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La présente invention concerne un procédé pour la préparation
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de pyridoxine (vitamîne B-9)à partir d'un 2-Í'<-amno-ouq"-acylamido-éthyl)- 3,4-bis (hydroxy- ou acyloximéthyl)-furaneo
La caractéristique du procédé selon l'invention est qu'un composé de formule
XR1 dans laquelle X désigne un groupe de formule générale
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dans laquelle Y représente le groupe CH2OR1, R de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou dans laquelle Y peut également être un groupe qui est transformable en groupe CHOH, par exemple un groupe CH2NH2, est oxydée et soumise, après saponification éventuelle, a une hydrolyse par stockage ou chauf-
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fage en milieu acide au neutre grâce à quoi il se forme un noyampyridinique par condensqtiono Les composés utilisés comme matières première s ;
peuvent être ob- tenus, entre autres, de la façon suivanteon peut par exemple partir de 3,4-dicarbalcoxyfuranes, p.e. de ceux qui ont été obtenue par Aider et
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'$ickert (Berichte der Deutschen Chemischen Gesslsehaft, Band 70, Seiten 1354 ff,.) par action de di-carboxylate d'acétylène sur le furane. On peut obtenir -du 3,4-bis (hydroxyméthyl)-furane par réduction de 34-diearbalaoxyfuranes.
Outre les esters, il faut également prendre en considération les acides libres et leurs dérivés fonctionnels, par exemple l'anhydride interne correspondant et l'halogénure d'acide correspondant, poeo le chlorure d'acide.
La réduction a lieu de préférence avec le bi-hydrure de lithium et d'aluminium, mais d'autres méthodes ou moyens de réduction peuvent également être utilisés. Ainsi, l'on peut poeo convertir le groupe 'Carboxyle
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estérü'.é en groupes chlorures ou nitriles et ensuite reprendre la réduction ou la transformation en un groupe hydroxyméthyle, dans le cas de groupes nitriles par le stade intermédiaire des groupes aminométhyles, qui peuvent
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être convertis par Riiazotation en groupes hydroxyméthyleso Les groupes hy- droxyles dans le 3,4-bis (acétoxyméthyl) -furane sont alors protégés par acylation, de préférence par acétylationo On introduit ensuite, en deuxième position du 3,4-bis (acétoxyméthyl) -furane, un groupe acétyle,
au moyen d'un
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anhydride acétique en présence d'un catalyge *ton utilise comme catalyseurs les acides forts ou les "acides de Lewis". Des catalyseurs particulièrement appropriés sont l'acide iodhydrique, un composé complexe de trif'luorure1dit'" bore, pou. l'éthérate de trifluorure de bore ou le complexes du 'trifluor'qeede 'bore-acide acétique et lé chlorure stannique.
Le stade suivant de la réaction est alors la conversion du grou-
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pe acétyle, en position 2 du 2-acétyle-3,4-bis(aeyloxymh)-furane, en un groupeo(-aminoéthyle ou 0( -acylamidoéthy1eo Ceci peut également se passer dans un procédé à deux stades, où l'on convertit le groupe céto en un groupe oxime avec l'hydroxylamine ou un sel de l'hydroxylamine, pour le transformer ensuite par réduction, de préférence par réduction catalytique en milieu acide, en un groupe acylamidoo Mais, l'on peut également transformer immédiatement le groupe céto en un groupe acylamido par un procédé à une seule phase par amination réductrice, poeo catalytique,.en traitant à l'hydrogène sous .haute pression en présence de nickel Raney comme catalyseur,
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et d'ammoniac, p.e. au moyen de formiate d'ammonium. dans une solution deaoî- de formique (réaction de Leukhart).
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Une méthode de fabrication particulièrement! rationnelle de 2-([alpha]-acylamidoéthyl)-3,4-bis (acyloxyméthyl)-furane est donnée dans le schéma réactionnel suivant :
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Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, on réalise d'abord une oxydation d'un 2-(-acylamidoéthyl)-3,4-bis(hydro- xy- ou acyloxyméthyl)-furane par électrolyse en présence d'un électrolyte, qui est soluble dans l'alcool utilisé, p.e. le'bromure d'ammonium, le bromure de lithium, un mélange de ces deux sels, l'acide sulfurique, le trifluorure de bore ou un complexe organique du trifluorure de bore, p.e. l'éthérate de trifluorure de -bore ou un complexe acétique du trifluorure de bore, un nitrate, un rhodanate ou un formiates.
L'électrolyte peut également être- l'hydrure d'un halogène, p.e. l'hydrobromure de morpholine. Ensuite, éventuellement sans isolement préalable du produit d'oxydation et après une saponification éventuelle du produit de l'oxydation, on réalise une hydrolyse de la manière décrite en vue de la formation du noyau pyridinique.
L'électrolyse provoque une addition de groupes alcoxyles à l'atome de 'Carbone en positions 2 et 5 du noyau de furane, cequi forme un dihydr ofurane .
Pour l'électrolyse, il est particulièrement rationnel d'utili- ser le méthanol comme alcool, parce que les électrolytes cités présentent une bonne solubilité dans cet alcool, et l'électrolyse se déroule uniformément et à une vitesse satisfaisante dans cet alcool. Il est cependant possible également d'utiliser p.e. l'éthand, le 2-éthoxyéthanol, etc.. avec des résultats satisfaisants.'
L'électrolyse est réalisée,;de la manière connue en soi, p.e. avec l'appareil décrit dans "Acta Chem.Scand." 7, 1953, page 234.
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L'électrolyse doit être effectuée à une température de 0 à -30 C, de préférence à -15 C. En général, une tension aux bornes de 3 à 20 volts est suffisante. L'intensité peut varier à l'intérieur de limites plus larges,en partie diaprés la vitesse d'oxydation désirée et en partie d'après la stabilité'relativement'élevée des matières premières utilisées dansl'invention. L'intensité est cependant située le plus utilement entre 0,1 et 10 ampères.
L'électrolyse et la saponifications, avec l'hydrolyse comprise dans la formation du noyau pyridinique, peut être réalisée p.e. par le schéma réactionnel suivant :
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où R représente un groupe alcoyle, hydroalcoyle, alcoxyalcoyie ou cycloalcoyle avec au plus 6 atomes de carbone, p.e. un groupe méthyle, éthyle, hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-@éthoxyéthyle, ou cyclohexyle, où R1 a la signification donnas plus haut, et où le produit obtenu par électrolyse peut être un mélange de composés avec, en positions 3 et4, des groupes méthoxyles non acylés, acylésen partie, ou tout à fait, puisque un :
ou les deux groupes acyles peuvent être clivés par alcoolyse pendant l'électrolyse
Le schéma, réactionnel.montre que l'on peut obtenir la pyridoxine par l'emploi d'un milieu acide, directement du produit d'oxydation sans isolement. Cette méthode donne cependant une pyridoxine relativement impurec'est pourquoi on saponifie, de préférence, suivantla méthode connue en soi, le produit obtenu par l'électrolyse en milieu alcalin, afin d'obtenir un 2-([alpha]-amino-éthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dialcoxy-2,5- dihydrofurane, qui peut âtre isolé. Au cours de l'hydrolyse suivante en milieu acide ou neutre, ce composédonne la pyridexine.
Cette réaction s'effectue le plus utilement par cuisson avec de l'acide anorganique dilué, p. e. l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide bromhydrique.
Cependant, l'hydrolyse peut également s'effectuer en l'absence d'acide,
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quoique plus lentement, p.e. par cuisson d'une solution neutre de 2-([alpha]-ami-
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noéthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dialcoxy-2,5-dihydrofurane. Par la conservation d'une solution acide du composé en question, une hydrolyse apparaît aussi, petit à petit, au cours de la formation du noyau pyridinique. Cependant? comme la vitesse d'hydrolyse est beaucoup plus importante par élévation de température (et en solution acide), et comme l'on-ôbtient au moins un rendement aussi bon, il est en général plus économique d'effectuer l'hydrolyse par cuisson avec un acide dilué. Une concentration conve-
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nable de l'aicde se situe entre 0,5 à 2 -n.
Après ouisson,,1..e- mê1 réac- tionnel est desséché et le résidu de séchage cristallisé, p.e. dans l'éthanol, ce qui donne, dans le cas d'emploi d'acide chlorhydrique, de l'hydro-
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chlorure de pyridoxine à environ 80-85 % sous forme de -,é-rt7sUux blan#., avec un point de fusion de 207-209 C.
Si, par exemple, dans le schéma réactionnel ci-dessus, R1 représente un groupe acétyle et R un groupe méthyle, le mélange réactionnel con-
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siste en un mélange de composition suivante : 2-( -acétamidoéthyl)-3,4bis(acétoxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane, 2-{ 0< -a cétamidoéthyl- 3-acétoxyméthyl-4-hydroxyméthyl-2,5-dim6thoxy-2,5-dihydrofurane, 2-( -acétamidqéthyl) -3-hydroxyméthyl--acétoxyméthyl-2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane et 2-(acétamidaéthyï)-3,1f.-bis (hydroxyméthyl)-2,5éthoxy-2,5dihyâro- furane; puisque un ou les deux groupes -acétyles peuvent être clivés par alcoolyse pendant l'électrolyse.'Les quatre composés cités donnent cependant
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après saponification le 2-(-aminoéthyl)-34-bis (hydroxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-ehydrofurane désiré.
Selon une autre forme de réalisation de l'invention, l'oxydation peut s'effectuer au chlore ou au brome dans l'alcool anhydre, où de même l'introduction de groupes alcoxyles en positions 2 et 5 du noyau fura-
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nique s'effectue au cours de Information d'un 7;;-dihydrofurane.. Ainsi, par l'emploi du 2-(é-acylamïdoéthyl)-3,4-bis (hydroxy- ou acyloxyméthyl)- furane dans une solution d'alcool anhydre, on peut oxyder rationnellement du
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méthanol avec du chlore ou du brome à basse température, p.e. - ÎO-à -80 C, où l'on ajoute *en même temps un agent neutralisant, p.e. acétate de potassium ou de sodium, et la réaction est terminée après'quelques minutes à une
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demi-heure ou plus.
Avec emploi de 2-(uey-lamîdoéthyl)-3,4-bis (acyloxy- méthyl)-furan on peut également procéder de telle sore-que l'on clive en premier lieu les groupes acyles en positions 3 et 4, p.e. au moyen de méthoxyde ou éthoxyde de sodium ou de potassium dans lequel cas la solution (par
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exemple dans le méthanol) comprend le 2-(r-acylamidoéthyl) 3,4 bis(hydroxy- méthyl) -furane et.l'indispensable agent neutralisant (p.e. l'acétate de soude) pour l'acide formé plus tard au cours de l'oxydation. Après quoi, on procède à l'oxydation par le chlore ou le brome de la matière décrite.
Le composé formé peut être transformé en pyridoxine comme plus haut, avec le produit donné par l'électrolyse et éventuellement après saponification préalable par hydrolyse. La saponification et l'hydrolyse sont exécutées ici de la même façon ou''il est dit plus haut. Ainsi, après évaporation sous
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vide et addition d'un solvant en vue de précipiter le seiltfiorganique Terme, p.e. le bromure de potassium, qui s'est formé par l'emploi de brome en tant qu'oxydant, on peut éliminer ce sel et ajouter une solution d'hydroxyde de sodium, durant quoi la solution est chauffée au reflux, le plus utilement durant 10 à 30 heures, et le mélange réactionnel est alors traité de il. manière déjà décrite pour obtenir la pyridoxine.
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Selon une autre forme de*éàitsafiion de l'invention, on peut effectuer l'oxydation au chlore ou au brome dans un alcool hydraté, le plus utilement dans le méthanol, qui contient 10 à 80 %, de préférence 30 a. 60 %d'eau. Il faut ici maintenir la. température aux environs de ou sous la température ambiante, le plus utilement entre 0 et 800 C, de préférence entre -10 et -30 C. La durée de la réaction est courte et est de 5 à 30 minutes. Après addition de quelque 40 à 60 % d'eau supplémentaire, en vo- lume par rapport au volume du mélange réactionnel, le -mélangé'est soumis à la cuisson. pendant une courte période, 3 à 20 minutes, après quoi on
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l'évapore jusqu9à dessiccation.
Après nristallisàbion dans l'éthanol anhy- dre ou presque anhydre, on obtient du chlorhydrate de pyridoxine, sans qu'il ait été besoin d'isolement ou d'un quelconque produit intermédiaire.
Pour la dernière forme de réalisation choisie de l'invention,
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on part au mieux du 2-(O( -aminoéthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)-furane, que l'on a obtenu par amination réductrice de 2-aeétyl p'.=bis(ydroxyméthyl- ou acyloxyméthyl)-furane et dont les groupes hydroxyle et amino ne doivent pas être ,protégée.
L'invention est illustrée par les exemples suivants :
EXEMPLE I.
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2,50 gr de 2-(o(-acétamidoéthyl)-394-bis-(acétoxym:éthyl)-furane et 0,30 gr de bromure d'ammonium sont dissous dans 20 ml de méthanol ; lasolution est électrolysée dans un appareil du type décrit à la page 234 de "Acta Chemo Scand." 7 (1953), où la température du bain'froid est maintenue
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â 21 0. L'électrolyse est effectuée à xi,5 ampère et à une tension de 6,2-6,5 volts, avec une consommation de 0,50 ampère -heure, ce qui corres- pond à 110 % de la consommation théorique.
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Après l'électrolyse, lpêlrotrolyte est versé dans une solution de méthylate de sodium (0,458 gr de sodium dans 5 ml de méthanol), après quoi leméthanol et l'ammoniac sont évaporés sous vide.
Le résidu d'évapo-
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ration consiste en un mélange de 2-(o -àcétamidoéthyl)-3,4-bis(acétoxyaéthyl)-2,5-dimthoxy 2,5di3rdro-furane, 2-( 0< -a.cétamidoéthyl) - 3-hydl"oxyméthyl-4-acétoxyméthyl-2 ,5-dihydrofurane, 2-(<-acétamidoéthyl)-3-acétoxyméthyl-4-hydroxyméthyl-2,5-d3.méthoxy-$5-dihydrofurane et 2-(,,/, -acétamidoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)-2,.iméthoxy-2,5-d3.hydrofurane. Au résidu ainsi constitué:, on ajoute 8,5 mlJd'hydroxyde de soude 3N, après quoi le mélange est cuit au reflux durant 21 heures, et ensuite extrait à l'éther continûment durant 48 heures.
L'extrait à l'éther est évaporé sous vde et
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donne un résidu huileux, qui est constitué de 2-( 0< -aminoéthyl)-3,4;bis (hydroxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-dîhydrofurane" On chauffe le résidu au reflux pendant 30 minutes avec 15 ml d'acide chlorhydrique 1N. Après quoi, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à dessiccation et le résidu est recristallisé dans l'éthanolà. 90 %. De cette manière, on obtient 1,31 gr
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d'hydrochlorure de pyridoxine, ce qui correspond à un rendement total de 76 . Le point de fusion est à 207-209 C et le point de fusion du mélange avec l'hyd ochlorure de pyridoxine authentique et pur ne présente aucune baisse.
EXEMPLE 20
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2,50 gr de 2-( m4' -acétamidoéthyl)394-biaaeétoxyméthß3. ne sont électrolysés comme dans l'exemple 1, mais¯.avec une densité îie courant plus faible..L'intensité est de Qi,24-0,l6.ampére'et la tension de 4,0- 4,2 volts. Le mélange réactionnel est,traité comme dans l'exemple 1, ce qui donne 1, 12 gr d'hydrochlorure de pyridoxine avec point de fusion à 209-211 C (décomposition) et 0,17 gr avec fusion à 206-208 C (décomposition). Le rendement global est donc de 1,29 gr (75 %).
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EXE)iP,s 3. Cette expérience est effectuée comme à 1?exemple 1, mais avec
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un densité de courant plus élevée, ogest-à-dîre une intensité de 1,80- 1,37 ampère et une tension de 10,2-10,6 volts. Après traitement comme à l'exemple 1, on obtient 1, 17 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à 210-212 C (décomposition) et 0,12 gr avec point de fusion%
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208-210 C (décomposition), de sorte que le rendement global est da# ,de 1929 gr (75 %.
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M)IPLE , 4.
Un mélange de 18,75 gr (0,063 mole) de 2-( i-acétamidoéthyl)-
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3,4-bis(acétoxyméthyl)-furane, de 4,00 gr de bromure d'ammonium et de 250
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ml de méthanol est électrolysé comme dans'1exemple 1, mais dans l'appareil décrit à la page 531 de 111 C-# Ohemo Scand. fi 6 (1952) 0 On applique ici une intensité de 3,30-2,50 ampères, une tension de 5,2-5,9 volts et on consomme 3,70 ampéres-1=Jure, ce qui correspond à 110 % de la consommation théorique nécessaire. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 1 et -l'on obtient 8,13 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à
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20$-210C (décomposition) et 0,77 gr avec fusion) 205-207 0 (décomposition).
Le rendement total est donc de 8,90 gr, soit 69 %. EXEMPLE 5.
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2,55 gr (090086 mole) de 2-( <-acétamidoéthyl)-3,4-Ms(acétoxyméthyl)-furane sont dissous dans 15 ml de méthanol anhydre. Le mélange est réfrigéré à 75 G et l'on ajoute une solution de 0,4.3 ml (0,0066 mole) de brome dans 9 ml de méthanol anhydre, vers -70 à -60 G en agitant puissamment pendant 5 minutes. L'agitation est poursuivie sous refroidissement, ce qui fait monter la température à -40 C. On ajoute une solution de 1,72 gr (0,018 mole) d'acétate de potassium dans 9 ml de méthanol anhydre, ce qui fait monter la température à -30 C. Le-mélange est évaporé sous vide et le résidu est mélangé avec 200 ml d'éther anhydre. Après filtration, le filtrat est évaporé joua vide.
Le résidu est traité comme dans. l'exemple 1, et l'on obtient 0,77 gr de '- chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à 206-208 C (décomposition) et 0,15 gr avec fusion à 204-207 C (décompo-
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s iton)o Le rendement total est ainsi de 0,92 gr, soit 52 %0 EXEMPLE 6.
2,55 gr (0,0066 mole) de 2-(o(-aoêedoéthyl)-3,4-bis (acétoxyméthyl)-furane sontmidâmgb3 à une solution de méthoxyde de sodium (px* . # duit par 0,415 gr / 0,018 mole / de sodium dans 11 ml de méthanol) Le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit.. Ensuite, on ajoute une solution de 72 mgr (0,0012 mole) d'acide acétique dans 1 ml -de méthanol et on réfrigère la solution à -20 0, -après quoi on-la-traite avec une solution de 0,43 ml (O,OC86 mole) de brome dans 9 ml de méthanol, comme décrit dans l'exemple 1.
Après évaporation et sans traitement;préalable à l'éther, le résidu est traité directement comme dans l'exemple 1, et l'on obtient 0,55 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à 207-208 C (décomposition) et 0,14 gr avec fusion à 205-207 C (décomposition), de telle sorte que le rendement global est de 0,96 gre ou 39 %.
EXEMPLE 7.
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2,55 gr (0,0086 mole) de 2-( 0< -acétamidométhyl)-3,4-bis (acétoxyméthyl)-furane et 3,72 gr (0,018 mole) d'acétate de potassium sont dissous dans 11 ml de méthanol anhydre. Le mélange est réfrigéré à -20 C et l'on ajoute une solution de 0,43 ml (0,086 mole) de brome dans du méthanol anhydre à -20 C en 5 minutes avec agitation puissante. L'agitation est prolongée pendant encore 10 minutes et le mélange est évaporé sous vide. Le résidu est mélangé à 200 ml d'éther, après quoi le bromure de potassium formé est séparé par filtration et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu est mélangé à une solution de 0,69 gr (0,017 mole) d'hy-
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droxyde de soude dans 8,6 ml d'hydroxyde de-saoâtt 3N, ce qui entratne immé- diatement une coloration rouge sombre.
Le'mélange est chauffé (20 heures) au reflux et traité comme à l'exemple 1, et l'on obtient 0,22 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à 209-211 C (décomposition)
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et z06 gr avec fusion à 207-208C (décomposition), de sorte que le rende- ment global est de 0,28 gr ou 16 %.
EXEMPLE 8.
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1,93 gr (Os011 mole) de 2-( -eainoéthfl)-3,4-bis (hydroxymé- thyl)-furane est dissous dans une solution de 4 ml de méthanol et 5 ml d'eau. Le mélange est réfrigéré et l'on introduit 0,4 ml de chlore, mesuré
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à -80o 0 (0,011 mpie), en 5 minutes Ci -50 à -80 0- On mélange l'ensemble réactionnel à 5 ml d'eau et lgon fait bouilI1r'" le mélange jaune clair, dans un récipient ouvert,, pendant 3]EL-mioutes ; après quoi on 19évapore sous vide jusqu'à dessiccation. La cristallisation dans l'éthanol à donne 1,25 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec poi,..de fusion à:20-210 C (décomposition) 0 On retire encore 0,09 gr de dlorhydrate de pyridoxine des eaux mères, avec point as fusion à 204-2070-C, ce qui donne un rendement total de 1,34 gr soit 58 %.
REVENDICATIONS.
1. Procédé pour la préparation de pyridoxine, caractérisé en
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ce que des composêsde formule.
XR1 dans laquelle X représente une groupe de formule générale
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dans laquelle Y est un groupe CH20Rl, où fi représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, ou dans laquelle Y et un ¯groupe qui peut être transfor-
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mé en un groupe CHOH', "Pf3.r--exemple unqoupe CHNH2' et ou R représente un groupe alcoyle, 9 hydrèxyalco.yle ou 6-yoloalcoyle avec au plus 6 atomes
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The present invention relates to a process for the preparation
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of pyridoxine (vitamins B-9) from a 2-Í '<- amno-ouq "-acylamido-ethyl) - 3,4-bis (hydroxy- or acyloximethyl) -furaneo
The characteristic of the process according to the invention is that a compound of formula
XR1 in which X denotes a group of general formula
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in which Y represents the CH2OR1 group, R is hydrogen or an alkyl group, or in which Y can also be a group which is convertible into a CHOH group, for example a CH2NH2 group, is oxidized and subjected, after optional saponification, to a hydrolysis by storage or heating
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fage in an acid medium to neutral whereby a nucleiampyridine is formed by condensqtiono The compounds used as raw materials;
can be obtained, inter alia, as follows, for example, starting from 3,4-dicarbalcoxyfurans, e.g. those obtained by Aider and
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'$ ickert (Berichte der Deutschen Chemischen Gesslsehaft, Band 70, Seiten 1354 ff ,.) by the action of acetylene dicarboxylate on furan. 3,4-bis (hydroxymethyl) -furan can be obtained by reduction of 34-diearbalaoxyfurans.
In addition to esters, it is also necessary to take into consideration the free acids and their functional derivatives, for example the corresponding internal anhydride and the corresponding acid halide, or the acid chloride.
The reduction preferably takes place with lithium aluminum bi-hydride, but other methods or means of reduction can also be used. Thus, we can poeo convert the group 'Carboxyle
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esterü'.é in chloride or nitrile groups and then resume reduction or conversion to a hydroxymethyl group, in the case of nitrile groups through the intermediate stage of aminomethyl groups, which can
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be converted by riiazotization into hydroxymethyl groups o The hydroxyl groups in 3,4-bis (acetoxymethyl) -furan are then protected by acylation, preferably by acetylation o Then, in the second position of 3,4-bis (acetoxymethyl) -furan, an acetyl group,
by means of a
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acetic anhydride in the presence of a catalyst * your catalysts are strong acids or "Lewis acids". Particularly suitable catalysts are hydroiodic acid, a boron trifluoride complex compound, boron trifluoride etherate or boron trifluoride-acetic acid complexes and stannic chloride.
The next stage of the reaction is then the conversion of the group
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eg acetyl, in position 2 of 2-acetyl-3,4-bis (aeyloxymh) -furan, to an o (-aminoethyl or 0 (-acylamidoethyl) group This can also be done in a two-stage process, where one converts the keto group into an oxime group with hydroxylamine or a salt of hydroxylamine, in order then to transform it by reduction, preferably by catalytic reduction in an acidic medium, into an acylamidoo group But, one can also immediately transform the group keto to an acylamido group by a single phase process by reductive amination, catalytic poeo, by treating with hydrogen under high pressure in the presence of Raney nickel as a catalyst,
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and ammonia, e.g. by means of ammonium formate. in a formic acid solution (Leukhart reaction).
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A particularly manufacturing method! Rational of 2 - ([alpha] -acylamidoethyl) -3,4-bis (acyloxymethyl) -furan is given in the following reaction scheme:
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According to an advantageous embodiment of the invention, an oxidation of a 2 - (- acylamidoethyl) -3,4-bis (hydro- xy- or acyloxymethyl) -furan is first carried out by electrolysis in the presence of a electrolyte, which is soluble in the alcohol used, eg ammonium bromide, lithium bromide, a mixture of these two salts, sulfuric acid, boron trifluoride or an organic complex of boron trifluoride, eg boron trifluoride etherate or an acetic complex of boron trifluoride, a nitrate, a rhodanate or a formates.
The electrolyte can also be the hydride of a halogen, e.g. morpholine hydrobromide. Then, optionally without prior isolation of the oxidation product and after an optional saponification of the oxidation product, hydrolysis is carried out in the manner described for the formation of the pyridine nucleus.
Electrolysis causes an addition of alkoxyl groups to the carbon atom at positions 2 and 5 of the furan ring, which forms a dihydr ofuran.
For electrolysis, it is particularly rational to use methanol as alcohol, because the electrolytes mentioned have a good solubility in this alcohol, and the electrolysis proceeds uniformly and at a satisfactory rate in this alcohol. It is, however, also possible to use eg ethand, 2-ethoxyethanol, etc. with satisfactory results.
The electrolysis is carried out, in the manner known per se, eg with the apparatus described in "Acta Chem.Scand." 7, 1953, page 234.
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The electrolysis should be carried out at a temperature of 0 to -30 C, preferably at -15 C. In general, a terminal voltage of 3 to 20 volts is sufficient. The intensity can vary within wider limits, partly depending on the rate of oxidation desired and partly depending on the relatively high stability of the raw materials used in the invention. The intensity is, however, most usefully between 0.1 and 10 amps.
Electrolysis and saponifications, with the hydrolysis included in the formation of the pyridine nucleus, can be carried out e.g. by the following reaction scheme:
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where R represents an alkyl, hydroalkyl, alkoxyalkyl or cycloalkyl group with at most 6 carbon atoms, eg a methyl, ethyl, hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2- @ ethoxyethyl, or cyclohexyl group, where R1 has the meaning given above, and where the product obtained by electrolysis can be a mixture of compounds with, in positions 3 and 4, non-acylated methoxyl groups, partially acylated, or altogether, since a:
or both acyl groups can be cleaved by alcoholysis during electrolysis
The reaction scheme shows that pyridoxine can be obtained by the use of an acidic medium, directly from the oxidation product without isolation. However, this method gives a relatively impure pyridoxine, which is why the product obtained by electrolysis in an alkaline medium is preferably saponified according to the method known per se, in order to obtain a 2 - ([alpha] -amino-ethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -2,5-dialkoxy-2,5-dihydrofuran, which can be isolated. During the next hydrolysis in an acidic or neutral medium, this compound yields pyridexine.
This reaction is most usefully carried out by cooking with dilute inorganic acid, e.g. e. hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid.
However, hydrolysis can also be carried out in the absence of acid,
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though more slowly, e.g. by cooking a neutral solution of 2 - ([alpha] -ami-
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noethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -2,5-dialkoxy-2,5-dihydrofuran. By keeping an acidic solution of the compound in question, hydrolysis also occurs, little by little, during the formation of the pyridine ring. However? as the rate of hydrolysis is much greater by raising the temperature (and in acidic solution), and as at least as good a yield is obtained, it is generally more economical to carry out the hydrolysis by cooking with a dilute acid. A suitable concentration
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level of aicde is between 0.5 to 2 -n.
After cooking, the reaction mixture is dried and the drying residue crystallized, e.g. from ethanol, which gives, in the case of hydrochloric acid, hydrochloric acid.
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about 80-85% pyridoxine chloride as -, é-rt7sUux white #., with a melting point of 207-209 C.
If, for example, in the reaction scheme above, R1 represents an acetyl group and R a methyl group, the reaction mixture con-
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consists of a mixture of the following composition: 2- (-acetamidoethyl) -3,4bis (acetoxymethyl) -2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran, 2- {0 <-a ketamidoethyl-3-acetoxymethyl-4-hydroxymethyl -2,5-dim6thoxy-2,5-dihydrofuran, 2- (-acetamidqethyl) -3-hydroxymethyl - acetoxymethyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran and 2- (acetamidaethyl) -3,1f.- bis (hydroxymethyl) -2,5ethoxy-2,5dihyarofuran; since one or both -acetyl groups can be cleaved by alcoholysis during electrolysis. The four compounds mentioned however give
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after saponification the desired 2 - (- aminoethyl) -34-bis (hydroxymethyl) -2,5-dimethoxy-2,5-ehydrofuran.
According to another embodiment of the invention, the oxidation can be carried out with chlorine or with bromine in anhydrous alcohol, where likewise the introduction of alkoxyl groups in positions 2 and 5 of the fura- ring.
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nique is carried out during the Information of a 7 ;; - dihydrofuran .. Thus, by the use of 2- (e-acylamidoethyl) -3,4-bis (hydroxy- or acyloxymethyl) - furan in a solution of anhydrous alcohol, one can rationally oxidize
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methanol with chlorine or bromine at low temperature, eg -10- to -80 C, where a neutralizing agent, eg potassium or sodium acetate is added at the same time and the reaction is terminated after a few minutes to one
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half an hour or more.
With the use of 2- (uey-lamîdoethyl) -3,4-bis (acyloxymethyl) -furan it is also possible to proceed in such a way that the acyl groups are first cleaved in positions 3 and 4, eg at means of sodium or potassium methoxide or ethoxide in which case the solution (for
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example in methanol) includes 2- (r-acylamidoethyl) 3,4 bis (hydroxymethyl) -furan and. the essential neutralizing agent (eg sodium acetate) for the acid formed later in the process. oxidation. Thereafter, the material described is oxidized with chlorine or bromine.
The compound formed can be converted into pyridoxine as above, with the product given by electrolysis and optionally after prior saponification by hydrolysis. Saponification and hydrolysis are carried out here in the same way as described above. Thus, after evaporation under
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vacuum and addition of a solvent in order to precipitate the seiltfiorganique Terme, eg potassium bromide, which is formed by the use of bromine as an oxidant, this salt can be removed and a hydroxide solution added sodium, during which the solution is heated to reflux, most usefully for 10 to 30 hours, and the reaction mixture is then treated. manner already described to obtain pyridoxine.
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According to another embodiment of the invention, the oxidation can be carried out with chlorine or bromine in a hydrated alcohol, most usefully in methanol, which contains 10 to 80%, preferably 30%. 60% water. Here it is necessary to maintain the. temperature at about or below room temperature, most usefully between 0 and 800 C, preferably between -10 and -30 C. The reaction time is short and is 5 to 30 minutes. After adding about 40 to 60% more water, by volume based on the volume of the reaction mixture, the mixture is cooked. for a short time, 3 to 20 minutes, after which
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evaporates until desiccation.
After crystallization from anhydrous or almost anhydrous ethanol, pyridoxine hydrochloride is obtained without the need for isolation or any intermediate product.
For the last chosen embodiment of the invention,
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one starts at best from 2- (O (-aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -furan, which was obtained by reductive amination of 2-aeétyl p '. = bis (ydroxymethyl- or acyloxymethyl) - furan and whose hydroxyl and amino groups need not be protected.
The invention is illustrated by the following examples:
EXAMPLE I.
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2.50 g of 2- (o (-acetamidoethyl) -394-bis- (acetoxym: ethyl) -furan and 0.30 g of ammonium bromide are dissolved in 20 ml of methanol; the solution is electrolyzed in an apparatus of type described on page 234 of "Acta Chemo Scand." 7 (1953), where the temperature of the cold bath is maintained
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â 21 0. The electrolysis is carried out at xi, 5 amps and at a voltage of 6.2-6.5 volts, with a consumption of 0.50 ampere-hour, which corresponds to 110% of the consumption. theoretical.
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After electrolysis, lpetrolytrolyte is poured into a solution of sodium methoxide (0.458 g of sodium in 5 ml of methanol), after which leméthanol and ammonia are evaporated off in vacuo.
The evapo-
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ration consists of a mixture of 2- (o -acetamidoethyl) -3,4-bis (acetoxyaethyl) -2,5-dimthoxy 2,5di3rdro-furan, 2- (0 <-a.cetamidoethyl) - 3-hydl "oxymethyl -4-acetoxymethyl-2, 5-dihydrofuran, 2 - (<- acetamidoethyl) -3-acetoxymethyl-4-hydroxymethyl-2,5-d3.methoxy- $ 5-dihydrofuran and 2 - (,, /, -acetamidoethyl) - 3,4-bis (hydroxymethyl) -2, .imethoxy-2,5-d3.hydrofuran To the residue thus formed: 8.5 ml of 3N sodium hydroxide are added, after which the mixture is refluxed for 21 hours, and then extracted with ether continuously for 48 hours.
The ether extract is evaporated under vde and
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gives an oily residue, which consists of 2- (0 <-aminoethyl) -3,4; bis (hydroxymethyl) -2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran "The residue is heated under reflux for 30 minutes with 15 minutes. ml of 1N hydrochloric acid After which, the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from 90% ethanol. In this way, 1.31 g is obtained.
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of pyridoxine hydrochloride, which corresponds to a total yield of 76. The melting point is 207-209 C and the melting point of the mixture with genuine and pure pyridoxine hydrochloride shows no decrease.
EXAMPLE 20
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2.50 gr of 2- (m4 '-acetamidoethyl) 394-biaaeetoxymethß3. are not electrolyzed as in Example 1, but with a lower current density..The current is Qi, 24-0, 16.ampere and the voltage 4.0-4.2 volts. The reaction mixture is, treated as in Example 1, which gives 1.12 g of pyridoxine hydrochloride with melting point at 209-211 C (decomposition) and 0.17 gr with melting at 206-208 C ( decomposition). The overall yield is therefore 1.29 g (75%).
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EXE) iP, s 3. This experiment is carried out as in example 1, but with
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higher current density, ie 1.80-1.37 amps and a voltage of 10.2-10.6 volts. After treatment as in Example 1, 1.17 g of pyridoxine hydrochloride are obtained with melting point at 210-212 C (decomposition) and 0.12 g with melting point%
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208-210 C (decomposition), so that the overall yield is da #, 1929 gr (75%.
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M) IPLE, 4.
A mixture of 18.75 gr (0.063 mol) of 2- (i-acetamidoethyl) -
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3,4-bis (acetoxymethyl) -furan, 4.00 gr of ammonium bromide and 250
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ml of methanol is electrolyzed as in Example 1, but in the apparatus described on page 531 of 111 C- # Ohemo Scand. fi 6 (1952) 0 We apply here an intensity of 3.30-2.50 amps, a voltage of 5.2-5.9 volts and we consume 3.70 amps-1 = Jure, which corresponds to 110% of the theoretical consumption required. The reaction mixture is treated as in Example 1 and 8.13 g of pyridoxine hydrochloride are obtained with a melting point of
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$ 20 -210C (decomposition) and 0.77 gr with fusion) 205-207 0 (decomposition).
The total yield is therefore 8.90 g, or 69%. EXAMPLE 5.
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2.55 gr (090086 mole) of 2- (<-acetamidoethyl) -3,4-Ms (acetoxymethyl) -furan are dissolved in 15 ml of anhydrous methanol. The mixture is refrigerated at 75 G and a solution of 0.4.3 ml (0.0066 mol) of bromine in 9 ml of anhydrous methanol is added, at about -70 to -60 G with vigorous stirring for 5 minutes. Stirring is continued under cooling, which raises the temperature to -40 C. A solution of 1.72 gr (0.018 mol) of potassium acetate in 9 ml of anhydrous methanol is added, which raises the temperature. at -30 ° C. The mixture is evaporated in vacuo and the residue is mixed with 200 ml of anhydrous ether. After filtration, the filtrate is evaporated empty.
The residue is treated as in. Example 1, and 0.77 gr of '- pyridoxine hydrochloride with melting point at 206-208 C (decomposition) and 0.15 gr with melting at 204-207 C (decomposition) are obtained.
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s iton) o The total yield is thus 0.92 g, or 52% 0 EXAMPLE 6.
2.55 gr (0.0066 mole) of 2- (o (-aoêedoethyl) -3,4-bis (acetoxymethyl) -furan estmidâmgb3 in a solution of sodium methoxide (px *. # Made by 0.415 gr / 0.018 mole / sodium in 11 ml of methanol) The mixture is heated under reflux overnight. Then a solution of 72 mgr (0.0012 mol) of acetic acid in 1 ml of methanol is added and the solution is refrigerated. at -20 0, after which it is treated with a solution of 0.43 ml (0, OC86 mol) of bromine in 9 ml of methanol, as described in Example 1.
After evaporation and without treatment; prior to ether, the residue is treated directly as in Example 1, and 0.55 g of pyridoxine hydrochloride is obtained with melting point at 207-208 C (decomposition) and 0.14 gr with melting at 205-207 C (decomposition), so that the overall yield is 0.96 g or 39%.
EXAMPLE 7.
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2.55 gr (0.0086 mole) of 2- (0 <-acetamidomethyl) -3,4-bis (acetoxymethyl) -furan and 3.72 gr (0.018 mole) of potassium acetate are dissolved in 11 ml of anhydrous methanol. The mixture is refrigerated at -20 C and a solution of 0.43 ml (0.086 mol) of bromine in anhydrous methanol at -20 C is added over 5 minutes with vigorous stirring. Stirring is continued for a further 10 minutes and the mixture is evaporated in vacuo. The residue is mixed with 200 ml of ether, after which the potassium bromide formed is filtered off and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is mixed with a solution of 0.69 gr (0.017 mol) of hy-
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sodium hydroxide in 8.6 ml of 3N de-sodium hydroxide, which immediately gives rise to a dark red color.
The mixture is heated (20 hours) at reflux and treated as in Example 1, and 0.22 g of pyridoxine hydrochloride is obtained with melting point at 209-211 C (decomposition).
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and z06 gr with melting at 207-208C (decomposition), so that the overall yield is 0.28 gr or 16%.
EXAMPLE 8.
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1.93 gr (Os011 mole) of 2- (-eainoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -furan is dissolved in a solution of 4 ml of methanol and 5 ml of water. The mixture is refrigerated and 0.4 ml of chlorine is introduced, measured
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at -80o 0 (0.011 mpie), in 5 minutes Ci -50 to -80 0- The reaction mixture is mixed with 5 ml of water and the light yellow mixture is boiled in an open container for 3] EL-mioutes, after which it is evaporated in vacuo until drying. Crystallization from ethanol gives 1.25 g of pyridoxine hydrochloride with poi, melting at: 20-210 C (decomposition) 0 Another 0.09 g of pyridoxine hydrochloride is removed from the mother liquors, with a melting point of 204-2070-C, which gives a total yield of 1.34 g, ie 58%.
CLAIMS.
1. Process for the preparation of pyridoxine, characterized in
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what compounds of formula.
XR1 in which X represents a group of general formula
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in which Y is a CH20Rl group, where fi represents hydrogen or an acyl group, or in which Y is a ¯group which can be transformed
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Me to a CHOH 'group, "Pf3.r - example a CHNH2' group and where R represents an alkyl, 9-hydroxyalkyl or 6-yoloalkyl group with at most 6 atoms