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" :.XAH'ti3RPHTiOTF:I.:ctLS LT LEJR PROCEDE D PREPARATION ".
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L'hexahydrophénothiazine de formule suivante,
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dont la préparation a été décrite par 0.0.J. Culvenor, W. Davies et N. S. Heath , J. Chem. Soc. Londres 1949, 278, 282, G. Cauquil, H. Barrera et R. Barrera, 3ull. Soc. chim. France 1950, 1276, R. Fusco et G. Palazzo, Gazz, chim. ital. 81, 735 ( 1951), est ainsi que l'ont établi 0.
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Hromatka, 101. Vaculny, H. Petrousek et F. Grass, 11l.chem.
35, 307 ( 1957) l'o-(2-hyàro;cycj"ciohe;;yiihio)-aniiine. ù>3t#e constatation fut confirmée par F. Asinger, M. Thiel ot II. 19.1twa.88er, Ann. Chem. 606, 67 ( 1957). La véritables lie.:ahydrophénothiazine est jusqu'l. présent Inconnue dans la littérature. Or. ne trouve qu'une méthode de préparation du 9-iloxyie de l' h e}:ahy3rophénothiazire qui constitue l'objet du brevet demandé en République Fédérale allemande,
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scus le n C. 16-253 IV bil2 p.
Les recherches ultérieures effectuées dans ce domina ont montré que les réactions qui semblent évidentes
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pour la synthèse de l'hexahydrophénothlazine, comme par e;cemple l'enlèvement d'eau à l'o-(2-hydroxycyclohexaylthio)- aniline par chauffage ou sous l'action de H2SO4, ZnCl2,
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F.DO-53 ?0Glj,. etc..., ne conduisaient pas au but recherché.
La 3ynth.#ce L partir je 1 J o-3.i:linothlophénol et du 1,2- dibromohexane échoue égaienent. Le traitement de l'c-(2- chlorocyclohexylthlo)-a.n111ne par des agents de oondensa- tion alcalins ne donne pas lhexahy1rophénothiazine.
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En traitant µ chaud ce compose ( par analogie sr/22 l'zµ1- -anl11ne qui donne le -3io:¯ye de 1Ihexayjrüp:2 ch1crocyclohaxy1sulfcn:rl , on n'obtient pas 1 t he;::a:"'lY ic;.::- nothiazine, mais il se- forme, avec déshydrogénation simul- tanée, la phénothiazine . La réduction du 9-dioxyde de l'hexahydrophénothiazine par l'hydrure de lithium et d'alu- minium ne conduit pas à l'hexahydrophénothiazine mais, arec
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ouverture du cycle, donne lto-(cJclohexYlsu1fonYl)-ai1ine.
La réduction de l' o-( 2-chlorocrclohe::yl thi o )nitroher.z ne ou de l'o(-2-oxo-oyclohexylthlo)-nitrobenzene échoue également.
La demanderesse a par contre constaté que, par la méthode de préparation de la tétrahydrophénothiazine de formule II suivante :
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a partir de l'o-ainoth1ophénolate de sollum et de la 2- '::hlorocycloha;.::anona, méthoae décrite par K. Fujii, Ya'¯u- gaku Zasshi 77, 352 (1957). Chem. Abstr. 51,1210 1 f (1957), on n'isolait pas le composé 2 décrit comme étant une huile par l'auteur cité, mais des cristaux fondant
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. ico-iclo qui se révèlent être l'hexahydrophénothiazine 1 par l'analyse, le spectre infra-rouge et l'action du réac- tif :le Dul:e sur les groupes l'lli secondaires { Ind. EnS.
Chem., Analyt. Ed. 17,196 ( 1945). On est conduit 1. admettre qu'au cours de la réaction les composés réducteurs, comme
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par exemple 1Io-aminothiophéno1. agissent comme donneurs d'hydrogène.
Felon la présente invention on parvient donc à préparer des composés répondant à la formule générale III suivante :
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( :.]:'m l:,::uoll13 tL rQprésonte l' hy:1ro.::;tme, un groupe ilan#r- liquQt 3cylique oit alco7-iique, ou un atonie d'halos%ne en les toultiona quelconques du noyau aromariquo et 2 rj3)nte l'hulrosne ou un groupe algoylique en ias ;;0,..11 :ïlons ;:uolcv:1quoJ lu. noyau du clclohe.:?.::e). 3l:. hyirc- .;¯1:a.'1.t don COl1PO;1'S::; 'éjùo;à=nt 1. la formule il ci-lessoue :
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soua l'effet, de donneurs d'hydrogène. On peut alors in-
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ii:térem9nt iso19r préala'Jiement le composé IV ( ou :7\, ou condenser en pruaance de donneurs d'yirosne 0S Or?3 de départ de formules générales V et VI SH
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-,y 17 R. f "2 T Haï vi H R2
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(Ha.l : hlo3z:r:3) qui j9-r?i9n: jcr:3r 1-3: jcr- Il" ( ='a l'fi ?So:- c:l13:::2.:?¯i:) .:;::: ::1.::.:':.,1:1 :::"1 ::2.: ¯. tjµ,io 16 - .- '::3 50=#rl# "'! peu;'in=. 3U.-¯--=:g::.z3 3.::-..-':'r ..: ..;.: ¯¯3 ;:i -..'" :-':- :;;:'3; ..:.::.:Z :":':-... jiio -:'''::-:;:;:- "';":.:'.!....1 1> .,-i,'Î l'..:.:;:,:
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,,, ; ,, 1 t ;';''':I..11f;:'t) .":,:!1 .a é sn #;it réagir une c-h3.10;;J:ClO- ; ; , .. ¯2::.r;.::
1\/C 'Il.'1 ou. plusieurs soles ûü-3..1:ï0ß:?ß0-- - :'"..:,"': "' ;;'1 ".'"'..at3:::a da 301 "."!3 òoeiae par 8 :.'''...^.a H .. :: t. :.^.'s20 fi t. ,1 t ::. ,; .='Jpo;.,,Hl.rS .1 t a.oid chlorhydrique, coma l' é th]l3- 1:.e de ,::::.; 'r f\4TO:,:JI)Q ou dos carbonates des :n.jtau; alcalins. i'o;;ànà 1.1 ,r âa,lt, qui se a4roule la. teapëra-ture si- .:1:'!! jU(1U. la to-apûnturo d'ébullition du solvant uti- 1 ax iaiz passer un :curn:xt de gaz Inerte pour opérer ;'.... 1 J<i 11o13r..a d:1 l'air. Si l'on opjre .3,ans das sol- '," i:.t.i h ,1) !élJ1.l::J i'i1310sônuri alcalin Formé est insola- '" >!) t.> .:yü.^ cet b,loS'..Í.:1W'e par filtration, or¯ évapore : ='',z:8cz et on uxtrl11t. avec un solvant organique CO:U:n6 : ' :-:';'.
(.:1 ,:'1.iuldu .i ,:#'..Li.siN.l.oZi de l' 6thor sst distille ... 2i.ô VlàÀ l'ibUJ3'Ù et 1<3 3Cp03e de forfuula gérerais III est ;.:i't ,'l F t.s" l.;.};':J:'3.111;J:).t1on. Les composes ds ra;l-y TII .i3t'Y"' : : 4.> :,rc':l:.!1ta in':.ar:::l'dla.:l'08 pour la s:rnth ;3<3 'le edi- 1.,n');la .
Le3 (h3::lplés suivants illustrant la prsi¯Ï 1:r.rd,a':.1on C:1.l1S 3usuaoee;<nt en limite... 130 portée.
E:,gple 1: Dans un ballon de 5CO cm3 3 tubulures, muni 1 'L1e¯ 3t : '.aiH :,. broae, d'un agitateur, d'un rfr15ér:lnt L reflu:: it l'un tU2a d'admission de 3az, on ajoute 20,0 g .'3- 'j.- 1:0-::'hiophnol : une solution de 3s7â.e sodium dans 1SC c-13 d'hanol absolu, en faisant passer un courant d'azote.
A.prB3 chauff'age à reflux on ajoute lentement goutte goutte 21,6 g de '-y,h.ïl3.'#.''r0t,^,.OiîS:',?lGi:B et l'on fait bouillir à reflu:: pendant encore 3 heures. Apr 3'S *-ci=- 3 ¯.a.î.'î M le tout pendant assez longtsaps on sépare vs essorage 19 chlorure àe sodiusi qui 3. pré#1,JLté ie la solution bzz Police. 0:-: svapora -:3 la solution sous Tida 3t ±1 z r 1-; pàs=¯,± Z7? de l'eth'3?..
Le 3:U #- '^' :i -. - i Q z , Ùôiùié.C2 J:':S:49S 3:it ù1S>iiiée à :,1-0,5 .1U 19 ô'ÀC111- F ,
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:.;;. 1 v3 at. 1500. Ça l',;)Grls3.l11se la distillât (6,j i 1';-:; >uile :.i ?.? e:::é$ de ,....{<>4.."'u.,.) à plusieurs reprises dans 1& ?.i :lceal et l'on obtient ainsi des aiguilles inco- 1J:.o= oad&nt lCO 101 , Exemple 2 :
Dans un ballon de 500 cm3 à 3 tubulures, muni
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i'une ampoule,, d'un agitateur, d'un rëfrigérant à reflu:: et d'un tube d'admission d& gaz, on dissout 3,76 s de aoj1um 3tss E0 c3 d'éthanol absolu, en faisant passer un COur3 à'at-ot6 qui a été dé'Darréssé de traces d'oxygéna par pansage dans un flacon laveur contenant une solution .scEc3qu de pyrogallol j puis on ajouta une solution 30 30 g d'o-am1nothlophénol dans 20 cm' d'éthanol absolu.
Sn rarroidissant on ajoute lentement goutte 1.. ZOlltt,1;! 10 ::: dt) 2-jhlorocyeloh3::anone. Cn fait ensuite monter la té,;;jni- rature jusqu'au reflux et on abandonne le mélange pendant 4 heures à cette température. On élimine de la solution encore chaude le chlorure do sodium formé (3,2 g) et on =:et
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la solution dans la réiriséraieur pour que se pr o3u: ss ''.a. =rm.I.liaatlon. Il se forme 12,55 g de cristaux qu'on lave à l'eau. On verse le filtrat alcoolique dans l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique . Un produis huileux se sépare :après décantation de la solution hydro-alcooli- que, on reprend cette huile dans de l'éther.
On secoue la
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solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique de 10% envi- ron, on la s4che sur carbonate de potassium et on l'évapore.
On distille la résidu d'évaporation de l'éther sous une pression de 0,01 à 0,04 mm de mercure, : uns tepraure de 1GO à 120*, ce qui fournit enco..o 2,0 g 1e distillât cristallisée On rassemble les 12,55 et les 2,C 1 ;rl=- taux brù.ts et on les recristalliss 13.1S .3 l'àii::-.. ±.- tient ainsi 11,17 1 69 de la qcaiizlt4 -=ri-:--3' L'=.=-- ;Jcp::cth:.3.zc::s fodat 1IC-112'. J'? ,---c.,:
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,:.o:at,tutic: s'obt1ont, entre autres, par les analyses, le spectre 1nfra-rOU 9 et la détermination du poids molé- culaire, est différent de l'haxahydrophénothiazine fondant .:..101 obtenue 1. l'exemple 1, avec laquelle il donne un poiut de fusion de mélange fortement a@aissé.
Les considérations théoriques font prévoir aussi plusieurs isomères, suivant la disposition équatoriale ou
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tuiale des subatituanta N et S sur le cycle du cyclohexane da 1 'hexahydrophtSnpthiazine. JAa4V4ï.l. .
Dans l'appareil utilisé aux exemples 1 et 2 on
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ajoute 15,0 g d'o-am1noth10phénol une solution de 2,à± b de sodium dans 150 cm3 d'éthanol absolu et on porte la
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tomprature de reflux. Après quoi on introduit simultané- ment, par petites portions, une solution de 16,C g de 2- chlorocyclohe::-ar.one dans 30 cm3 d'éthanol absolu et 312 6 et d'amalgame de sodium à 3 %,/on poursuit ensuite le chauffa- ,Se pendant 45 ninutes. On sépare la solution chaude du mer- cure-et on essore . chaud pour éliminer le chlorure de sodium qui a précipité. Apres évaporation de sous pression réduite jusqu'à uhe quantité moitié, on verse la solution dans 800 cm3 d'eau.
Une huile épaisse se sépare; après décantation de la solution hydro-alcoolique on dissout cette huile dans un peu d'éthinol chaud. Par cristallisation fractionnée et dilution avec de l'eau on obtient au total
8,2 g d'hexahydrpphénothiazine fondant à 110-112 , qui est identique au produit obtenu à l'exemple 2.
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": .XAH'ti3RPHTiOTF: I.: ctLS LT LEJR PROCEDE D PREPARATION".
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The hexahydrophenothiazine of the following formula,
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the preparation of which was described by 0.0.J. Culvenor, W. Davies and N. S. Heath, J. Chem. Soc. London 1949, 278, 282, G. Cauquil, H. Barrera and R. Barrera, 3ull. Soc. chem. France 1950, 1276, R. Fusco and G. Palazzo, Gazz, chim. ital. 81, 735 (1951), is as established by 0.
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Hromatka, 101. Vaculny, H. Petrousek and F. Grass, 11l.chem.
35, 307 (1957) o- (2-hyàro; cycj "ciohe ;; yiihio) -aniiine.> 3t # This finding was confirmed by F. Asinger, M. Thiel ot II. 19.1twa.88er, Ann Chem. 606, 67 (1957). The true li.:ahydrophenothiazine is so far Unknown in the literature. However, only one method of preparation of the 9-iloxy of he}: ahy3rophenothiazire has been found. the subject of the patent applied for in the Federal Republic of Germany,
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scus le n C. 16-253 IV bil2 p.
Subsequent research carried out in this domina has shown that reactions which seem obvious
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for the synthesis of hexahydrophenothlazine, such as for example the removal of water from o- (2-hydroxycyclohexaylthio) - aniline by heating or under the action of H2SO4, ZnCl2,
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F.DO-53? 0Glj ,. etc ..., did not lead to the desired goal.
The 3ynth. # Ce L from I 1 J o-3.i: linothlophenol and 1,2-dibromohexane also fails. Treatment of α- (2-chlorocyclohexylthlo) -a.n111ne with alkaline condensing agents does not give hexahyrophenothiazine.
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By treating µ hot this compound (by analogy sr / 22 l'zµ1- -anl11ne which gives the -3io: ¯ye of 1Ihexayjrüp: 2 ch1crocyclohaxy1sulfcn: rl, we do not obtain 1 t he; :: a: "'lY ic;. :: - nothiazine, but with simultaneous dehydrogenation, phenothiazine is formed. Reduction of 9-dioxide of hexahydrophenothiazine by lithium aluminum hydride does not lead to l 'hexahydrophenothiazine corn, arec
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ring opening, gives lto- (cJclohexYlsu1fonYl) -ai1ine.
Reduction of o- (2-chlorocrclohe :: yl thi o) nitroher.z ne or o (-2-oxo-oyclohexylthlo) -nitrobenzene also fails.
On the other hand, the Applicant has observed that, by the method for preparing the following tetrahydrophenothiazine of formula II:
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from sollum o-ainoth1ophenolate and 2- ':: hlorocycloha;. :: anona, a method described by K. Fujii, Ya'¯ugaku Zasshi 77, 352 (1957). Chem. Abstr. 51, 1210 1 f (1957), compound 2 described as being an oil by the cited author was not isolated, but crystals melting
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. ico-iclo which appear to be hexahydrophenothiazine 1 by analysis, the infrared spectrum and the action of the reagent: the Dul: e on the secondary llli groups {Ind. InS.
Chem., Analyt. Ed. 17,196 (1945). We are led 1. to admit that during the reaction the reducing compounds, such as
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for example 1Io-aminothiophéno1. act as hydrogen donors.
According to the present invention, it is therefore possible to prepare compounds corresponding to the following general formula III:
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(:.]: 'ml:, :: uoll13 tL rQpresont hy: 1ro. ::; tme, an ilan # r- liquQt 3cylic or alcoholic group, or an atony of halos% ne in any toultiona aromariquo nucleus and 2 rj3) nte hulrosne or an algoyl group in ias ;; 0, .. 11: ïlons;: uolcv: 1quoJ lu. clclohe core.:?.::e). 3l :. hyirc-.; ¯1: a.'1.t don COl1PO; 1'S ::; 'éjùo; à = nt 1. the following formula is:
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under the effect, of hydrogen donors. We can then in-
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ii: térem9nt iso19r beforehand the compound IV (or: 7 \, or condense in pruaance of donors of yirosne 0S Or? 3 starting from general formulas V and VI SH
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-, y 17 R. f "2 T Haï vi H R2
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(Ha.l: hlo3z: r: 3) qui j9-r? I9n: jcr: 3r 1-3: jcr- He "(= 'a l'fi? So: - c: l13 ::: 2.:? ¯i :).:; ::: :: 1. ::.: ':., 1: 1 ::: "1 :: 2 .: ¯. tjµ, io 16 - .- ':: 3 50 = # rl # "'! little; 'in =. 3U.-¯ - =: g ::. z3 3.::-..-':'r ..: ..;.: ¯¯3;: i - .. '": -': -: ;;: '3; ..:. ::.: Z: ": ': -... jiio -:' '' :: -:;:;: -" '; ":.:'.! .... 1 1> ., - i, 'Î l' ..:.:;:,:
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,,,; ,, 1 t; ';' '': I..11f;: 't). ":,:! 1 .a é sn #; it react a c-h3.10 ;; J: ClO-;;, .. ¯2 ::. R;. ::
1 \ / C 'Il.'1 or. several soles ûü-3..1: ï0ß:? ß0-- -: '"..:,"': "';;' 1". '"' .. at3 ::: a da 301". "! 3 òoeiae by 8: .'''... ^. A H .. :: t.:. ^. 'S20 fi t., 1 t ::.,;. =' Jpo;. ,, Hl.rS .1 t a.oid hydrochloric, coma l 'é th] l3- 1: .e de, ::::.;' Rf \ 4TO:,: JI) Q or dos carbonates of: n.jtau; alkalis. I 'o ;; ànà 1.1, r âa, lt, which a4roll la. teapëra-ture si-.: 1:' !! jU (1U. the to-apûnturo of boiling of the solvent use- 1 ax iaiz pass a: curn: xt of Inert gas to operate; '.... 1 J <i 11o13r..ad: 1 air. If we opjre .3, ans das sol-', "i: .ti h, 1 )! élJ1.l :: J i'i1310sônuri alkaline Formed is insola- '">!) t.>.: yü. ^ ce b, loS' .. Í.: 1W'e by filtration, or¯ evaporates: = '', z: 8cz and uxtrl11t.with an organic solvent CO: U: n6: ': -:'; '.
(.: 1,: '1.iuldu .i,: #' .. Li.siN.l.oZi from 6thor sst distilled ... 2i.ô Vlà À l'ibUJ3'Ù and 1 <3 3Cp03e from forfuula would manage III is;.: i't, 'l F ts "l.;.};': J: '3.111; J :). t1on. The compounds of ra; ly TII .i3t'Y"':: 4 .>:, rc ': l:.! 1ta in':. ar ::: l'dla.: l'08 for s: rnth; 3 <3 'le edi- 1., n'); la.
Le3 (h3 :: following lplets illustrating the prsīÏ 1: r.rd, a ':. 1on C: 1.l1S 3usuaoee; <nt in limit ... 130 scope.
E:, gple 1: In a 5CO cm3 3-pipe flask, fitted with 1 'L1ē 3t:' .aiH:,. broae, of a stirrer, of a rfr15ér: lnt L reflu :: to the one tU2a of admission of 3az, one adds 20.0 g. '3-' j.- 1: 0 - :: 'hiophnol : a solution of 3s7â.e sodium in 1SC c-13 of absolute alcohol, passing a stream of nitrogen.
A.prB3 heating to reflux is slowly added dropwise 21.6 g of '-y, h.ïl3.' #. '' R0t, ^ ,. OiîS: ',? lGi: B and boiled at reflux: for a further 3 hours. Apr 3'S * -ci = - 3 ¯.a.î.'î M the whole for quite a long time we separate vs spin 19 sodiusi chloride which 3. pre # 1, JLté ie the solution bzz Police. 0: -: svapora -: 3 the solution under Tida 3t ± 1 z r 1-; pàs = ¯, ± Z7? eth'3? ..
The 3: U # - '^': i -. - i Q z, Ùôiùié.C2 J: ': S: 49S 3: it ù1S> linked to:, 1-0.5 .1U 19 ô'ÀC111- F,
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:. ;;. 1 v3 at. 1500. That l ',;) Grls3.l11se the distillate (6, ji 1'; - :;> uile: .i?.? E ::: é $ de, .... {<> 4 .. " 'u.,.) several times in 1 &? .i: lceal and thus we obtain inco-needles 1J: .o = oad & nt lCO 101, Example 2:
In a 500 cm3 3-nozzle balloon, fitted
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i'une ampoule, a stirrer, a reflux refrigerant :: and a gas inlet tube, 3.76 s of aoj1um 3tss E0 c3 of absolute ethanol are dissolved, passing a COur3 at'at-ot6 which was removed from traces of oxygen by grooming in a washing bottle containing a .scEc3qu solution of pyrogallol j then a solution of 30 g of o-am1nothlophenol in 20 cm 'of' was added. absolute ethanol.
Sn rarroidissant add slowly drop 1 .. ZOlltt, 1 ;! 10 ::: dt) 2-jhlorocyeloh3 :: custard apple. The tee was then raised to reflux and the mixture left for 4 hours at this temperature. The sodium chloride formed (3.2 g) is removed from the still hot solution and =: and
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the solution in the rearview so that it is pr o3u: ss '' .a. = rm.I.liaatlon. 12.55 g of crystals are formed, which are washed with water. The alcoholic filtrate is poured into water and acidified with hydrochloric acid. An oily product separates: after decantation of the hydro-alcoholic solution, this oil is taken up in ether.
We shake it
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an ethereal solution with about 10% hydrochloric acid, dried over potassium carbonate and evaporated.
The ether evaporation residue is distilled off under a pressure of 0.01 to 0.04 mm of mercury: a tepraure of 1GO to 120 *, which still gives 2.0 g of the crystallized distillate. brings together the 12.55 and the 2, C 1; rl = - raw rates and they are recrystallized 13.1S .3 the aii :: - .. ± .- thus holds 11.17 1 69 of the qcaiizlt4 - = ri -: - 3 'L' =. = -; Jcp :: cth: .3.zc :: s fodat 1IC-112 '. I? ,---vs.,:
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,:. o: at, tutic: are obtained, among others, by analyzes, the spectrum 1nfra-rOU 9 and the determination of the molecular weight, is different from the flux haxahydrophenothiazine.: .. 101 obtained 1. Example 1, with which it gives a highly smoothed melting point.
Theoretical considerations also predict several isomers, depending on the equatorial arrangement or
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tuiale of the subatituanta N and S on the cyclohexane cycle da 1 hexahydrophtSnpthiazine. JAa4V4ï.l. .
In the apparatus used in Examples 1 and 2, we
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add 15.0 g of o-am1noth10phenol to a solution of 2 to ± b of sodium in 150 cm3 of absolute ethanol and the
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reflux tomprature. After which is introduced simultaneously, in small portions, a solution of 16.0 g of 2-chlorocyclohe :: - ar.one in 30 cm3 of absolute ethanol and 312 6 and of 3% sodium amalgam, / the heating is then continued for 45 minutes. The hot solution is separated from the mercury and the mixture is wrung out. hot to remove the sodium chloride which precipitated. After evaporation of under reduced pressure to half uhe amount, the solution is poured into 800 cm3 of water.
A thick oil separates; after decanting of the hydro-alcoholic solution, this oil is dissolved in a little hot ethinol. By fractional crystallization and dilution with water, a total of
8.2 g of hexahydrpphenothiazine melting at 110-112, which is identical to the product obtained in Example 2.