réaction la p-nitrobenzènesulfonylguani- dine est séparée par @ filtration et purifiée par cristallisation dans l'eau.
La p-aminobensènesulfonylguanidine peut être préparée par réduction du composé nitré correspondant. acetyl
EMI3.1
La p aminobenzénesulfonylguaniàine ainsi produite peut être hydrolysée pour obtenir la p-aminobenzènesulfonylguanidine.
L'invention sera décrite plus en détail en se référant aux exemples scientifiques suivants ; qui ne sont qu'une simple illustration des procédés préférés de préparation des composés représentatifs de la classe susdite et qui n'entendent pas limiter la portée de l'invention. Las parties sont exprimées en poids exception faite pour les liquides dont les parties correspondan- tes sont exprimées en volumes.
Exemple 1. p-Nitrobenzene Sulfonyl Guanidine
EMI3.2
10 parties d'hydrochlorure/de guanidine (0.1 molécule)
<Desc/Clms Page number 4>
sont dissoutes dans 75 parties d'eau et le pH est ajusté à 8-9.
La solution est chauffée à 50-60 C et maintenue à cette température tandis qu'une pâte de 25 parties (0.113 molécule;) de chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle 1.. test ajoutée lentement en agitant mécaniquement. Le pH est maintenu à 8-9 par l'addition d'une solution à 40% d'hydroxyde de sodium. A la fin de la réac- tion, la solution est refroidie et les solides sont séparés par filtration. La p-nitrobenzènesulfonylguanidine est recristal- lisée dans l'eau chaude.
Exemple 2 p-Aminobenzène Sulfonyl Guanidine
EMI4.1
Cinq parties (0.024 molécule) de p-nitrobenzènesulfonylguani dine sont dissoutes dans 50 parties d'alcool à 95% et 0.5 partie:: d'acide chlorhydrique concentré est ajoutée à la solution. La solution est chauffée au reflux et six parties de tournure de fer sont ajoutées. La suspension est chauffée au reflux pendant trois heures, rendue basique avec du carbonate de potassium et filtrée à l'état chaud. L'alcool est éliminé par évaporation et la p-aminobenzènesulfonylguanidine recristallisée dans l'eau bouillante avec addition de charbon de bois décolorant.
Exemple 3 p-Acetylaminobenzène Sulfonyl Guanidine
EMI4.2
A 25 parties de nitrate de guanidine mises en suspension dans un mélange de 38 parties d'eau et 212 parties d'isopropanol sont ajoutées 20 parties d'hydroxyde de codum. Après agitation pendant une demi heure, le mélange réactionnel est refroidi à 15 C et 50 parties de chlorure de p-acétylaminobenzènesulfonyle sont additionnées au fur et à mesure sans que la température ne dépasse 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant
<Desc/Clms Page number 5>
une période d'hne heure et la p-acetylaminobenzènesulfonylguani- dine qui s'est réparée est extraite par filtration et bien lavée à l'eau. La produit tel qu'il est obtenu de cette manière est suffisamment pur pour être hydrolysé en p-aminobenzènesulfonyl- guanidine.
Exeple 4 p-Acetylmainobenzène Sulfonyl Guanidine
EMI5.1
A 25 parties de nitrate de guanidine mises en puspension dans un mélange de 63 parties d'eau et de 87 parties d'acétone sont ajoutées 20 parties d'hydroxyde de sodium. Après agitation pendant une demi heure, le mélange réactionnel est refroidi à 15 C et 50 parties de chlorure de p-acetylaminobenzènesulfonyle sont additionnées à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 20 C. La suspension résultante est diluée avec 800 parties d'eau et laissée au repos pendant une heure supplémentai- re, le produit obtenu qui àst la p-acétylaminoenzènesulfonylgua- nidine est extrait par filtration et bien lavé à l'eau. Dans les deux derniers exemples,mentionnés di-dessus, on a utilisé du chlorure de p-acetylaminobenzènesulfonyle pour effectuer la réaction.
On préfère utiliser le composé acétylé parcequ'il est bon marché et facile à obtenir ; toutefois il doit être entendu que d'autres composés d'acétylé:; peuvent être employés y compris ceux tels que le composé de propionyle, de butyryle, de benzoyle et les composés similaires.
D'une manière analogue, la bromure de p-acétylaminobenzène- sulfonylecorrespondant peut être utilisé au lieu du/chlorure de p-acétylaminobenzènesulfonyle.
La p-acétylaminobenzènesulfonylguanidine produite dans les exemples mentionnés ci-dessus peut être hydrolysée d'xxx de manière à produire la p-aminobenzènesulfonylguanidine.
L'hydrolyse peut s'effectuer en mettant en suspension environ
<Desc/Clms Page number 6>
10 parties de p-acétylaminobenzènesulfonylguanidine dans environ 40 parties d'acide chlorhydrique aqueux (1: 3) et en chauffant ensuite la suspension à ébullition pendant environ 10 minutes.
Ensuite, on laisse la solution se reproidir et on neutralise avec de l'hydroxyde de sodium. Après un repos d'environ une heure, la p-aminobenzènesulfonylguanidine est précipitée et peut être récupérée par filtration. Pour la purification le produit est cristallisé dans l'eau à laquelle une petite quantité de charbon de bois activé a été ajoutée.
Exemple 5
13 parties de p-aminobenzènesulfonylguanidine sont ajoutées à 30 parties d'une solution d'acide lactique 6N. La suspension est chauffée à l'ébullition pendant 10 minutes, refroidie et filtrée. Une quantité supplémentaire de produit est dotenue en ajoutant au filtrat, 50 parties d'acétone et un excès d'éther.
Le sel obtenu est un produit cristallin blanc soluble dans l'eau bouillante.
Exemple 6
Une partie de p-aminobenzènesulfonylguanidine est ajoutée à deux parties d'acide phosphorique à 95% et chauffée exactement jusqu'à ébullition, refroidie et filtrée. Le sel obtenu est un produit cristallin blanc soluble dans l'eau.
'Exemple 7
Six parties de p-aminobenzènesulfonylguanidine dissoute dans 60 parties d'eau chaude sont ajoutées à 3 parties d'acide salicylique dissoutes dans 100 parties d'eau chaude, refroidies et filtrées. Le sel obtenu est un produit cristallin blanc soluble dans l'eau bouillante.
Exemple 8
Une partie de p-aminobenzènesulfonylguanidine est dissoute dans deux parties d'acide sulfurique concentré chaud, refroidie et de l'acétone est ajoutée pour obtenir la précipitation. La suspension est filtrée. Le sulfate obtenu est un solide cristallin blanc insoluble dans l'acétone mais soluble dans l'eau
<Desc/Clms Page number 7>
froide;
Exemple 9.
A 33 parties de sulfanilamidoguanidine on ajoute 10 parties d'acide chlorhydrique concentré et suffisamment d'eau pour former une solution chaude. 18 parties d'acide mandélique sont ajoutées à 48 parties d'hydroxyde de sodium à 10% et une quantité suffisante d'eau est ajoutée pour donner une solution chaude. Les deux solutions sont mélangées et un produit cristal- lin blanc soluble dans l'eau chaude est obtenu.
Après refroidissement le sel est récupéré par filtration.
Exemple 10
25 parties de nitrate de guanidine sont agitées avec 260 parties d'alcool butylique tertiaire et 20 parties d'hydroxyde de sodium dissoutes.dans 90 parties d'eau sont ajoutées graduel- lement. Le mélange est refroidi à 18 B et 50 parties de chlorure d'acétylsufanilyle/sobnt ajoutées graduellement en agitant vigoureu- sement et en maintenant la température en dessous de 20 C par refroidissement. L'agitation est continuée pendant une heure et le mélange réactionnel est ensuite dilué avec.1.500 parties d'eau. Après un repos d'une heure la N4 acétylaulfanilylguani- dine précipitée est séparée par filtration et lafée à l'eau.
Exemple 11
25 parties de nitrate de guanidine sont agitées avec 210 parties de dio.xane et 20 parties d'hydroxyde de sodium dissoutes dans 40 parties d'eau sont ajoutées graduellement. Le mélange est refroidi à 15 C et 50 parties de chlorure d'acétylsulfanilyle sont ajoutées graduellement en agitant vigoureusement et en man- tenant la témpérature comprise entre 15 et 18 C. L'agitation est continuée pendant une heure et le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 1. 500 parties d'eau. Après un repos d'une heure
EMI7.1
la N4 -acétylsulfanilylguanidine précipitée est séparée par filtration et lavée à l'eau.
Exemple 12
10 parties de chlorure de p-adétylaminobenzènesulfonyle @
<Desc/Clms Page number 8>
sont mises en suspension dans 40 parties d'acide chlorhydrique aqueux (1:3). La suspension résultante estechauffée à l'ébulli- tion pendant 10 minutes. Elle est ensuite refroidie et neutrali- sée avec de l'hydroxyde de sodium. Après un repos d'une heure la p-aminobenzènesulfonylguanidine précipitée est extraite par filtration et lavée avec un petit volume d'eau. Pour la purifi- cation le produit est recristallisé dans l'eau à laquelle une petite quantité de charbon de bois activé a été ajoutée. Le point de fusion de la p-aminobenzènesulfonylguanidine purifiée est de 189 - 190 C.
Exemple 13
Un échantillon de p-brompbenzènesulfonylguanidine (prépa- rée par la réaction de chlorure de p-bromobenzènesulfonyle et de guanidine d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1) est chauffé dans un récipient fermé avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et une petite quantité de chlorure cuivreux pendant une période de plusieurs heures et à une température élevée. Après refroidissement, le mélange réaction-
EMI8.1
nel est dilué avec de l'eau et la p-aminobenzênesulfonylguanidi- ne est extraite par filtration et purifiée par recristallisation dans l'eau.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de production de composés de la benzènesultonyl- guanidine substituée en para, caractérisé par la réaction d'un p-X-benzène-SO2-halogène avec une guanidine dans lequel X est un groupe transformable en un groupe amine.
<Desc / Clms Page number 1>
"Improvements to the process of producing para-substituted benzenesulfonylguanidine compounds and p-aminobenzene sulfonylguanidine compounds." The present invention relates to the preparation of p-aminobenzenesulfonylguanidine compounds, many of which are useful as chemotherapeutic agents and also as intermediates in the preparation of other compounds.
The compounds prepared according to the present invention belong to the class represented by the following general formula:
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
in which R represents either an amine or substituted amine radical such as alkylamine, arylamine aralkylamine, mono-aldoseamine, formaldehyde, sodium sulfoxalate amine and similar radicals, or a radical capable of being transformed into an amine group such as nitro, acylamine , halogen, and azo radicals and also acid salts of such compounds.
The general formula shown above is that of substituted p-benzenesulfonylguanidine, derived from guanidine itself. The corresponding compounds of the substituted guanidines can be prepared by a similar method employing, as condensing agents, compounds such as aminoguanidine, methylguanidine, guanylurea or another amidine instead of guanidine.
In accordance with the present invention, the compounds indicated above can be prepared by various methods which can be assumed as follows:
The derivatives in which R is an amine group can be prepared by condensing a p-X-benzene-SO2-halogen type compound with guanidine or a guandine substitution compound, so as to form
EMI2.3
compounds of the type pX-benzene-SO.7guanidine in which X represents a group such as an acylamine group, a nitro group, an azo group or a halogen group, groups which can be converted into amine groups either by hydrolysis in the case mentioned in the first place either by reduction in the cases mentioned in the second and third place or by the reaction of ammonia in the fourth case.
EMI2.4
The compounds of p-acetylam3.nobenzenesulfonylguanidine can be prepared by reaction of a halide
<Desc / Clms Page number 3>
p-acylaminobenzenesulfonyl with guanidine. In the reaction between guanidine and the sulfonyl halide there is liberation of hydrochloric acid and for this reason it is desirable, if a good yield is to be obtained, to add a basic substance which will unite with it. hydrochloric acid released.
This can be achieved by performing the reaction in a suitable medium and. by adding excess sodium hydroxide or an alkali metal. The reaction is preferably carried out in the presence of an organic liquid such as isopropanol, acetone, tertiary butyl abool, dioxane or the like.
The p-nitrobenzenesulfonylguanidine compounds can be prepared by adding p-nitrobenzenesulfonyl chloride to an aqueous solution of guanidine and maintaining the pH of the mixture slightly alkaline by the addition of sodium hydroxide.
After completion of the reaction the p-nitrobenzenesulfonylguanidine is filtered off and purified by crystallization from water.
P-Aminobensenesulfonylguanidine can be prepared by reduction of the corresponding nitro compound. acetyl
EMI3.1
The p-aminobenzenesulfonylguanoline thus produced can be hydrolyzed to obtain p-aminobenzenesulfonylguanidine.
The invention will be described in more detail with reference to the following scientific examples; which are only a simple illustration of the preferred processes for the preparation of representative compounds of the aforementioned class and which are not intended to limit the scope of the invention. The parts are expressed by weight except for liquids, the corresponding parts of which are expressed by volume.
Example 1.p-Nitrobenzene Sulfonyl Guanidine
EMI3.2
10 parts of hydrochloride / guanidine (0.1 molecule)
<Desc / Clms Page number 4>
are dissolved in 75 parts of water and the pH is adjusted to 8-9.
The solution is heated to 50-60 C and maintained at this temperature while a paste of 25 parts (0.113 molecules) of p-nitrobenzenesulfonyl chloride 1 .. test added slowly with mechanical stirring. The pH is maintained at 8-9 by the addition of a 40% solution of sodium hydroxide. At the end of the reaction, the solution is cooled and the solids are separated by filtration. The p-nitrobenzenesulfonylguanidine is recrystallized from hot water.
Example 2 p-Aminobenzene Sulfonyl Guanidine
EMI4.1
Five parts (0.024 molecules) of p-nitrobenzenesulfonylguanin are dissolved in 50 parts of 95% alcohol and 0.5 part: of concentrated hydrochloric acid is added to the solution. The solution is heated to reflux and six parts of iron turn are added. The suspension is heated at reflux for three hours, made basic with potassium carbonate and filtered while hot. The alcohol is removed by evaporation and the p-aminobenzenesulfonylguanidine recrystallized from boiling water with the addition of decolorizing charcoal.
Example 3 p-Acetylaminobenzene Sulfonyl Guanidine
EMI4.2
To 25 parts of guanidine nitrate suspended in a mixture of 38 parts of water and 212 parts of isopropanol are added 20 parts of codum hydroxide. After stirring for half an hour, the reaction mixture is cooled to 15 ° C. and 50 parts of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride are added as and when the temperature does not exceed 20 C. The reaction mixture is then stirred for
<Desc / Clms Page number 5>
a period of one hour and the p-acetylaminobenzenesulfonylguanidine which has repaired is filtered off and washed well with water. The product as obtained in this manner is sufficiently pure to be hydrolyzed to p-aminobenzenesulfonylguanidine.
Exeple 4 p-Acetylmainobenzene Sulfonyl Guanidine
EMI5.1
To 25 parts of guanidine nitrate suspended in a mixture of 63 parts of water and 87 parts of acetone are added 20 parts of sodium hydroxide. After stirring for half an hour, the reaction mixture is cooled to 15 C and 50 parts of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride are added at a rate such that the temperature does not exceed 20 C. The resulting suspension is diluted with 800 parts of water. and left to stand for a further hour, the product obtained which is p-acetylaminoenzenesulfonylguanidine is filtered off and washed well with water. In the last two examples, mentioned above, p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride was used to carry out the reaction.
It is preferred to use the acetyl compound because it is cheap and easy to obtain; however it should be understood that other acetyl compounds :; can be employed including those such as the compound of propionyl, butyryl, benzoyl and the like.
Similarly, the corresponding p-acetylaminobenzenesulfonyl bromide can be used instead of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride.
The p-acetylaminobenzenesulfonylguanidine produced in the above mentioned examples can be hydrolyzed from xxx to produce p-aminobenzenesulfonylguanidine.
Hydrolysis can be carried out by suspending approximately
<Desc / Clms Page number 6>
10 parts of p-acetylaminobenzenesulfonylguanidine in about 40 parts of aqueous hydrochloric acid (1: 3) and then heating the suspension to a boil for about 10 minutes.
Then the solution is allowed to re-cool and neutralized with sodium hydroxide. After standing for about an hour, the p-aminobenzenesulfonylguanidine is precipitated and can be recovered by filtration. For purification the product is crystallized from water to which a small amount of activated charcoal has been added.
Example 5
13 parts of p-aminobenzenesulfonylguanidine are added to 30 parts of a 6N lactic acid solution. The suspension is heated to boiling for 10 minutes, cooled and filtered. Further product is provided by adding to the filtrate 50 parts of acetone and excess ether.
The salt obtained is a white crystalline product soluble in boiling water.
Example 6
One part of p-aminobenzenesulfonylguanidine is added to two parts of 95% phosphoric acid and exactly heated to boiling, cooled and filtered. The salt obtained is a white crystalline product soluble in water.
'Example 7
Six parts of p-aminobenzenesulfonylguanidine dissolved in 60 parts of hot water are added to 3 parts of salicylic acid dissolved in 100 parts of hot water, cooled and filtered. The salt obtained is a white crystalline product soluble in boiling water.
Example 8
One part of p-aminobenzenesulfonylguanidine is dissolved in two parts of hot, cooled concentrated sulfuric acid and acetone is added to obtain precipitation. The suspension is filtered. The sulfate obtained is a white crystalline solid insoluble in acetone but soluble in water.
<Desc / Clms Page number 7>
cold;
Example 9.
To 33 parts of sulfanilamidoguanidine are added 10 parts of concentrated hydrochloric acid and enough water to form a hot solution. 18 parts of mandelic acid are added to 48 parts of 10% sodium hydroxide and sufficient water is added to give a hot solution. The two solutions are mixed and a white crystalline product soluble in hot water is obtained.
After cooling, the salt is recovered by filtration.
Example 10
25 parts of guanidine nitrate are stirred with 260 parts of tertiary butyl alcohol and 20 parts of sodium hydroxide dissolved in 90 parts of water is gradually added. The mixture is cooled to 18 ° C. and 50 parts of acetylsufanilyl chloride are gradually added with vigorous stirring and keeping the temperature below 20 ° C. by cooling. Stirring is continued for one hour and the reaction mixture is then diluted with 1,500 parts of water. After standing for one hour, the precipitated N4 acetylaulfanilylguanidine is filtered off and washed with water.
Example 11
25 parts of guanidine nitrate are stirred with 210 parts of dio.xane and 20 parts of sodium hydroxide dissolved in 40 parts of water are added gradually. The mixture is cooled to 15 ° C. and 50 parts of acetylsulfanilyl chloride are added gradually while stirring vigorously and keeping the temperature between 15 and 18 C. Stirring is continued for one hour and the reaction mixture is then diluted. with 1,500 parts of water. After an hour's rest
EMI7.1
the precipitated N4 -acetylsulfanilylguanidine is separated by filtration and washed with water.
Example 12
10 parts of p-adetylaminobenzenesulfonyl chloride @
<Desc / Clms Page number 8>
are suspended in 40 parts of aqueous hydrochloric acid (1: 3). The resulting suspension is heated to the boil for 10 minutes. It is then cooled and neutralized with sodium hydroxide. After standing for one hour, the precipitated p-aminobenzenesulfonylguanidine is extracted by filtration and washed with a small volume of water. For purification the product is recrystallized from water to which a small amount of activated charcoal has been added. The melting point of purified p-aminobenzenesulfonylguanidine is 189 - 190 C.
Example 13
A sample of p-bromobenzenesulfonylguanidine (prepared by the reaction of p-bromobenzenesulfonyl chloride and guanidine in a manner similar to that described in Example 1) is heated in a closed vessel with a concentrated aqueous ammonia solution. and a small amount of cuprous chloride over a period of several hours and at an elevated temperature. After cooling, the reaction mixture
EMI8.1
It is diluted with water and the p-aminobenzenesulfonylguanidin is extracted by filtration and purified by recrystallization from water.
CLAIMS.
A process for producing para-substituted benzenesultonyl-guanidine compounds characterized by reacting p-X-benzene-SO2-halogen with a guanidine wherein X is a group convertible into an amine group.