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La présente invention a pour objet des sempasé@@ dant à la formule générale 1 annexée ainsi que leurs sels d'ad- dition d'acides et un procédé de préparation de ces divers corps. Dans la formule 1, Hal représente un atome d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylique à bas poids moléculaire et X représente un radical amino-alcoyli- que dont le groupe aminé terminal peut être primaire, secondaire ou tertiaire; dans ce dernier cas, le groupe aminé de X, soit
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seul, soit conjointement avec la partie alcoylique de Xpeut appartenir à un édifice nucléaire hétérocyclique, par exemple un noyau de pyrrolidine, de pipéridine ou de morpholine.
On sait que certains 2-halogèno-4-amino-alcoyl-amino- toluène montrent de l'efficacité contre les infections des ani- maux à sang chaud par les schistosomes.
Or, la 'demanderesse a trouvé qu'il était possible d'ob- 'tenir des composés qui, abstraction faite de leur bonne tolé- rance, faisaient preuve d'une efficacité excellente dans le traitement de la schistosomiase si, dans des composés répondant. à la formule générale 2 annexée (dans laquelle R1 et Hal ont les significations indiquées plus haut), on remplace, le cas échéant par étapes, un atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote radical ,, par un/amino-alcoylique répondant à la formule générale suivan- te :
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Clans laquelle R2 représente une chaîne alcoylénique, droite ou ratifiée, possédant 2 à 5 atomes de carbone, et R3 ainsi que
R4 représentent des atomes d'hydrogène ou/des radicaux alcoyli- ques, alcoyléniques ou cyclo-alcoyliques, le cas échéant por-
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teurs de groupes hydroxyliques ou de groupes alcoxyliques, -ai # #eoyldniquoa ou cyclo-aleoyliques à-bas poids maléculaire, l'ato- me d'azote pouvant former, soit avec R3 et R4, so.it avec R2 et
R4 un hétéro-cyclé saturé.
La présence d'un atome d'halogène en position 4 et de trois groupes méthyliques dans les positions 1. 3 et 5 est lar- gement spécifique pour le développement d'une grande .efficacité thérapeutique des produits préparés conformément à l'invention.
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Il est possible de faire réagir des 4-halogéno-2-nmino-1.3 5-tri' méthyl-benzènes avec des alcanolamines comportant 2 à 5 atomes
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de carbone, le cas échéant en chaîne ramifiée et dont l'atome d'azote peut aussi être alcoylé ou appartenir à un hétérocycle saturé, au avec des esters réactifs des composés mentionnés ci- dessus, s'il est nécessaire en présence d'agents de condensa- tion.
Cependant, on peut aussi exécuter la réaction en plusieurs
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stades, en faisant réagir les 4-halogêno-2-araino-1.3.5-triméthyl* benzènes correspondants avec des halogènes hydrines d'alcoylène qui peuvent être ramifiées et qui contiennent 2 à 5 atomes de carbone , en transformant alors le groupe hydroxylique des pro- duits de condensation obtenus en un groupe'd'ester réactif, en faisant réagir les produits estérifiés avec de l'ammoniaque ou des amines primaires ou secondaires et, le cas échéant, en alcoylant les produits de la manière connue, si l'on utilise de l'ammoniaque ou des aminés primaires.
Pour mettre l'invention en oeuvre, on peut utiliser, comme réactifs d'une des catégories, des alcanolamines ou leurs esters réactifs, par exemple les composés suivants : l'éthanola- mine, le chlorure de diméthylamino-éthyle, le chlorure de dié- thylamino-éthyle, le chlorure de di-n-propyl-amino-éthyle, le chlorure de di-isopropylamino-éthyle, le chlorure de di-ss-mé- thoxy-éthylamino-éthyle, le chlorure de Jf -diméthylamino-n- propyle, le chlorure de ss -diéthylamino-isopropyle, le chlorure
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de (/ -dimétylamino-n-butyle, le 2.-chloro-3-diêthyl-amino-butane, le l-chloro-3-diéthyl-amino-butane et le 3-chloro-4-diéthylamino'' pentane. '.
Le groupe aminé peut aussi appartenir à un.hétérocycle saturé. On mentionnera, par exemple, le chlorure de pipéridino- éthyle, le chlorure de morpholino-éthyle, le 2-chloro-3-pipéri- dino-butane, le chlorure de pyrrolidino-éthyle et la N-éthyl-3- @ chloro-pipéridine.
Les radicaux dialcoylamino-éthyliques à bas poids molé- culaire se sont révélés comme étant particulièrement appropriés
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Comme réactifs de l'autre catégorie, on peut utiliser des halogèno-hydrines d'alcoylène, particulièrement la chlorhy- dprne d'éthylène, pour la réaction avec les 4-halogéno-2-amino- mésitylènes. En outre, entrent en ligne de compte, par exemple, le l-chloropropane-3-ol, le cloro-propane-2-ol, le 1-chloro- butane-4-61, le 1-chloro-butane-3-ol, et le 2-chloro-butane-3-ol.
Pour préparer les nouveaux composés, on fait réagir des esters réactifs d'éthanolamines, de préférence ceux qui portent un groupe aminé, secondaire ou tertiaire, sur des 4-halogéno-2- amino-1.3.5-triméthyl-benzènes; au cours de cette réaction, il se forme les halogéno-.amino-mésitylènes désirés qui portent des groupes amino-alcoyliques comme substituants. Comme esters réac- tifs, on utilise, de préférence, des esters halogène-hydriques ou des esters sulfoniques. La réaction peut être effectuées à une température élevée,-préférablement entre environ 80 et 160 , avec ou sans solvants. Comme solvants on peut utiliser,¯ par exem- ple, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluè- ne ou le xylène.
On peut aussi opérer avec addition d'agents de condensation, de préférence des amidures de métaux alcalins.
Si l'ester d'alcanolamine utilisé possède une chaîne de carbone ramifiée, une transposition peut se produire, en même temps qu'a lieu la réaction et on obtient alors deux composés isomères qui se distinguent par l'échange mutuel des deux grou- pes aminés en ce qui concerne leur position sur la chaîne de carbone (cf.Schultz, Robb et Sprague, J. Am. Soc. 69, (1947), page 188; Brode et Hill J. Am. Soc. 69 (1947), page 724; Bockmühl et Ehrhart Ann.d.Chem. 561 (1948) page 520.
Suivant les conditions- de réaction choisies, les deux bases isomères se ferment dans des proportions différentes, de sorte que l'on peut orienter la réaction vers la formation de celui des deux composés que l'on désire comme produit principal.
Pour la réaction avec les 4-halogéno-2-amino-1.3.5-tri-
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méthyl'!';bJ1ène il n'est pas indispensable d'utiliser les esters réactifs. On peut aussi faire réagir les alcanolamines elles- mêmes; il est avantageux, dans ce cas, de faire appel à des agents de condensation acides, en particulier des hydracides halogénés, et d'appliquer des températures élevées, favorable- . ment de 200 à 250 .
Une autre façon d'exécuter le procédé objet de l'inven- tion consiste à construite le radical d'àmino-alcoyle en diffé- rentes étapes. A cet effet, il est possible de faire réagir les
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4-halogèno-2-amino-l.3.5-triméthyl-benzènes d'abord avec des al- cools correspondants ou leurs esters réactifs qui possèdent un substituant que l'on peut transformer en groupe aminé ou alcoyi- aminé, par exemple un autre groupe hydroxylique. Dans ce cas, on utilise; de préférence, des alcoylène-halogénohydrines. On opère à des températures élevées, de préférence d'environ 110 à
160 .
On peut transformer d'une manière usuelle le groupe hydro xylique des produits de condensation ainsi obtenus afin d'arri- ver à un groupe d'esters réactifs. Il est utile d'appliquer com- me esters réactifs ceux qui dérivent d'hydracides halogènes et dont la.'préparation peut se faire, par exemple au moyen d'halo- génures d'acide phosphorique, de chlorure de thionyle ou d'hydra cides halogénés concentrés et aqueux.
La transformation des produits de condensation portant un groupé d'esters réactifs en les amino-alcoyl-amino-mésitylènes désirés peut être effectuée par traitement au moyen d'ammo- niac ou d'amines primaires ou secondaires, la présence d'agents de condensation pouvant être avantageuse. Cependant, on peut se servir aussi d'un surplus de l'amine utilisée, comme agen de condensation . Il est aussi avantageux d'opérer en présence de solvants organiques, par exemple d'alcools aliphatiques à bas poids moléculaire. Les amines à préférer pour cette réaction
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socles amines de nature aliphatique. Si on le désire, il est
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possible d'alcoyler ultérieurement un groupe aminé libre ou se- condaire éventuellement présent, en appliquant des méthodes connues.
Si les produits de condensation obtenus contiennent en- 'core un atome d'hydrogène libre lié à l'atome d'azote du noyau, il est possible de le remplacer par un groupe alcoylique, d'une manière connue, par exemple par une réaction hydrogénante avec de la formaldéhyde en présence de nickel comme catalyseur.
Les nouveaux composés constituent des huiles incolores ou d'une-teinte allant jusqu'au jaune ; ils sont solubles dans les acides organiques et minéraux et forment des chlorhydrates qui cristallisent bien. Comme autres acides minéraux, entrent en ligne de compte, par exemple, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide amido-sulfonique. Comme acides organiques pouvant être utilisés pour la préparation des sels correspondants,on mentionnera les acides formique, acétique, oxalique, succinique, malique, lacti- que, tartrique, maléique, citrique, hydroxy-éthane-sulfonique,
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acéturique, éthylène-diamine-tétracétique, palmitique et stéari- que.
Les composés obtenus selon le procédé objet de la pré- sente invention constituent des médicaments précieux. Abstrac- tion faite de leur bonne tolérance, ils se distinguent par une efficacité excellente dans les schistosomiases et, à cet égard ils sont supérieurs aux composés connus. Par exemple, un seul traitement, par voie buccale, de souris infectées par Schisto- soma mansoni, au moyen de 30 milligrammes de chlorhydrate de 4-
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chloro-2-diéthYlamino-éthYlamino-l.3,.5-trméthyl-benzène) par kilo d'animaleprovoque la guérison de 95% des animaux.
De plus, les composés montrent une bonne efficacité danr le traitement des cercaires. Par exemple, le chlorhydrate de
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4-chloro-2¯éthylamino-éthylamlno-1.3 .5-trirnéthyl-benzène A une concentration de 60 Y /cm3 tue les cercaires de Schistosoma mansoni en une minute.
En outre, il est possible,, au moyen des composés en ques-
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t3.on,d'air sur une infection expérimentale par Schistosoma mansoni, chez la souris, dès .la période de latence. Par exemple, on parvient à empêcher une infection massive par bilharzies au par @ '
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moyen d'une seule dose de 40 milligrammes kilo d'animal (administrée à la souris par la voie buccale) de chlorhydrate de
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4-chloro-2-diéthylamino-éthylamino-1.3.5-triméthyl'-beïizène peu-. dant une période de 4 heures avant l'infection IÜÙ:J.I.\'à 6 h,7 " jours après l'infection par Schistosoma mansn3 1.s la mesure où ils seraient destinés à servir de remèdes, les composés dé- crits dans.le présent mémoire ne font pas partie de' l'invention EXEMPLE 1 :
4-chloro-2-(diéthylamino-éthylamino)-1.3'5-t'riméthyl- benzène, A une solution bouillante de 23 grammes de 4-chlore-2- 'amino-1.3.5-triméthyl-benzène dans 70 cm3 de benzène absolu, on ajoute, goutte à goutte, en 30 minutes', 19 grammes de chlorure de diéthylamino-éthyle. On chauffe ensuite pendant 5 heures avec reflux, tout en agitant, avant d'évaporer le solvant. Après tri- turation du résidu avec de l'acétone, on obtient 23,5 grammes d'un produit brut ayant un point 'de fusion de 120 ; après l'avoir dissous dans de l'acétone et après .évaporât ion du solvant, on
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obtient du chlorhydrate pur de 4-chloro-2-(diéthylamino-éthylami no)-1.3.5-triméthyl-benzène ayant un point de fusion'de 120-121% EXEMPLE 2 :
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1-elibro-2-( diéthylamino-éthylamino ) -.l .3 .5- triméthyl- benzène.
On ajoute, goutte à goutte, en 2 heures à environ 140- 150 , tout en agitant, 450 grammes de chlorure de diéthylamino-
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éthyle à 509 grades de 4-chloro-2-araino-1.3.5-triméthyl-benzône.
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On chauffe ensuite le mélange de réaction pendant 5 heures jusqu' à atteindre 140-150 , on dissout le produit de réaction dans 1' .eau, on rend la solution alcaline au moyen-d'hydroxyde de sodium dilué et on introduit la base précipitée dans du chloroforme.
Après séchage sur du carbonate de potassium et double distilla- tion, on obtient 551 grammes de 4-chloro-2-(diéthylamino-éthylami.
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no)-1.3.5-triméthyl-benzëne ayant un point d'ébullition de 159- 161 sous une pression de 7 mm de mercure. Le p-amino-salicylate fond à 115 , le malonate à 66 , le citrate à 116-117 , le tar- trate à 113 et le phosphate à 148 .
EXEMPLE 3 :
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I-fluoro-2-(diéthylamino-éthylamino)-1.3.5-triméthyl- benzène.
A 64 grammes de 4-fluoro-2-amino-1.3.5-triméthyl-benzène, on ajoute,goutte à goutte, tout en agitant, à une température d'environ 135 , 62,5 grammes de chlorure de diéthylamino-éthyle, et on agite le mélange à 135 pendant une autre demi-heure. On obtient la base en dissolvant le mélange de réaction dans de l'eau, en rendant la solution alcaline, en l'épuisant à l'éther et en distillant sous pression réduite.
A une température de 111 à ll6 sous une pression de 0,2 mm de mercure, il passe 80
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grar'l!'f1es d'une huile incolore qui, après dissolution dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle, neutralisation au moyen de 35 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 8,74 N et dilution au moyen de 100 cm3
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d'éther, fournit 65 grammes de chlorhydrate del-fluoro-2-(dié- thylamino-éthylamino)-1.3.5-triméthyl;benzène, ayant un point de fusion de 93-95 .Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le chlorhydrate fond à 94,5-95,5 . Le citrate corres- pondant fond à 99-105 et le phosphate à 122,5-124,0 .
EXEMPLE 4 :
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4-bromo-2-(diéthYlamino-étYlamino)-1.3.5-trimYl- benzène.
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On traite une solution de 107 grammes de 4-bromo-2-amino-
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1.].5-triméthyl-bcnzène dans 250 crn3 de benzène absolu, suivant les prescriptions de l'exemple 1, au moyen de 74,5 I3rar.Jmes de chlorure de diétliylamino-éthyle. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole. On obtient 85 grammes d'un produit brut qui, après recristallisation double dans un mélange d'acétate d'éthy-' le et de méthanol, fournit le chlorhydrate pur de 4-bromo-2- (diéthylamino-éthylamino)-1.3.5-triméthyl-benzène, ayant un point de fusion de 136 .
EXEMPLE 5 : ss mi no
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a) 4-chloro-2-( -thyla -êthylamino)-1.3a5-tr'iméthyl- benzène.
On chauffe à 120-140 , tout en agitant, un mélange de 85 grammes de 4-chloro-2-amino-mésitylène et de 32 grammes de chlorhydrine d'éthylène, puis on introduit le produit réaction- nel dans de l'hydroxyde de sodium fortement dilué. On reprend l'huile qui a précipité au moyen de chlorure de méthylène et on distille le résidu sous pression réduite après séchage et distil'
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lation du solvant. Le 4-chloro-2-( -hydroxy-éthylamino)-mési- tylène distille sous la forme d'une huile jaune et visqueuse ayant un point d'ébullition de*177-180'.sous une pression de 1 mm de mercure.
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b) .-cilora-¯( 3 -éthylamino-éthylamino)-1.35-trimé- thyl-benzène.
A une solution de 42 grammes de 4-chloro-2- ( ss -hydro
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xy-athy7.a:nino)-més.tylêne dans 150 cm3 de benzène-on ajoute 30 cm3 d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange de réac- tion pendant 2 heures sur un bain de vapeur, avec reflux. Après refroidissement, on introduit le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on lave la couche de benzène avec une solution de bicarbonate diluée et froide, on la sèche sur du sulfate de sodium et, finalement, on évapore le benzène sous une pression réduite.
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On dissout? le résidu dans une solution de 2S ra.imes d'éthylanine dans environ 1000 cm3 d'alcool éthylique et on le chauffe à 150 pendant 6 heures dans un autoclave. Après distil- lation de la majeure partie de l'alcool, on reprend dans l'éther
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l'huile sëparéapar addition dthydroxyde de sodium dilué. De cette solution on extrait le 4-chloro-2-( -éthylamino-éthylar-iino)- mésitylène au moyen d'acide acétique dilué, on le met de nouveau en liberté au moyen d'hydroxyde de sodium et on le reprend avec du chlorure de méthylène avant de le distiller sous pression réduite.
Le 4-chloro-2-( ss -éthylamino-éthylamino)-mésithylène distille alors sous la forme d'une huile jaune clair, ayant un point d'ébullition de 156-158 sous une pression de 0,5 mm de
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mercure. A partir de cette huile en solution acétonicuejon ob- tient le chlorhydrate sous forme de cristaux incolores fondant à 163 . Le stéarate correspondant fond à 38-43 .
EXEMPLE 6 :
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a) Bromhydrate de 4-chloro-2-( fi -brométhylamino)-1.35- triméthyl-benzène.
On chauffe 161 grammes de 4.-chloro-2-( ,3-hYdrOXY-éthYl- amino)-1.3.5-triméthyl-benzène obtenu selon les prescriptions de l'exemple 5 a) avec un mélange de 720 grammes d'acide bromhydri- que à 48 et 160 grammes d'acide sulfurique concentré, pendant sept heures, avec reflux. On essore à la trompe les cristaux qui se sont formés après repos du mélange pendant la nuit et on les lave avec de l'acétone. On obtient environ 220 grammes de bromhy-
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drate de 4-chloro-2-( -brométh1-amino)-1.3.5-triéthYl-benZ8ne brut fondant à 193-196 ; on peut le traiter ultérieurement sans purification additionnelle.
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b) 4-chloro-2-( -allylaniino-éthylamino ) -1. 3 . 5-trirnstl.y S- benzène.
On dissout 34 grammes ci' allylar'line et 36 grammes de brom- hydrate de 4-chloro-2-( -brométhyl-amino)-1.3.5-trimétlÂyl-b;,n- zène dans 200 cm3 d'alcool éthylique et on chauffe le mélange
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dans un autoclave pendant 6.heures à 120 .,On introduit le,conte- nu refroidi de l'autoclave dans de l'hydroxyde de sodium dilué et on reprend l'huile séparée avec du chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant on distille le mélange sous pression réduite. On receuille ainsi
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z 19 grammes de 4-chloro-2-( -allylamino-éthylarnino)-1.3.5-tri- méthyl-benzène sous la forme d'un huile jaune clair ayant un point d'ébullition de 172-174 sous une pression de 2 mm de mer- cure.
On peut obtenir le chlorhydrate correspondant par neutra- lisation d'une solution de la base dans de l'acétone avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Il cristallise en petites aiguilles incolores, fondant à 154-156 et qui sont solubles dans l'eau.
EXEMPLE 7 ;
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4-chloro-2-( -n-butylamino-éthylamino)-..3.5-triméthyl-. benzène.
On dissout 40 grammes de n-butylamine et 36 grammes de
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bromhydrate de 4-chloro-2-( 113 -brométhyl-amino)-1.3.5--triméthy benzène (obtenu selon les prescriptions de l'exemple 6 a) dans 200 cm3 d'alcool éthylique et on fait réagir le mélange pendant 6 heures à 120 dans un autoclave. Après avoir introduit le mé- lange de réaction dans de l'hydroxyde de sodium dilué et repris la base avec du chlorure de méthylène, on distille et l'on re-
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cueille 19 grammes de 4-chlore-2- 3 -n-butylamino-éthyl-amino)- 1.3.5-triméthyl-benzène sous la forme d'une huile jaune ayant un'
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point d'ébullition de 182-183" sous une pression de 2mm de rieur- cure. On obtient le chlorhydrate, qui fond à 163-lbl. par neu- tralisation de la solution acétonique de la base.
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EXEnPLE [5 4-chloro-2-( 3 -cyclohexylanino-éthylamino)-1.3.5-tri- méthyl-benzène.
Par réaction de 38 grammes de cyclo-hexylamine eb 27 grammes de bromhydrate de 4-chloro-2-( ss -brométhylamino)-1.3.5-
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trj.l.tLl::rl-1):::!lzènt... (obtenu 8,.;1011 1.-s pr,;. t.nly:7.rJ':3 ci- 1.' (:X' >lr Ü a) dcns li c3 d'alcool étlly1if}lle c13ns un autoclave, à envi- ron 1: , on obtient,au bout de 6 due réaction, du 4-chlo- ro--( /3 -cyclohcxylanino-8thylai,'lÍno) )-1. .5-tY'itua-yl-tr'lzF ne qui distille sous la forme d'une huile jaune ayant un point - d'ébullition de l.r-201 sous une pression de 1,3 nui de d:'Y'cure..
Le chlorhydrate correspondant, qui se précipite sous forme de
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cristaux incolores dans l'acétone, fond à 1'J-.'-0? .
EXEMPLE 9 : 4-chloro-2-(amino-éthylanaino) -1. .5-trirnétliyl-benzène .
On chauffe lentement, en agitant de tenps en temps, un mélange de 102 graines de 4-eliloro-2-amino-1-3.5-trir.-i-éthyl-ben- zène, 44 grant-nes d'éthanol-amine et 154 cm3 d'acide bromhydrique à 48,, jusque atteindre une te:J11 rature de 190 à 220 , et on maintient cette' température pendant 4 heures. On dissout la masse refroidie dans de l'eau, et. on obtient la base libre en rendant la masse alcaline, en extrayant à l'éther et en distil- lant sous pression réduite. On dissout dans l'acétone la frac- tion' (70 g) passant à une température de 100-117 sous une pres- sion de 0,4 mm de mercure et on la neutralise au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique.
On obtient 42,4 grammes de chlorhydra-
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te de --chloro-2-(atnino-éthylam:ino)-1.:5-triIéthyl-benzène; son point de fusion est de 247-250 ; après recristallisation dans du méthanol,il fond à 249,5-251 . Le point d'ébullition de la base pure est de 118 sous une pression de 1,5 mm de mercure.
EXEMPLE 10 : 4-chloro-2-(diéthylamino-éthyl-éthylamino)-1.3.5-trimé- thyl-benzène.
On chauffe, pendant 2 heures, sur un bain de vapeur,
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dans un récipient ouvert, 170 grammes de 4-chloro-2-a,nino-1.3.5- triméthyl-benzèbe avec 1C6 grammes de benzaldéhyde. On chauffe le composé-de hersai brut du 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl- benzène avec 370 rra rues de sulfate de di-éthyle perdant 5 heu- res sur un bain de vapeur, on dilue le produit de réaction avec
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0(10 ct,t3 d'eau eh ]'ou traite le mélange ,du réaction avec de .la
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"vapeur d'eau en entraînant ainsi, la 1)mlmld;rryre. Quand 1 ' dli mi- natton de la beuz.aldéhyde est fi nie, on filtre: le résidu et on libère la base qui s'est forcée, par addition d'hydroxyde de
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sodium.
Après l'avoir repris.e dans du chloroforme et séchée sur
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du carbonate de potassium, on la distille On obtient litS gram- mes de -c>taro-2.-éth,ylatnino-1.j,5-tr:irnétrlrl.--'benèrle ayant un point d'ébullition de 129 sous une pression de 16 mm cle mercure.
On chauffe 99 grammes de .-chloro-2-éthylarrti.no-1. .5- briMethyl-benzène avec 75 grammes de chlorure de diéthylamino-
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éthyle pendant 5 heures à 140-150 . Après le traitement ulté-
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rieur selon es prescriptions de l'exemple 2, on obtient 53 grammes de l-chJ.oro---(diéthylantinoâthyl-êthylatnino).-1,3.5-tr.- méthyl-ben:4Ème ayant un point d'ébullition de l5l--J 56 sous une pression de 6 mm de mercure. Le chlorhydrate fond à 115 .
1 ll!:J lI-I,l 11 : 4-fluoro-L-(diéthylamino-éthyl-mëthylanino)- l 3 5-triméthyl-ben&ène.
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On chauffe à 130-140 , pendant 5 heures, 42 grammes de
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L...f.ltloro--lacthy.ami.no-1,35-txi.ntéthy.-benëne (point d' ébulli- tion 10î.to sous une pression de 25 mm de mercure: obtenu selon les prescriptions de l'exemple 10 à partir de 4-fluoro-2-amino- 1. Jo-triméthj'l-bcnaène) avec 37)5 gracies de chlorure de diéthyl amino-éthyle et on les traite ultérieurement selon les prescrip- tions de l'exemple 1. On obtient )2,9 grammes de 4-fluoro-2- idialxylGctni.tto-éthy-nléU,ltyatnino)-1.>.5-tr:il:tâtlu5l-laenène ayant un point ct'8hnllition de 155 sous une pression de 17 un ae mbrcure, Lu chlorhydrate correspondant fond 11 143-144".
C::\ 1", PL... 1:": di-r:llt1'Cr--'-(i.lCûrpho.i.no-,t:1:yla.ntirrC7 )-1.3.5-tï'.Itlatyl,,'... b,W.&..1E:r .
On Hjouf-Gj goutte à r'mlll,t,E,a lWuÎtixlt une heure, à ,;;1111r':.J l.'O-l.'ti)0, 1,;1\ t .... n "s i tél r" ,,1 i.i-t..nrW#b dt' chlorure dd morpholino
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éthyle à 85 grammes de 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl-benzèn& puis on chauffe le mélange de réaction pendant encore 4 heures à 130-140 . Après avoir traité de nouveau le mélange selon les prescriptions de l'exemple 2, on obtient sous la forme d'une
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huile visqueuse 77,6 grammes de 4-chloro-2-(diéthyl-amino-éthyl ûmino)-1.35triméthyl-benzène ayant un point d'ébullition de 174-176 sous une pression de 5 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant fond à 148 et le succinate à 104-105 .
EXEMPLE 13 :
EMI14.2
4-chloro-2ipipéridino-éthylamino)-1.305-triméthyl-b, ère A 42,5 grammes de -chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl-ben- zène,on ajoute)goutte à goutte, en une heure, à environ 130-140 et tout en agitant, 40,5 grammes de chlorure de pipéridino-éthylt Après traitement ultérieur selon les prescriptions de l'exemple 2, on obtient 35,1 grammes de 4-chloro-2-(pipéridino-éthylamino).
1.3.5-triméthyl-benzène ayant un point d'ébullition de 171 - sous une pression de 6 mm de mercure. Le succinate correspondant fond à 126-127 et le chlorhydrate à 179 .
EXEMPLE 14 :
EMI14.3
4-chloro-2-( /:7 .-pyrrolicüno-éthßlmino ) -1.3 . 5-trimé- thyl-benzène..
On dissout 37 grades de pyrrolidine et 27 grammes de bromhydrate de 4-chloro-2-( ss -brométhyl-amino)-1.3.5-trimé- thyl-benzène (obtenu selon les prescriptions de l'exemple 6 a) dans 150 cm3 d'alcool éthylique .et on chauffe la solution pen- dant 6 heures à 120 dans un autoclave. Après avoir introduit le produit de réaction dans de l'eau et l'avoir repris dans du chlorure de méthylène, on distille et l'on receuille le 4-chloro.
EMI14.4
2-( j3 ":pyrro1idino-éthylamino )-1.3'.5-triméthyl-benzène sous la forme d'une huile jaune clair, ayant un point d'ébullition de 186-188 sous une pression de 4 mm de mercure.
Il forme un chlorhydrate que l'on obtient sous forme de cristaux incolores fondant à l62-l63 en neutralisant la solution de la base dans l'acétone avec de l'acide chlorhydrique alcoolique.
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EXEMPLE 15:
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.-chloro-2¯('-hydroxy¯éthy.¯amina)-éthylamino-1.3.- tritréthyl-benzène.
On dissout 23 grammes d'éthanolamine et 27 grammes de bromhydrate de 4-chloro-2-( ( .Il -brométlay.-amino ) .. .5-triméthyl- 'benzène (obtenu selon les prescriptions de l'exemple 6 a) dans 150 cm3 d'alcool éthylique et on chauffe la solution pendant 6 heures à 120 dans un autoclave. Après refroidissement, on intro- duit la solution dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on reprend l'huile séparée sans du chlorure de méthylène, et on sèche la solution obtenue sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvanton distille l'huile résiduaire sous une pression réduite;
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le 4-chloro-2-( ( fi -hydro.Yy-éthyl-.amino)-éthylamino-1.3 .5-tri- méthyl-benzène passe sous la forme d'une huile visqueuse jaune clair, ayant un point d'ébullition de 214-216 sous une pression de 6 mm de mercure.
Dans une solution acétonique du composé obtenu et après neutralisation dans de l'acide chlorhydrique alcoolique, on ob- tient un précipité de 12 grades du mono-chlorhydrate correspon- dant sous la forme de cristaux incolores qui se dissolvent facile- ment dans l'eau et qui, après lavage à l'acétone et à l'éther, fondent à 137-139 .
EXEMPLE 16 :
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4-chloro-2-( ..mé,¯êthyl-amino)-êthylamino-1.3.5.tri.. méthyl-benzène.
-On chauffe, pendant 1 heure à 80 , une heure à 110 et trois heures à 130/un mélange de 33,6 grammes de 4-chloro-2-
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amino-éthylamino-1.3.5-triméthyl-ben2ène (obtenu selon les pres- criptions de l'exemple 9), 16,4 grammes de chlorure de ss -mé- thoxy-éthyle et $ grammes d'oxyde de calcium dans 200 cm3 de méthanol, dans un autoclave oscillant. On dilue ensuite le mé- lange avec de l'eau,
on évapore la plus grande partie du métha- nol et on extrait le résidu à l'éther. En distillant sous près-
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sion réduite le résidu obtenu après évaporation de 1' thery on incolore obtient une huile/à partir de laquelle on obtient 20 grammes de chlorhydrate en la dissolvant dans l'acétone et la neutralisant au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique. En vue de purifier le produit brut, on le dissout deux fols dans peu de chlorure de méthylène, on filtre pour en séparer le chlorhydrate de la matiè- re première qui.est de la matière très peu soluble dans le chlo- rure de méthylène et on recristallise le produit de réaction en le diluant avec quatre fois sa quantité d'acétate d'éthyle.
On obtient 15 grammes de chlorhydrate de 4-chloro-2-( ss -méthoxy-é-
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thylamino-éthylamino-1.3.5-triméthyl-benzène, ayant un point de fusion de 112,5-113,5 .
EXEMPLE 17 :
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4-ehloro-2- i-( 3 -méthOXy-éthYl)] -.amino..éthylamino- 1.3.5-triméthyl-benzène. lentement Ori ajoute/, goutte à goutte, à 130-140 et tout en agi-
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tant, . grammes de chlorure de di-( /1-méthXYéthYl) -amino- éthyle à 66 grammes de 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl-benzène.
On agite la masse)pendant'deux autres heures,à 120 , on dissout dans de l'eau la masse fondue refroidie et,avant de l'extraire
EMI16.5
à l'éthrJon la dilue au moyen.d'hydroxyde de sodium. Par distil- lation sous pression réduite)on obtient 100 grammes de 4-chloro- 2- Edi-( -méthoxy-éthyl)-amino-éthylamino-1.3.5-triméthyl- benzène, ayant un point d'ébullition de 167-169 sous une pres- sion de 0,3 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant cristal- lise dans de l'acétate d'éthyle quand on neutralise le produit avec de l'acide chlorhydrique éthalo nique. Il fond à 120 et peut être recristallisé dans de l'acétone ou dans de l'acétate d'éthy- le.
EXEMPLE 18: 4-chloro-2- di-( ss -éthoxy-éthyl) -amino-éthylamino-
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1.j.5-triméthyl-benzène.
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À 22 grammes de l.-chloro-2-amino-1.35-triméthyl-benzène, on ajoute, lentement, goutte à goutte, à 130-140 , 32,1 grammes de chlorure de di- ( f3 -éthoxy-éthyl) -amino-éthYl. On agite en- suite le mélange réactionnel pendant deux autres heures à 110 , on le reprend dans'de l'eau, on le rend alcalin et on'l'extrait à l'éther. Pendant la distillation de l'extrait éthéré sous pression réduite, 35 grammes du produit brut passent à 170-173 sous une pression de 0,2 mm de mercure. On dissout cette fraction dans quatre fois sa quantité d'acétone, on la neutralise au moyen d'acide chlorhydrique étha.nolique et on la laisse reposer pendant un à deux'jours à environ 0 .
On obtient 9 grammes de
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chlorhydrate, de 4-chloro-2- [di-( 13 -éthoxy-éthyl)] -amino- éthylamino-1.3.5.-trimêthyl-benzëne pur, ayant un point de fusion de 120,5 - 122 .
EXEMPLE 19 : 4-chloro-2-( Y -diméthylamino-n-propylamino)-1.3.5-tri- méthyl-bcnzène.
Dans une solution de 42 grammes de 4-chloro-2-amino-
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1.3.5-triméthyl-benzène dans 150 cm3 de benzène) on met en sus- pension 10 grammes d'amidure de sodium et on ajoute;, goutte à
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goutte, tout en agitant, 32 grammes de chlorure de o #-diméthyl- amino-n-propyle. Par refroidissement modéré,on maintient la tem, pérature entre 20 et 30 environ. Quand a cessé l'échauffement spontané,on chauffe encore,pendant 90 minutes, sur un bain de vapeur et on secoue le mélange :de réaction avec de l'eau. On sépare la couche benzénique et on l'épuise à de l'acide acéti- que dilué. On la rend alcaline et il se sépare une huile que Il'on reprend avec du chlorure 'de méthylène avant de la distil- ler sous pression réduite, après séchage de la solution et éva- poration du solvant.
On recueille, lors de la distillation, 23
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grammes de 4-chloro-2-( 'If -diméthylamino-n-propylamino)-1.3.5- triméthyl-benzène sous la forme d'une huile jaune clair ayant un
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point d'ébullition de 163-167 sous une pression de 0,5 mm de il mercure.
On obtient le mono- chlorhydrate correspondant sous forme de cristaux incolores fondant à 136 , par neutralisation d'une solution de la base de l'acétone au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique.
EXEMPLE 20 :
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a) 4-chlore-2--( ' #' . droxy-n-propylamino)-1.3.5-trimé- thyl-benzène.
On cuauffe, pendant 20 heures, à 130-140 , tout en agi-
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tant, 169 grammes de 4-chlor-o-2-amino-l.3.5-triméthyl-benzène et 92 grammes de l-chloro-propanol-(2), on dilue le mélange de ré- action pendant qu'il est encore chaud au moyen d'eau et on le rend alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium. On reprend l'huile
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s:f- rée dans du chlorure de méthylène et on distille l'huile sous pression réduite après l'avoir séchée et concentrée.
Le 4-chloro-2-( 14 -hydroxy-n-propylamino)-1.3.5-trimëthyl-benzène passe alors sous la forme d'une huile jaune et visqueuse, ayant un point d'ébullition de 15-157 sous une pression de 1,2 mm de mercure; il se solidifie en donnant une masse cristalline jaune clair quand on la laisse reposer.
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b) bromhydrate de 4-chloro-2-( -bromo-n-propy*lamino)- 1.3.5-triméthyl-benzène.
On chauffe, avec reflux, pendant 8 heures, '60 grammes
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de 4-chloro-2-( -hydroxy-n-propylamino)-1.3.5-triméthyl-ben- zène avec un mélange de 300 grammes d'acide bromhydrique à 48% et 36 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement il précipite une huile foncée dans laquelle des cristaux commen- cent à se former -au bout de quelques jours. Tout le produit se solidifie quand il'est trituré. On l'essore à la trompe et on le lave avec un peu d'acétone,.. On peut utiliser le bromhydrate brut obtenu sous forme de cristaux bruns, sans devoir le purifier davantage.
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c) 4-chloI'o-,,:-( ,(!1 -dir)thyh.1t1ilJo-n-pI'ül"yl<mi.no)-L).5- :W'7.nlÉ: 11y1-b:rJlt C, .
On dissout 29 graimes du c' i ':l:hy1 ar:;:inrf et 30 ,fr'f.jI!)r,1G5 <Je hronihydrate de 4-chloro-2¯( yv Mbzrntio-n-pxopr.a;ino)--1.3.5-trïrnê- thyl-benzène dans 150 cm3 d'alcool éthylique et on chauffe la
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solution deins un autoclave pendant 6 heures à 12 . On introduit le mélange refroidi dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on reprend dans du chlorure de méthylène l'huile qui s'est séparée et, après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant par distillation, on distille l'huile sous pression ré-
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duite. Le 4-chloro-2-( -diêthrl-amino-n-propylamino)- 1,.3.5.. triméthyl-benzène passe sous la forme d'une huile jaune ayant un point d'ébullition de 164-169 sous une pression de 1,6 mm de mercure.
Pour obtenir le chlorhydrate, on neutralise exactement la solution de la base dans un peu d'acétone avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on recristallise dans de l'acétone @ le sel essoré à la trompe après un bon refroidissement. Les cristaux incolores fondent à 150-154 ' EXEMPLE 21 ;
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4-chloro-2-( -diéthylamino-n-propylam.no).=1.3.5-tri- méthyl-benzène et 4-chlore-2-( z -diéthyl-amino-isopropylamino)- 1.3.5-triméthyl-benzène.
On mélange 42 grammes de 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl. benzène et 40 grammes de chlorure de ss -diéthylamino-isopropyle et on chauffe le mélange, pendant 3 à 4 heures,à 140-150 . Par traitement avec de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'éther, on dissout le mélange de réaction refroidi. On extrait la couche éthérée avec de l'acide acétique dilué, on libère les bases, dissoutes maintenant l'acide, en les diluant avec de l'acide et on les reprend dans du chlorure de méthylène.
Après séchage
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et évaporation du solvant, on distille sous pression réduite, 55 nranuo;-, d'un m41 n,'e de 4¯chloro--( P-dié1ïhYl:d:",inO-i.Gopro-
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pYl-amino)-1.J.5-trinléthYl-benZme et de 4-chloro-2-( -rîié- thylamino-n-propyla:<iino ) -1 . 3 .5-triméthyl-benzène. passant s ous la forme d'une huile jaune ayant un point d'ébullition de 155- 162 sous un pression de 1 mm de mercure.
On dissout le mélange de bases dans un peu d'acétone et le neutralise exactement avec de l'acide chlorhydrique alcooli- que. Après l'avoir bien refroidie on essore à la trompe le mélan- ge des chlorhydrates (34 grades), on' le traite avec beaucoup
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dtac.one bouillant et on le filtre à chaud. Le chlorhydrate du 4-chloro-2-( fi -diëthylaruimo-isoprolyl-am.ino}-1.3.5-triraéthyl- banzèney très peu soluble dans l'acétone, se présente alors, com- me résidu, sous la forme d'une poudre cristalline incolore, tan- dis qu'il est possible d'obtenir sous forme de cristaux incolo- res le chlorhydrate de la base isomère à partir du filtrat par concentration et refroidissement.
Après avoir répété cette sépa-
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ration} on obtient 8 gra:1lileS de chlorhydrate de 4-chloro=z-( j3 -diéthyl1l.hliIio-isopropyl-R.Llino) -1.3. 5-tritnÉthyl-.benzène fondant à 197-199 et modérément soluble dans l'eau -froide, et 23 gram- mes de chlorhydrate de 4-chloro-2-( /*-diéthylainino-n-propylami- no)-l.3.5-triméthyl-benzène fondant à 1--15 et bien soluble dans l'eau froide.
EXEMPLE 22 :
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4-chloro-( -diéthylamino-isopropylamino ) -1.3 .5-tri- méthyl-benzène et 4-chloro-2-( j3 -:Léthylamino-n-prOPYlamino}...
1.3. 5-trimé tlyl-benzène .. ' On met 10 ra',1tlleS d'amidure de sodium en suspension dane- 150,,cm3 de benzène sec, on y ajoute 42 graines de 4-chloro-2- amino-1..3.5-tr.méthy-benzène puis on ajoute, goutte à goutte, 40 grammes de chlorure de /-diéthylamino-isopropyle. Par refro4
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dissement mo'déréypn maintient la température à une valeur de 20 à 30 . Après cessation de réchauffement spontané, on chauffe encore pendant 1 à 2 heures avec reflux et ¯on dilue le mélange
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de réaction avec de l'eau. On soumet la couche de benzène à une extraction avec de l'acide acétique dilué, on sépare les bases de la solution acide par addition d'hydroxyde de sodium et on les reprend dans du chlorure de méthylène.
Par distillation,on obtient 42 grammes du mélange de bases sous la forme d'une hui- le jaune ayant un point débullition de 165-175 sous une pres- sion de 1,4 mm de mercure. Selon les prescription de l'exemple 21,on transforme ce mélange de bases en mélange des chlorhydra- tes et on le sépare par traitement au moyen d'acétone bouillant.
De cette manière)on obtient 35 grammes de chlorhydrate de 4-
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chlora-2-( -diéthylamino-isopropylamino)-1.3.5-triméthyl- benzène ayant un point de fusion de 197-199 et 4 grammes de chlorhydrate de 4-chloro-2- '-( /9 -diéthylamino-n-propylamino)- 1.3.5-triméthyl-benzène ayant un point de fusion de 150-152 .
EXEMPLE 23 :
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4.-chloro-2- -( 1!Le''thy'.-pipéridy lamino-1.3 5-triméthyl- benzène.
A une suspension de 5 grammes d'amidure de sodium dans 75 cm3 de benzène secon ajoute d'abord, goutte à goutte, 18
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grammes de 4-chloro-2-amino-1.3 5-triméthyl-benzène puis 18 grammes de 3-chloro-l-éthyl-pipéridine, tout en agitant. Enfin, on chauffe le tout pendant deux heures au bain de vapeur, avec reflux. Après refroidissement, on dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on sépare la couche de benzène et on la soumet à une extraction au moyen d'acide acétique dilué. On rend alca- line la solution acide et on reprend la base dans du chlorure de méthylène. Après avoir séché et distillé le solvant, on distille
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. le .--chloro--L3-(l:r..thy¯l-pipéridyl--amino¯-1.3.5-triméthyl-ben- zène sous pression réduite.
On obtient 15 grammes de ce composé une
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sous 1!1 forme ..: V:ui1e jaune, virant rapidement au rouge et ayant un point d'ébullition de 16-17 sous une pression de 1,3 mi de mercure.
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The present invention relates to sempasants of the attached general formula 1 as well as their acid addition salts and a process for the preparation of these various substances. In formula 1, Hal represents a halogen atom, R1 represents a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical and X represents an amino-alkyl radical whose terminal amino group may be primary, secondary or tertiary ; in the latter case, the amino group of X, i.e.
<Desc / Clms Page number 2>
alone or together with the alkyl part of X may belong to a heterocyclic nuclear edifice, for example a pyrrolidine, piperidine or morpholine nucleus.
It is known that certain 2-halogen-4-amino-alkyl-amino-toluene show efficacy against infections of warm-blooded animals by schistosomes.
Now, the Applicant has found that it was possible to obtain compounds which, apart from their good tolerance, demonstrated excellent efficacy in the treatment of schistosomiasis if, in compounds responding . to the appended general formula 2 (in which R1 and Hal have the meanings indicated above), a hydrogen atom bonded to the radical nitrogen atom, is replaced, if necessary by stages, by a / amino- alkyl corresponding to the following general formula:
EMI2.1
Clans in which R2 represents an alkyl chain, straight or ratified, having 2 to 5 carbon atoms, and R3 as well as
R4 represent hydrogen atoms or / alkyl, alkylenic or cycloalkyl radicals, where appropriate por-
EMI2.2
hydroxylic groups or alkoxylic groups, -ai # #eoyldniquoa or cyclo-aleoylics with low malecular weight, the nitrogen atom being able to form, either with R3 and R4, so.it with R2 and
R4 a saturated heterocycle.
The presence of a halogen atom in position 4 and three methyl groups in positions 1.3 and 5 is broadly specific for the development of high therapeutic efficacy of products prepared according to the invention.
EMI2.3
It is possible to react 4-halo-2-nmino-1.3 5-tri 'methyl-benzenes with alkanolamines having 2 to 5 atoms.
<Desc / Clms Page number 3>
of carbon, optionally in a branched chain and whose nitrogen atom can also be alkylated or belong to a saturated heterocycle, with reactive esters of the compounds mentioned above, if necessary in the presence of agents of condensation.
However, the reaction can also be carried out in several
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stages, by reacting the corresponding 4-halogeno-2-araino-1.3.5-trimethyl * benzenes with halogen alkylene hydrins which can be branched and which contain 2 to 5 carbon atoms, thereby transforming the hydroxyl group of the condensation products obtained in a reactive ester group, by reacting the esterified products with ammonia or primary or secondary amines and, optionally, by alkylating the products in known manner, if the ammonia or primary amines are used.
To carry out the invention, it is possible to use, as reagents of one of the categories, alkanolamines or their reactive esters, for example the following compounds: ethanolamine, dimethylamino-ethyl chloride, diethyl chloride. - thylamino-ethyl, chloride of di-n-propyl-amino-ethyl, chloride of di-isopropylamino-ethyl, chloride of di-ss-methoxy-ethylamino-ethyl, chloride of Jf -dimethylamino-n - propyl, ss -diethylamino-isopropyl chloride, chloride
EMI3.2
of (/ -dimetylamino-n-butyl, 2.-chloro-3-diethyl-amino-butane, 1-chloro-3-diethyl-amino-butane and 3-chloro-4-diethylamino "pentane." .
The amino group can also belong to a saturated heterocycle. Mention will be made, for example, of piperidino-ethyl chloride, morpholino-ethyl chloride, 2-chloro-3-piperidino-butane, pyrrolidino-ethyl chloride and N-ethyl-3- @ chloro-. piperidine.
Low molecular weight dialkylaminoethyl radicals have been found to be particularly suitable.
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As reagents of the other category, there can be used alkylene halohydrins, particularly ethylene hydrochloride, for the reaction with 4-halo-2-amino-mesitylenes. Also included are, for example, 1-chloropropan-3-ol, cloro-propan-2-ol, 1-chloro-butane-4-61, 1-chloro-butane-3- ol, and 2-chloro-butan-3-ol.
To prepare the new compounds, reactive esters of ethanolamines, preferably those which bear an amino group, secondary or tertiary, are reacted with 4-halo-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzenes; during this reaction, the desired halo-amino-mesitylenes are formed which carry amino-alkyl groups as substituents. As the reactive esters, preferably halogen-hydric esters or sulfonic esters are used. The reaction can be carried out at an elevated temperature, preferably between about 80 and 160, with or without solvents. As solvents, ¯ for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene can be used.
It is also possible to operate with the addition of condensing agents, preferably alkali metal amides.
If the alkanolamine ester used has a branched carbon chain, a transposition can take place at the same time as the reaction takes place and two isomeric compounds are obtained which are distinguished by the mutual exchange of the two groups. amines with respect to their position on the carbon chain (see Schultz, Robb and Sprague, J. Am. Soc. 69, (1947), page 188; Brode and Hill J. Am. Soc. 69 (1947), page 724; Bockmühl and Ehrhart Ann.d.Chem. 561 (1948) page 520.
Depending on the reaction conditions chosen, the two isomeric bases close in different proportions, so that the reaction can be directed towards the formation of whichever of the two compounds is desired as the main product.
For the reaction with 4-halo-2-amino-1.3.5-tri-
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
methyl '!'; bJ1ene it is not essential to use the reactive esters. The alkanolamines themselves can also be reacted; it is advantageous, in this case, to use acidic condensing agents, in particular halogenated hydracids, and to apply high temperatures, favorable. ment from 200 to 250.
Another way of carrying out the process which is the subject of the invention consists in constructing the aminoalkyl radical in different stages. To this end, it is possible to make the
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4-halogen-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzenes first with corresponding alcohols or their reactive esters which have a substituent which can be transformed into an amino or alkyl-amino group, for example another hydroxyl group. In this case, we use; preferably, alkylene halohydrins. The temperature is high, preferably about 110 to
160.
The hydro xyl group of the condensation products thus obtained can be converted in a customary manner in order to obtain a group of reactive esters. It is useful to apply as reactive esters those which are derived from halogenated hydracids and the preparation of which can be carried out, for example by means of phosphoric acid halides, thionyl chloride or hydra. concentrated and aqueous halogenated cides.
The conversion of the condensation products bearing a group of reactive esters into the desired amino-alkyl-amino-mesitylenes can be effected by treatment with ammonia or primary or secondary amines, the presence of condensing agents. which may be advantageous. However, a surplus of the amine used can also be used as a condensing agent. It is also advantageous to operate in the presence of organic solvents, for example low molecular weight aliphatic alcohols. The amines to prefer for this reaction
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amine bases of aliphatic nature. If desired, it is
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it is possible to subsequently alkylate a free or secondary amino group which may be present, by applying known methods.
If the condensation products obtained still contain a free hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the ring, it is possible to replace it with an alkyl group, in a known manner, for example by a reaction hydrogenating with formaldehyde in the presence of nickel as a catalyst.
The new compounds are colorless or one-tint oils up to yellow; they are soluble in organic and mineral acids and form hydrochlorides which crystallize well. Examples of other mineral acids include hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and amido-sulfonic acid. As organic acids which can be used for the preparation of the corresponding salts, mention will be made of formic, acetic, oxalic, succinic, malic, lactic, tartaric, maleic, citric, hydroxyethanesulfonic acids,
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aceturic, ethylenediaminetetraacetic, palmitic and stearic.
The compounds obtained according to the process which is the subject of the present invention constitute valuable medicaments. Apart from their good tolerance, they are distinguished by excellent efficacy in schistosomiasis and, in this respect, they are superior to known compounds. For example, a single oral treatment of mice infected with Schistosoma mansoni using 30 milligrams of 4- hydrochloride
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chloro-2-diethYlamino-ethYlamino-l.3, .5-trmethyl-benzene) per kilo of animal produced recovery in 95% of animals.
In addition, the compounds show good efficacy in the treatment of cercariae. For example, hydrochloride
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4-chloro-2¯ethylamino-ethylamlno-1.3 .5-trirnethyl-benzene At a concentration of 60 Y / cm3 kills cercariae of Schistosoma mansoni within one minute.
In addition, it is possible, by means of the compounds in question
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t3.on, air on an experimental infection by Schistosoma mansoni, in mice, from the latency period. For example, it is possible to prevent massive infection with bilharzia by @ '
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medium of a single dose of 40 milligrams kg of animal (administered to the mouse by the oral route) of hydrochloride of
EMI7.4
4-Chloro-2-diethylamino-ethylamino-1.3.5-trimethyl'-beiizene peu-. From a period of 4 hours before infection IÜÙ: JI to 6 h, 7 "days after infection with Schistosoma mansn3 1.s to the extent that they would be used as remedies, the compounds described in. this memory does not form part of the invention EXAMPLE 1:
4-chloro-2- (diethylamino-ethylamino) -1.3'5-trimethyl-benzene, To a boiling solution of 23 grams of 4-chlor-2- 'amino-1.3.5-trimethyl-benzene in 70 cm3 of absolute benzene, 19 grams of diethylamino-ethyl chloride are added dropwise over 30 minutes. Then heated for 5 hours with reflux, while stirring, before evaporating the solvent. After trituration of the residue with acetone, 23.5 grams of a crude product having a melting point of 120 are obtained; after having dissolved it in acetone and after evaporating the solvent, it is
EMI7.5
obtains pure 4-chloro-2- (diethylamino-ethylami no) -1.3.5-trimethyl-benzene hydrochloride having a melting point of 120-121% EXAMPLE 2:
EMI7.6
1-elibro-2- (diethylamino-ethylamino) -.1 .3 .5-trimethyl-benzene.
450 grams of diethylamino chloride are added dropwise over 2 hours at about 140-150 while stirring.
EMI7.7
ethyl to 509 grades of 4-chloro-2-araino-1.3.5-trimethyl-benzone.
<Desc / Clms Page number 8>
The reaction mixture is then heated for 5 hours until 140-150 is reached, the reaction product is dissolved in water, the solution is made alkaline with dilute sodium hydroxide and the precipitated base is introduced. in chloroform.
After drying over potassium carbonate and double distillation, 551 grams of 4-chloro-2- (diethylamino-ethylami) are obtained.
EMI8.1
no) -1.3.5-trimethyl-benzene having a boiling point of 159-161 under a pressure of 7 mm Hg. P-Amino-salicylate melts at 115, malonate at 66, citrate at 116-117, tartrate at 113 and phosphate at 148.
EXAMPLE 3:
EMI8.2
I-fluoro-2- (diethylamino-ethylamino) -1.3.5-trimethyl-benzene.
To 64 grams of 4-fluoro-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzene is added, dropwise, while stirring, at a temperature of about 135, 62.5 grams of diethylamino-ethyl chloride, and the mixture is stirred at 135 for another half hour. The base is obtained by dissolving the reaction mixture in water, making the solution alkaline, stripping it with ether, and distilling under reduced pressure.
At a temperature of 111 to ll6 under a pressure of 0.2 mm of mercury, it passes 80
EMI8.3
grar'l! 'f1es of a colorless oil which, after dissolving in 160 cm3 of ethyl acetate, neutralizing with 35 cm3 of 8.74 N ethanolic hydrochloric acid and diluting with 100 cm3
EMI8.4
of ether, provides 65 grams of del-fluoro-2- (diethylamino-ethylamino) -1.3.5-trimethyl; benzene hydrochloride, having a melting point of 93-95. After recrystallization from ethyl acetate , the hydrochloride melts at 94.5-95.5. The corresponding citrate melts at 99-105 and the phosphate at 122.5-124.0.
EXAMPLE 4:
EMI8.5
4-Bromo-2- (diethYlamino-etYlamino) -1.3.5-trimYl-benzene.
<Desc / Clms Page number 9>
A solution of 107 grams of 4-bromo-2-amino-
EMI9.1
1.]. 5-trimethyl-bcnzene in 250 ml of absolute benzene, according to the prescriptions of Example 1, using 74.5 ml of diethylamino-ethyl chloride. The residue is triturated with petroleum ether. 85 grams of a crude product are obtained which, after double recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol, gives the pure hydrochloride of 4-bromo-2- (diethylamino-ethylamino) -1.3.5. -trimethyl-benzene, having a melting point of 136.
EXAMPLE 5: ss mi no
EMI9.2
a) 4-chloro-2- (-thyla -ethylamino) -1.3a5-tr'imethyl-benzene.
A mixture of 85 grams of 4-chloro-2-amino-mesitylene and 32 grams of ethylene chlorohydrin is heated to 120-140 with stirring, then the reaction product is introduced into sodium hydroxide. highly diluted sodium. The oil which has precipitated is taken up by means of methylene chloride and the residue is distilled off under reduced pressure after drying and distillation.
EMI9.3
lation of the solvent. 4-Chloro-2- (-hydroxy-ethylamino) -mesitylene distilled as a viscous yellow oil having a boiling point of * 177-180 ° under a pressure of 1 mm Hg.
EMI9.4
b).-cilora-¯ (3 -ethylamino-ethylamino) -1.35-trimethyl-benzene.
Has a solution of 42 grams of 4-chloro-2- (ss -hydro
EMI9.5
xy-athy7.a: nino) -mes.tylene in 150 cc of benzene - 30 cc of phosphorus oxychloride is added and the reaction mixture is heated for 2 hours on a steam bath with reflux. After cooling, the reaction mixture is introduced into ice-water, the benzene layer is washed with dilute and cold bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, and finally, the benzene is evaporated under pressure. scaled down.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
We dissolve? the residue in a solution of 2S ra.imes of ethylanine in about 1000 cm3 of ethyl alcohol and heated at 150 for 6 hours in an autoclave. After distillation of the major part of the alcohol, the mixture is taken up in ether.
EMI10.2
the oil separated by the addition of dilute sodium hydroxide. From this solution is extracted 4-chloro-2- (-ethylamino-ethylar-iino) - mesitylene by means of dilute acetic acid, it is again released with sodium hydroxide and taken up in methylene chloride before distilling it under reduced pressure.
4-Chloro-2- (ss -ethylamino-ethylamino) -mesithylene then distilled off as a light yellow oil, having a boiling point of 156-158 under a pressure of 0.5 mm of
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mercury. From this oil in acetonic solution, the hydrochloride is obtained in the form of colorless crystals, melting at 163. The corresponding stearate melts at 38-43.
EXAMPLE 6:
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a) 4-Chloro-2- (fi -bromethylamino) -1.35-trimethyl-benzene hydrobromide.
161 grams of 4.-chloro-2- (, 3-hYdrOXY-ethYl-amino) -1.3.5-trimethyl-benzene obtained according to the instructions of Example 5 a) are heated with a mixture of 720 grams of acid hydrobromic at 48 and 160 grams of concentrated sulfuric acid, for seven hours, with reflux. The crystals which have formed after standing the mixture overnight are filtered off with suction and washed with acetone. About 220 grams of bromhy-
EMI10.5
crude 4-chloro-2- (-brometh1-amino) -1.3.5-triethYl-benZ8ne drate, m.p. 193-196; it can be further processed without additional purification.
EMI10.6
b) 4-chloro-2- (-allylaniino-ethylamino) -1. 3. 5-trirnstl.y S-benzene.
34 grams of allylarline and 36 grams of 4-chloro-2- (-bromethyl-amino) -1.3.5-trimethyl-b; bromhydrate are dissolved in 200 cm3 of ethyl alcohol and we heat the mixture
<Desc / Clms Page number 11>
In an autoclave for 6 hours at 120 hours. The cooled contents of the autoclave are introduced into dilute sodium hydroxide and the separated oil is taken up in methylene chloride. After drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent, the mixture is distilled off under reduced pressure. We thus collect
EMI11.1
z 19 grams of 4-chloro-2- (-allylamino-ethylarnino) -1.3.5-tri-methyl-benzene as a light yellow oil having a boiling point of 172-174 under a pressure of 2 mm of mercury.
The corresponding hydrochloride can be obtained by neutralizing a solution of the base in acetone with alcoholic hydrochloric acid. It crystallizes into small, colorless needles, melting at 154-156 and which are soluble in water.
EXAMPLE 7;
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4-Chloro-2- (-n-butylamino-ethylamino) - .. 3.5-trimethyl-. benzene.
40 grams of n-butylamine and 36 grams of
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4-chloro-2- (113 -bromethyl-amino) -1.3.5 - trimethylbenzene hydrobromide (obtained according to the instructions of example 6 a) in 200 cm3 of ethyl alcohol and the mixture is reacted for 6 hours at 120 in an autoclave. After having introduced the reaction mixture into dilute sodium hydroxide and taken up the base in methylene chloride, the mixture is distilled and re-heated.
EMI11.4
collects 19 grams of 4-chlorine-2- 3 -n-butylamino-ethyl-amino) - 1.3.5-trimethyl-benzene as a yellow oil having a '
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boiling point 182-183 "under 2mm of cure. The hydrochloride is obtained which melts at 163-1bl by neutralization of the acetone solution of the base.
EMI11.6
EXAMPLE [5 4-Chloro-2- (3 -cyclohexylanino-ethylamino) -1.3.5-tri-methyl-benzene.
By reaction of 38 grams of cyclo-hexylamine eb 27 grams of 4-chloro-2- (ss -bromethylamino) hydrobromide -1.3.5-
<Desc / Clms Page number 12>
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trj.l.tLl :: rl-1) :::! lzènt ... (obtained 8,.; 1011 1.-s pr,;. t.nly: 7.rJ ': 3 ci- 1.' ( : X '> lr Ü a) dcns li c3 of ethyl alcohol} lle c13ns an autoclave, at about 1:, we obtain, after 6 due reaction, 4-chloro - (/ 3 - cyclohcxylanino-8thylai, 'lÍno)) -1. .5-tY'itua-yl-tr'lzF ne which distils as a yellow oil having a boiling point of lr-201 under a pressure of 1.3 nui of d: 'Y'cure. .
The corresponding hydrochloride, which precipitates in the form of
EMI12.2
colorless crystals in acetone, melts at 1'J -.'- 0? .
EXAMPLE 9: 4-chloro-2- (amino-ethylanaino) -1. .5-trirnethyl-benzene.
Slowly heated, stirring from time to time, a mixture of 102 seeds of 4-eliloro-2-amino-1-3.5-trir.-i-ethyl-benzene, 44 grants of ethanol-amine and 154 cm3 of 48% hydrobromic acid until reaching a temperature of 190 to 220, and this temperature is maintained for 4 hours. The cooled mass is dissolved in water, and. the free base is obtained by making the mass alkaline, extracting with ether and distilling under reduced pressure. The fraction (70 g) which is heated to a temperature of 100-117 under a pressure of 0.4 mm of mercury is dissolved in acetone and neutralized with ethanolic hydrochloric acid.
42.4 grams of hydrochloride are obtained.
EMI12.3
te of --chloro-2- (atnino-ethylam: ino) -1.:5-triIethyl-benzene; its melting point is 247-250; after recrystallization from methanol, it melts at 249.5-251. The boiling point of the pure base is 118 under a pressure of 1.5 mm Hg.
EXAMPLE 10: 4-Chloro-2- (diethylamino-ethyl-ethylamino) -1.3.5-trimethyl-benzene.
We heat, for 2 hours, on a steam bath,
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in an open container, 170 grams of 4-chloro-2-a, nino-1.3.5-trimethyl-benzenes with 1C6 grams of benzaldehyde. The crude hersal compound of 4-chloro-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzene is heated with 370 streets of di-ethyl sulfate, losing 5 hours on a steam bath, the product is diluted. reaction with
<Desc / Clms Page number 13>
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0 (10 ct, t3 water eh] 'or treat the reaction mixture with .la
EMI13.2
EMI13.3
"water vapor, thus entraining the 1) mlmld; rryre. When the dli mi- natton of the beuz.aldehyde is finished, the residue is filtered off and the base which has been forced out by addition is released. hydroxide
EMI13.4
sodium.
After having taken it up in chloroform and dried on
EMI13.5
potassium carbonate, it is distilled to give litS grams of -c> taro-2.-eth, ylatnino-1.j, 5-tr: irnétrlrl .-- 'benèrle having a boiling point of 129 sub a pressure of 16 mm key mercury.
99 grams of.-Chloro-2-ethylarrti.no-1 are heated. .5- briMethyl-benzene with 75 grams of diethylamino- chloride
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ethyl for 5 hours at 140-150. After subsequent treatment
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According to the prescriptions of Example 2, 53 grams of l-chJ.oro --- (diethylantinoâthyl-ethylatnino) .- 1,3.5-tr.- methyl-ben: 4th having a boiling point of 15l are obtained. --J 56 under a pressure of 6 mm of mercury. The hydrochloride melts at 115.
11: J 11-I, 11: 4-fluoro-L- (diethylamino-ethyl-methylanino) - 13 5-trimethyl-ben & ene.
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We heat at 130-140, for 5 hours, 42 grams of
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L ... f.ltloro - lacthy.ami.no-1,35-txi.ntéthy.-benëne (boiling point 10î.to under a pressure of 25 mm of mercury: obtained according to the prescriptions of l Example 10 from 4-fluoro-2-amino- 1. Jo-trimethj'l-bcnaene) with 37) 5 gracies of diethylamino-ethyl chloride and subsequently processed according to the instructions of the example 1. We obtain) 2.9 grams of 4-fluoro-2-idialxylGctni.tto-éthy-nléU, ltyatnino) -1.>. 5-tr: il: tâtlu5l-laenene having a ct'8hnllition point of 155 under a pressure of 17 mbrcure, Lu hydrochloride corresponding melts 11 143-144 ".
C :: \ 1 ", PL ... 1:": di-r: llt1'Cr --'- (i.lCûrpho.i.no-, t: 1: yla.ntirrC7) -1.3.5-tï '.Itlatyl ,,' ... b, W. & .. 1E: r.
We Hjouf-Gj drop at r'mlll, t, E, at lWuÎtixlt an hour, at, ;; 1111r ':. J l.'Ol.'ti) 0, 1,; 1 \ t .... n " if tel r ",, 1 ii-t..nrW # b dt 'chloride dd morpholino
<Desc / Clms Page number 14>
ethyl to 85 grams of 4-chloro-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzen & then the reaction mixture is heated for a further 4 hours at 130-140. After having treated the mixture again according to the prescriptions of Example 2, one obtains in the form of a
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viscous oil 77.6 grams of 4-chloro-2- (diethyl-amino-ethyl umino) -1.35trimethyl-benzene having a boiling point of 174-176 under a pressure of 5 mm of mercury. The corresponding hydrochloride melts at 148 and the succinate at 104-105.
EXAMPLE 13:
EMI14.2
4-chloro-2ipiperidino-ethylamino) -1.305-trimethyl-b, era A 42.5 grams of -chloro-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzene, are added dropwise over one hour, at about 130-140 and while stirring 40.5 grams of piperidino-ethyl chloride After further processing according to the prescriptions of Example 2, 35.1 grams of 4-chloro-2- (piperidino-ethylamino) are obtained .
1.3.5-trimethyl-benzene having a boiling point of 171 - under a pressure of 6 mm of mercury. The corresponding succinate melts at 126-127 and the hydrochloride at 179.
EXAMPLE 14:
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4-chloro-2- (/: 7.-Pyrrolicüno-ethßlmino) -1.3. 5-trimethyl-benzene ..
37 grades of pyrrolidine and 27 grams of 4-chloro-2- (ss -bromethyl-amino) -1.3.5-trimethyl-benzene hydrobromide (obtained according to the instructions of Example 6 a) are dissolved in 150 cm3 of ethyl alcohol and the solution is heated for 6 hours at 120 in an autoclave. After introducing the reaction product into water and taking it up in methylene chloride, the 4-chloro is distilled off and collected.
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2- (j3 ": pyrro1idino-ethylamino) -1.3'.5-trimethyl-benzene in the form of a light yellow oil, having a boiling point of 186-188 under a pressure of 4 mm of mercury.
It forms a hydrochloride which is obtained as colorless crystals melting at 162-163 by neutralizing the solution of the base in acetone with alcoholic hydrochloric acid.
<Desc / Clms Page number 15>
EXAMPLE 15:
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.-Chloro-2¯ ('- hydroxy¯éthy.¯amina) -ethylamino-1.3.- tritrethyl-benzene.
23 grams of ethanolamine and 27 grams of 4-chloro-2- ((.Il -brométlay.-amino) .. .5-trimethyl- 'benzene (obtained according to the instructions of Example 6 a) are dissolved. in 150 cm3 of ethyl alcohol and the solution is heated for 6 hours at 120 in an autoclave After cooling, the solution is introduced into dilute sodium hydroxide, the separated oil is taken up without methylene chloride. , and the resulting solution is dried over sodium sulfate After evaporation of the solvent, the residual oil is distilled off under reduced pressure;
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4-chloro-2- ((fi -hydro.Yy-ethyl-.amino) -ethylamino-1.3 .5-tri-methyl-benzene passes in the form of a light yellow viscous oil, having a boiling point of 214-216 at a pressure of 6 mm Hg.
In an acetone solution of the compound obtained and after neutralization in alcoholic hydrochloric acid, a precipitate of 12 grades of the corresponding mono-hydrochloride is obtained in the form of colorless crystals which easily dissolve in water. and which, after washing with acetone and ether, melts at 137-139.
EXAMPLE 16:
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4-chloro-2- (..mé, ¯ethyl-amino) -ethylamino-1.3.5.tri .. methyl-benzene.
-We heat, for 1 hour at 80, one hour at 110 and three hours at 130 / a mixture of 33.6 grams of 4-chloro-2-
EMI15.4
amino-ethylamino-1.3.5-trimethyl-ben2ene (obtained according to the prescriptions of example 9), 16.4 grams of ss-methoxy-ethyl chloride and $ grams of calcium oxide in 200 cm3 of methanol, in an oscillating autoclave. The mixture is then diluted with water,
most of the methanol is evaporated off and the residue is extracted with ether. By distilling under near-
<Desc / Clms Page number 16>
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The residue obtained after evaporation of the thery is reduced in color and the residue obtained is colorless, from which 20 grams of hydrochloride are obtained by dissolving it in acetone and neutralizing it with ethanolic hydrochloric acid. In order to purify the crude product, it is dissolved twice in a little methylene chloride, filtered to separate the hydrochloride therefrom from the raw material which is material which is very slightly soluble in methylene chloride and the reaction product is recrystallized by diluting it with four times its amount of ethyl acetate.
15 grams of 4-chloro-2- (ss -methoxy-é- hydrochloride) are obtained.
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thylamino-ethylamino-1.3.5-trimethyl-benzene, having a melting point of 112.5-113.5.
EXAMPLE 17:
EMI16.3
4-Ehloro-2- i- (3 -methOXy-ethYl)] -.amino..ethylamino-1.3.5-trimethyl-benzene. slowly Ori adds /, drop by drop, to 130-140 and while stirring
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so much,. grams of di- (/ 1-methXYethYl) -amino-ethyl chloride to 66 grams of 4-chloro-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzene.
The mass is stirred for two more hours, at 120, the cooled melt is dissolved in water and, before extraction
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with ether, it is diluted with sodium hydroxide. By distillation under reduced pressure, 100 grams of 4-chloro-2- Edi- (-methoxy-ethyl) -amino-ethylamino-1.3.5-trimethyl-benzene are obtained, having a boiling point of 167-169 under a pressure of 0.3 mm of mercury. The corresponding hydrochloride crystallizes from ethyl acetate when the product is neutralized with ethalonic hydrochloric acid. It melts at 120 and can be recrystallized from acetone or from ethyl acetate.
EXAMPLE 18: 4-chloro-2- di- (ss -ethoxy-ethyl) -amino-ethylamino-
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1.j.5-trimethyl-benzene.
<Desc / Clms Page number 17>
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To 22 grams of l.-chloro-2-amino-1.35-trimethyl-benzene is added slowly, dropwise, to 130-140, 32.1 grams of di- (f3 -ethoxy-ethyl) chloride - amino-ethYl. The reaction mixture is then stirred for another two hours at 110, taken up in water, made alkaline and extracted with ether. During the distillation of the ethereal extract under reduced pressure, 35 grams of the crude product pass to 170-173 under a pressure of 0.2 mm Hg. This fraction is dissolved in four times its quantity of acetone, neutralized with ethanol hydrochloric acid and allowed to stand for one to two days at about 0.
We obtain 9 grams of
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Hydrochloride, of pure 4-chloro-2- [di- (13 -ethoxy-ethyl)] -amino-ethylamino-1.3.5.-trimethyl-benzene, having a melting point of 120.5 - 122.
EXAMPLE 19: 4-Chloro-2- (Y -dimethylamino-n-propylamino) -1.3.5-tri-methyl-bcnzene.
In a solution of 42 grams of 4-chloro-2-amino-
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1.3.5-trimethyl-benzene in 150 cm3 of benzene) 10 grams of sodium amide are suspended and added dropwise.
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Drop, while stirring, 32 grams of o # -dimethyl-amino-n-propyl chloride. By moderate cooling, the temperature is maintained between 20 and 30 approximately. When the spontaneous heating has ceased, it is still heated for 90 minutes on a steam bath and the reaction mixture is shaken with water. The benzene layer is separated and depleted with dilute acetic acid. It is made alkaline and an oil separates which is taken up in methylene chloride before distilling it under reduced pressure, after drying the solution and evaporating the solvent.
During the distillation, 23
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grams of 4-chloro-2- ('If -dimethylamino-n-propylamino) -1.3.5- trimethyl-benzene as a light yellow oil having a
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boiling point of 163-167 under a pressure of 0.5 mm of mercury.
The corresponding monohydrochloride is obtained in the form of colorless crystals, melting at 136, by neutralization of a solution of the acetone base with alcoholic hydrochloric acid.
EXAMPLE 20:
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a) 4-Chlorine-2 - ('#'. droxy-n-propylamino) -1.3.5-trimethyl-benzene.
We cook for 20 hours at 130-140, while stirring
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So much, 169 grams of 4-chlor-o-2-amino-1.3.5-trimethyl-benzene and 92 grams of 1-chloro-propanol- (2), the reaction mixture is diluted while it is still hot with water and made alkaline with sodium hydroxide. We take the oil
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s: fermented in methylene chloride and the oil is distilled off under reduced pressure after having dried and concentrated it.
The 4-chloro-2- (14 -hydroxy-n-propylamino) -1.3.5-trimethyl-benzene then passes as a yellow, viscous oil, having a boiling point of 15-157 under pressure. 1.2 mm of mercury; it solidifies to give a light yellow crystalline mass when allowed to stand.
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b) 4-Chloro-2- (-bromo-n-propy * lamino) - 1.3.5-trimethyl-benzene hydrobromide.
We heat, with reflux, for 8 hours, 60 grams
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of 4-chloro-2- (-hydroxy-n-propylamino) -1.3.5-trimethyl-benzene with a mixture of 300 grams of 48% hydrobromic acid and 36 cm3 of concentrated sulfuric acid. After cooling it precipitates a dark oil in which crystals start to form - after a few days. All of the product solidifies when it is triturated. It is filtered off with suction and washed with a little acetone. The crude hydrobromide obtained can be used in the form of brown crystals without having to purify it further.
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c) 4-chloI'o- ,, :-(, (! 1 -dir) thyh.1t1ilJo-n-pI'ül "yl <mi.no) -L) .5-: W'7.nlÉ: 11y1 -b: rJlt C,.
We dissolve 29 grains of c 'i': l: hy1 ar:;: inrf and 30, fr'f.jI!) R, 1G5 <Je 4-chloro-2¯ hronihydrate (yv Mbzrntio-n-pxopr.a ; ino) - 1.3.5-trïrnê-thyl-benzène in 150 cm3 of ethyl alcohol and the
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solution in an autoclave for 6 to 12 hours. The cooled mixture is introduced into dilute sodium hydroxide, the oil which has separated is taken up in methylene chloride and, after drying over sodium sulfate and removing the solvent by distillation, the oil is distilled off. under pressure re-
EMI19.3
pick. 4-Chloro-2- (-diethrl-amino-n-propylamino) - 1, .3.5 .. trimethyl-benzene passes in the form of a yellow oil having a boiling point of 164-169 under a pressure of 1.6 mm of mercury.
In order to obtain the hydrochloride, the solution of the base in a little acetone is exactly neutralized with alcoholic hydrochloric acid and the salt which has been filtered off with suction after cooling is recrystallized from acetone @. Colorless crystals melt 150-154 'EXAMPLE 21;
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4-chloro-2- (-diethylamino-n-propylam.no). = 1.3.5-tri-methyl-benzene and 4-chlor-2- (z -diethyl-amino-isopropylamino) - 1.3.5-trimethyl- benzene.
42 grams of 4-chloro-2-amino-1.3.5-trimethyl are mixed. benzene and 40 grams of ss -diethylamino-isopropyl chloride and the mixture is heated for 3-4 hours at 140-150. By treatment with dilute sodium hydroxide and ether, the cooled reaction mixture is dissolved. The ethereal layer is extracted with dilute acetic acid, the bases are released, now the acid dissolved, by diluting them with acid and taken up in methylene chloride.
After drying
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and evaporation of the solvent, distilled off under reduced pressure, 55 nranuo; -, a m41 n, 'e of 4¯chloro - (P-dié1ïhYl: d: ", inO-i.Gopro-
<Desc / Clms Page number 20>
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pYl-amino) -1.J.5-trinlethYl-benZme and 4-chloro-2- (-riié-thylamino-n-propyla: <iino) -1. 3 .5-trimethyl-benzene. passing as a yellow oil having a boiling point of 155-162 under a pressure of 1 mm Hg.
The mixture of bases is dissolved in a little acetone and exactly neutralized with alcoholic hydrochloric acid. After having cooled it well, the mixture of hydrochlorides (34 grades) is pumped out with a pump, it is treated with a lot of water.
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boiling dtac.one and filtered hot. The hydrochloride of 4-chloro-2- (fi -diëthylaruimo-isoprolyl-am.ino} -1.3.5-triraethyl-banzeney very slightly soluble in acetone, then appears, as residue, in the form of ' a colorless crystalline powder, while the hydrochloride of the isomeric base can be obtained as colorless crystals from the filtrate by concentration and cooling.
After repeating this sepa-
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ration} one obtains 8 grams: 1lileS of hydrochloride of 4-chloro = z- (j3 -diethyl1l.hliIio-isopropyl-R.Llino) -1.3. 5-tritnethyl-.benzene mp 197-199 and sparingly soluble in cold water, and 23 grams of 4-chloro-2- (/ * - diethylainino-n-propylamine) -l hydrochloride. 3.5-trimethyl-benzene, melting at 1--15 and well soluble in cold water.
EXAMPLE 22:
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4-chloro- (-diethylamino-isopropylamino) -1.3 .5-tri-methyl-benzene and 4-chloro-2- (j3 -: Lethylamino-n-prOPYlamino} ...
1.3. 5-trimer tlyl-benzene .. '10 ra', 1tlleS of sodium amide is suspended in 150, cm3 of dry benzene, to which are added 42 seeds of 4-chloro-2-amino-1 .. 3.5-tr.méthy-benzène then added, dropwise, 40 grams of / -diethylamino-isopropyl chloride. By refro4
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Moderate cooling maintains the temperature at a value of 20 to 30. After spontaneous heating has ceased, the mixture is heated for 1 to 2 hours with reflux and the mixture is diluted.
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reaction with water. The benzene layer is subjected to extraction with dilute acetic acid, the bases are separated from the acid solution by adding sodium hydroxide and taken up in methylene chloride.
By distillation 42 grams of the base mixture were obtained as a yellow oil having a boiling point of 165-175 under a pressure of 1.4 mm of mercury. According to the prescriptions of Example 21, this mixture of bases is converted into a mixture of hydrochlorides and is separated by treatment with boiling acetone.
In this way) 35 grams of 4- hydrochloride are obtained.
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chlora-2- (-diethylamino-isopropylamino) -1.3.5-trimethyl-benzene having a melting point of 197-199 and 4 grams of 4-chloro-2- '- (/ 9 -diethylamino-n-propylamino hydrochloride ) - 1.3.5-trimethyl-benzene having a melting point of 150-152.
EXAMPLE 23:
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4.-Chloro-2- - (1! Le''thy '.-Piperidy lamino-1.3 5-trimethyl-benzene.
To a suspension of 5 grams of sodium amide in 75 cm3 of secon benzene add first, dropwise, 18
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grams of 4-chloro-2-amino-1.3 5-trimethyl-benzene then 18 grams of 3-chloro-1-ethyl-piperidine, while stirring. Finally, the whole is heated for two hours in a steam bath, with reflux. After cooling, the reaction mixture is diluted with water, the benzene layer is separated and subjected to extraction with dilute acetic acid. The acidic solution is made alkaline and the base is taken up in methylene chloride. After having dried and distilled the solvent, one distils
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. - chloro - L3- (1: r..thy¯l-piperidyl - aminō-1.3.5-trimethyl-benzene under reduced pressure.
We obtain 15 grams of this compound a
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in 1! 1 form ..: V: yellow ui1e, rapidly turning red and having a boiling point of 16-17 under a pressure of 1.3 ml of mercury.