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"Nouvelle composition thérapeutique pour le troitpmpnt des
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troubles circulatoires périphériques".
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La présente invention a pour objet, 4 titre de mddicamfnt nouveau utilisable notamment pour le traitement des v8sc1II10.. pathies p4tiphétiqUes en général, des Brtr1opathts oblit4riàntesµ dyouramiques et fonotionnelles à Itoricine en particulier une composition pharmaceutique résultant de l'association, de olilorhydrate d'Ajmalloine, sol d'un alaalofd" extrait de dift'<"rPn tes variétés de l1auwolf1a et de mdthanesulfanfite de dihydry- goorist1ne, substance obtenue par hydrogénation catalytique de
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lfergocristine, alcaloïde de l'ergot de seigle.
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La composition pharmaceutique faisant l'objet de la pré- sente invention a pour formule:
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- chlorhydrate d' Ajmalio1ne ........................... 2 mg se méthanesultonate de dihydroergocristîne tt.t......... 0,2, mg .. exc1p1ent......q.s.p.......................... un comprime* LeAjmalioine, alcaloïde extrait du Rauwol,fla Serpentina Donthli par Popelak et Colle# a dtd ldpntit1de avec la tétrahy- droserpentine et la # -yohimbine (Haak et Coll., Klohs et Coll.).
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Ha formule brute est 21 ilàt 3 N21à Son poids moléculaire est 32,39o Son etilorliylri4tf, P:tt une poudre blanche, inodore, peu 80.. luble dans l'eau, sulublf' 1.1 ,% dans le mt1thanol, presque insoluble dans ll(Sthanolt le chloroforme, Ilether éthylique.
Le pouvoir rotatoire apdoitique eutt r [J du - 1 2 D 1(pua ( C '= 0$5% dans le méthanol).
Cette substance possède une toxicité extrêmement basse avec une DL50 de 165 mg/kg chez la souris et supérieure à 200 mg/kg chez le rat lorsqu'elle est administrée par voie intra-
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pdritondalet Si le produit est administre par voie orale, la DLo chez la souris ddpasse 500 mg/kg. Comme on voit, I'Ajma- licine possède une toxicité h peu près nulle, si l'on pense que la dose utilisée normalement en thérapeutique varie entre 2 et
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6 mg par jour par voie orale (Haymond-Hamet).
Les recherches pharmacologiques poussées de Schmitt et Gonnard, Sohmitt et Sl.1hm1tt, Achelis et Kroneberg, Raymond-Hamet) ont mis en évidence une activité sympath1oo1yt1que bien nette de l'Ajmalicine qui, à une concentration minima, de l'ordre de 4 à 8 x 10 -7, manifeste un antagonisme certain vis-à-vis de l'adrénaline sur le colon isolé de cobaye; ces mêmes doses,
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l'Ajmalioine diminue la hausse tensionnpile consécutive h l'in" jection intraveineuse de nor-adrdnaline et de plus, à une dosa du 5 à ? mg/kg, elle intervertit ou supprime les effets exerces par la noradrtSnaline sur l'appareil cardiovasetulairee L'Ajmalicine possède, à cote de ces effets ptSri,phôriques' .
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une activité sur-le système nerveux central;
elle inhibe en effets
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l'activité des centres vasomoteurs, diminue l'activité aponta- née et 1'hypcractivi.tiS provoquée chez la souris, exerce une ao.
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tion antagoniste envers le pentaméthylènetdtrazol et potentia- lise les barbituriques et les 'ino3th4JiquéJ gcSnratac; elle f'at hypothermiante et ant14m<itique. >ialgr4 ces dornlern efffts, on doit considérer d'autre part que 1'Ajma1icine niiit m'iMipule" ment sur la circulation par un m4canin1tlr prixrht',ricuc cotiiiiie il est prouva par des recherches mendes sur ir {;an(.'lion3 spinaux.
Celles-ci ont inontrd que 1'Aama,icin f des dcaea bassus qui varient entre 0$10 et 0,50 mg/kg, diminue Ilaninial intègre les résistances périphériques par vasodilutntian dr qlt) petit et moyen calibres avec augmentation du flux et de l'nm plitude des pulsations; à des doses.supérieures il ae prartit
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une hypotenaion nette, qui dure de nombreuses heurta.
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Le msthanesulfonate de dihydrocrsocristinc dérive de l'ergot de seigle et est obtenu par hydrogénation autiilytiijue de 1 al,aa,oide correspondant, llergocristinns Sa formule brute est C 3i l1N5 0 OH4 0 8 Son poids moléculaire est 7c1, Il se priixentv sous l'a.ppct d'une poudre blanoha, l au- luble dans l'4thanol, le mdthnnol et le chloroforfties $on point de fusion est d'environ 110 "o Au point de vue pharmacologique, cette substance dUTere essentiellement d'a alcaloïdes naturels de 1,'ergrat 'âe seigle t,,xr l'absence d'une action tonique sur 1' t<flTus, Klle r,rrr r rar actions distinctes mais a'int4gr:.nt sur le ;syat;m nprveily nt
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les territoires périphériques.
La dihydroergocristine montre centralement un effet vasodilatateur qui renforce l'action vaso- dilatatrice périphérique directe, tandis que l'inhibition des réflexes pressosensibles s'oppose la tachycardie ou à une constriction compensatoire du système circulatoire )Rothlin, Dems et Coll., Kappet et Coll., Sutton et Coll., etc.)
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La dihydro<T{!Oori3tine exerce en même temps une activité adrdnosympathicolytique latente qui protège les organes qui travaillent de toute excitation sympathicolytique et adrônergique (Rothlin, Brugger, etc.). Elle provoque sur le coeur une bradycardie d'origine centrale.
La diastole ventriculaire est
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prolonge et le rrc3amnt cardiaque augmentdi il y a en même temps inhibition des arythmies h(t6rotopes (Kahns, Rothlin et Gerletti). Des expériences nombreuses ont permis d'observer,
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en accord avec d'autres auteurs (Schneider, etc.), que les hautes doses de dihyÇiroereocristine potentialisent l'action des barbituriques, tandis que les doses faibles (7'40 Ot5 mg/kg par os) provoquent un 1.ijger effet d'excitation du système nerveux central. Cette action a dtd observée au cours d'expdriences menées sur la potentialisation du sommeil provoqua par les barbituriques, sur la mati,itt spontanée et sur l'excitation mo- trice occasionna par l'amphétamine chez la souris.
Le but de la présente Invention est donc d'obtenir un effet vasodilatateur intense par deux mécanismes d'action dit- férents qui se renforcent l'un l'autre.
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L'Ajmal101n d'une part exerce ses effets prtncipaloment sur les tissus périphériques, en particulier sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux en les rendant moins sensibles
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à l'action des c!4tlcholam1neos, L'alcaloïde hydrogène de l'orgot de seigle agit d'autre part sur les amines adr4nerp,1ques aireulentes en diminuant leur ctiv1tJ par un mécanisme compd-
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titif.
L'association faisant l'objet du présent brevet est dotée d'une action vasodilatatrice périphérique plus intense et plus efficace que celle des deux constituants car elle est la résul- tante de deux mécanismes différents! l'effet sympatholytique de l'Ajmalicine et celui adrnolytique de la dihydroergocristine.
Cette association présente, de plus, l'avantage de compenser l'effet dépressif central de l'Ajmalicine par l'activité exci- tante sur le système nerveux central des doses faibles de dihy- droergooristine. Ce fait est mis en évidence non seulement par des expériences effectuées sur la souris, mais aussi par d'au- tres menées sur le chat chloralosé; d'après l'examen des courbes de la pression artérielle et de la respiration, on observe en effet, .après injection intraveineuse d'Ajmalicine, une diminu- tion simultanée de la pression systdmique et de l'amplitude des mouvements respiratoires jusqu'à l'arrêt complet lorsqu'on em- ploie des doses plus élevées (7 à 10 mg/kg ).
Par contre, lors- qu'on injecte une dose équivalente du médicament objt't de l'in- vention, on ne note pas cette dépression respiratoire, tandis que l'effet hypotenseur apparatt nettement potentialisé.
"In vitro", le médicament a montra sur l'oreillette isolée de lapin, en contraction spontanée, une activité antia- drénergique supérieure à la somme des activités des constituants pris séparément.
En ce qui concerne la toxicité, l'expérimentation toxi- cologique a montreque le médicament objet de la présente in- vention possède une toxicité par voie orale très faible. Au cours d'expériences effectuées sur la souris, l'administration par voie buccale de 600 mg/kg du médicament mis en suspension dans la carboxyméthyl-cellulose n'a provoqué aucun accident mortel.
Pour l'emploi en thérapeutique humaine, le médiemment est i
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mis sous la forme de comprimés destinés a être administrés par voie orale.
L'exemple suivant de préparation de comprimés est donné à titre non limitatif: avec le mélange:
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-chlorhydrate d'Amalicine..... " .....,......,." ,....... 4 g -méthanesulfonate de dihydroergocristine ................ 0,50 g -amidon ................................................. 110 g -lactant................................................. 7 g -stéarate de Magnésium.................................. 10 g
On prépare un granulé suivant la technique habituellement employée pour la fabrication des granules, en utilisant une partie de l'amidon sous forme d'empois.
Après dessiccation, le granule obtenu est réparti au moyen d'une machine à compresser en comprimas d'un poids de 100 mg contenant chacun 2 mg de chlor-
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hydrate d'Ajmalicine et 0,5' mg de mëthanesulfonate de dihydro- ergocristine.
La posologie courante, pour un adulte, est de 2 à 4 comprimés par jour distribués à intervalles égaux au cours de la journée.
On donne, ci-après, quelques exemples d'applications thérapeutiques du nouveau médicament. Bien entendu, ces exemples ne sont pas limitatifs.
EXEMPLE N 1. - Malade de 44 ans.
Malade de 44 ans.
Artériopathie oblitérante segmentaire de la jambe droite.
Claudication intermittente survenue après distorsion tibio-tarsienne suivie d'application prolongée d'appareil de plâtre.
Mise en évidence par l'angiographie de l'artère tibiale antérieure) postérieure et interosseuse et au tiers inférieur de la jambe sans atteinte d'autres segments artériels. Régression tout à fait notable .le la claudication à la suite du traite-
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ment (4 comprimes par jour), Aucun effet secondaire défavorable.
EXEMPLE N 2.-
Malade de 27 ans.
Maladie de Raynaud. Présence du phénomène de Raynaud caractéristique pendant la saison d'hiver depuis trois ans, de façon symétrique aux doigts des mains et aux orteils. Pas de lésions trophiques évidentes. Atténuation de la symptomatologie après le traitement ( 3 comprimés par jour), avec amélioration
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des données photopléthysmographiques digitales.
Aucun trouble secondaire.
EXEMPLE N 3. -
Malade de 32 ans.
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r,4ndoang(Jite oblitérante de Iuryrr.
Le patient se présente a l'examen médical dans une phase d'insuffisance absolue avec des lésions trophiques douloureuses
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des orteils III et IV du pied droit. Après régression lti ta. bleau d irnu't' J ;3ancâe absolus, If mularle m' plaint d'Hup >il.ii- diuation intermittente bilatérale déjà acoMtuée droite# On entreprend le traitement par le médicament soumis à expérimentation (4 comprimés par jour), lequel amène une amé- lioration de la symptomatologie subjective,
Aucun trouble secondaire,
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r"XELpi'F' Uo4&-
Malade de 70 ans.
Infarctus cérébral dans le territoire de l'artère cérébrale moyenne gauche.
Hémiplégie droite avec aphasie et confusion mentale de faible degré depuis environ trois mois.
Au cours du traitement (3 comprimés par jour), on observe une amélioration assez satisfaisante des fonctions psychiques.
Aucun trouble secondaire.
EXEMPLE N 5. -
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Malade de 54 ans.
Infarctus cérébral dans le territoire de l'artère cé- rébrale moyenne droite.
Hémiparésie gauche depuis environ six mois.
Pendant le traitement (4 comprimés par jour), on observe une amélioration des coordinations motrices des membres du cote gauche, permettant au patient d'effectuer quelques mouvements plus complexes.
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"New therapeutic composition for the troitpmpnt of
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peripheral circulatory disorders ".
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The present invention relates to, 4 title of new drug which can be used in particular for the treatment of v8sc1II10 .. pathies p4tiphétiqUes in general, Brtr1opathts oblit4riàntesµ dyouramiques and functionales Itoricine in particular a pharmaceutical composition resulting from the combination of Ajmalloine olilorhydrate , sol of an alaalofd "extract of dift '<" rPn your varieties of l1auwolf1a and methanesulfanfite of dihydrygoorist1ne, substance obtained by catalytic hydrogenation of
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lfergocristine, alkaloid of rye ergot.
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The pharmaceutical composition forming the subject of the present invention has the following formula:
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- Ajmalio1ne hydrochloride ........................... 2 mg dihydroergocristine methanesultonate tt.t ......... 0.2, mg .. exc1p1ent ...... qsp ......................... a tablet * LeAjmalioine, alkaloid extracted from Rauwol, fla Serpentina Donthli by Popelak and Colle # has been introduced to tetrahy- droserpentine and # -yohimbine (Haak et al., Klohs et al.).
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The crude formula is 21 ilat 3 N21 at Its molecular weight is 32.39o Its etilorliylri4tf, P: tt a white powder, odorless, little 80 .. soluble in water, sulublf '1.1% in methanol, almost insoluble in ll (Sthanolt chloroform, ethyl ether.
The apdoitic optical rotation was r [J du - 1 2 D 1 (pua (C '= 0 $ 5% in methanol).
This substance has extremely low toxicity with an LD50 of 165 mg / kg in mice and greater than 200 mg / kg in rats when administered intravenously.
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pdritondalet If the product is administered orally, the LDo in mice exceeds 500 mg / kg. As can be seen, Ajma- licin has almost zero toxicity, if one thinks that the dose normally used in therapy varies between 2 and
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6 mg per day orally (Haymond-Hamet).
The extensive pharmacological research of Schmitt and Gonnard, Sohmitt and Sl.1hm1tt, Achelis and Kroneberg, Raymond-Hamet) has demonstrated a clear sympathetic activity of Ajmalicin which, at a minimum concentration, of the order of 4 to 8 x 10 -7, exhibits a certain antagonism towards adrenaline in the isolated colon of guinea pigs; these same doses,
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Ajmalioine decreases the rise in blood pressure following the intravenous injection of nor-adrdnaline and moreover, at a dose of 5 to? mg / kg, it reverses or eliminates the effects exerted by noradrtSnaline on the cardiovascular system. 'Ajmalicine has, alongside these ptSri effects, phoriques'.
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activity on the central nervous system;
it inhibits in effect
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the activity of vasomotor centers, decreases the non-spontaneous activity and hypcractivi.tiS induced in mice exerts an ao.
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antagonistic to pentamethylenetdtrazol and potentializes barbiturates and ino3th4JiqueJ gcSnratac; it is hypothermic and ant14m <itic. > ialgr4 these dornlern efffts, it must be considered on the other hand that Ajma1icine niiit affects the circulation by a mechanin1tlr prixrht ', ricuc cotiiiiie it is proved by research carried out on ir {; an (.' lion3 spinal.
These have inontrd that the Aama, icin f dcaea bassus which vary between 0 $ 10 and 0.50 mg / kg, decreases ilaninial integrates the peripheral resistances by vasodilutntian dr qlt) small and medium calibers with increased flow and l 'nm fullness of the pulsations; at higher doses, it took
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a clear hypotenaion, which lasts for many, struck.
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Dihydrocrsocristinc msthanesulfonate is derived from rye ergot and is obtained by autiilytiijue hydrogenation of 1 al, aa, corresponding acid, llergocristinns Its crude formula is C 3i l1N5 0 OH4 0 8 Its molecular weight is 7c1, It is priixentv under the a.ppct of a blanoha powder, l soluble in ethanol, methylnol and chloroforms $ the melting point is about 110 "o Pharmacologically, this substance consists mainly of natural alkaloids of 1, 'ergrat' âe rye t ,, xr the absence of a tonic action on 1 't <flTus, Klle r, rrr r rar distinct actions but a'int4gr: .nt on the; syat; m nprveily nt
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peripheral territories.
Dihydroergocristine centrally shows a vasodilator effect which enhances the direct peripheral vasodilator action, while inhibition of pressosensitive reflexes opposes tachycardia or compensatory constriction of the circulatory system) Rothlin, Dems et al., Kappet et al. ., Sutton et al., Etc.)
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At the same time, the dihydro <T {! Oori3tin exerts a latent adrdnosympathicolytic activity which protects the working organs from any sympathicolytic and adrônergic excitation (Rothlin, Brugger, etc.). It causes central bradycardia in the heart.
Ventricular diastole is
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prolongation and increased cardiac rrc3amntdi there is at the same time inhibition of arrhythmias (terotopes (Kahns, Rothlin and Gerletti). Numerous experiments have made it possible to observe,
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in agreement with other authors (Schneider, etc.), that high doses of dihyÇiroereocristine potentiate the action of barbiturates, while low doses (7'40 Ot5 mg / kg per bone) cause a 1.ijger effect of excitation of the central nervous system. This action has been observed in experiments carried out on the potentiation of sleep induced by barbiturates, on spontaneous mati, and on motor arousal caused by amphetamine in mice.
The aim of the present invention is therefore to obtain an intense vasodilator effect by two different mechanisms of action which reinforce each other.
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Ajmal101n on the one hand exerts its predominant effects on peripheral tissues, in particular on smooth muscle cells of the vessels, making them less sensitive
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to the action of c! 4tlcholam1neos, the hydrogen alkaloid of the rye orgot acts on the other hand on the amines adr4nerp, 1ques aireulentes by decreasing their ctiv1tJ by a compd- mechanism.
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titive.
The combination which is the subject of the present patent has a peripheral vasodilator action which is more intense and more effective than that of the two constituents because it is the result of two different mechanisms! the sympatholytic effect of Ajmalicine and the adrnolytic effect of dihydroergocristine.
This combination has, moreover, the advantage of compensating for the central depressive effect of Ajmalicine by the stimulating activity on the central nervous system of low doses of dihydroergooristine. This fact is demonstrated not only by experiments carried out on the mouse, but also by others carried out on the chloralose cat; After examining the arterial pressure and respiration curves, after intravenous injection of Ajmalicine, a simultaneous decrease in the systemic pressure and in the amplitude of the respiratory movements up to complete discontinuation when using higher doses (7 to 10 mg / kg).
On the other hand, when an equivalent dose of the drug object of the invention is injected, this respiratory depression is not noted, while the hypotensive effect appears to be clearly potentiated.
"In vitro" the drug showed in the isolated rabbit atrium, in spontaneous contraction, an anti-drenergic activity greater than the sum of the activities of the components taken separately.
With regard to toxicity, toxicological experimentation has shown that the drug which is the subject of the present invention has very low oral toxicity. In experiments on mice, oral administration of 600 mg / kg of the drug suspended in carboxymethyl cellulose did not cause any fatal accidents.
For use in human therapy, the medically is i
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in the form of tablets intended for oral administration.
The following example of the preparation of tablets is given without limitation: with the mixture:
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-Amalicin hydrochloride ..... "....., ......,." , ....... 4 g -methanesulfonate dihydroergocristine ................ 0.50 g -starch .............. ................................... 110 g -lactant ........... ...................................... 7 g -Magnesium stearate ...... ............................ 10 g
A granule is prepared according to the technique usually employed for the manufacture of granules, using part of the starch in the form of doughs.
After drying, the granule obtained is distributed by means of a compressing machine into tablets weighing 100 mg each containing 2 mg of chlor-
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Ajmalicine hydrate and 0.5 mg of dihydroergocristine methanesulfonate.
The current dosage for an adult is 2 to 4 tablets per day given at equal intervals throughout the day.
Some examples of therapeutic applications of the new drug are given below. Of course, these examples are not limiting.
EXAMPLE N 1. - Patient aged 44.
44-year-old patient.
Segmental obliterating arteriopathy of the right leg.
Intermittent claudication after tibiotarsal distortion followed by prolonged application of plaster cast.
Demonstrated by angiography of the anterior tibial artery) posterior and interosseous and in the lower third of the leg without involvement of other arterial segments. Very noticeable regression. The lameness following the treatment
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ment (4 tablets per day), No adverse side effects.
EXAMPLE N 2.-
Sick of 27 years old.
Raynaud's disease. Presence of characteristic Raynaud's phenomenon during the winter season for three years, symmetrically on the fingers of the hands and toes. No obvious trophic lesions. Alleviation of symptoms after treatment (3 tablets per day), with improvement
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digital photoplethysmographic data.
No secondary disturbance.
EXAMPLE N 3. -
32-year-old patient.
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r, 4ndoang (Obliterating Jite of Iuryrr.
The patient presents for the medical examination in a phase of absolute insufficiency with painful trophic lesions
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toes III and IV of the right foot. After regression lti ta. bleau d irnu't 'J; 3ancâe absolutes, If mularle me complains of Hup> il.ii- bilateral intermittent diuation already acoMtuted right # We begin the treatment with the drug under test (4 tablets per day), which brings an improvement in subjective symptomatology,
No secondary disorder,
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r "XELpi'F 'Uo4 & -
Sick of 70 years.
Cerebral infarction in the territory of the left middle cerebral artery.
Right hemiplegia with aphasia and mild confusion for about three months.
During the treatment (3 tablets per day), a fairly satisfactory improvement in mental functions is observed.
No secondary disturbance.
EXAMPLE N 5. -
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Sick of 54 years.
Cerebral infarction in the territory of the right middle cerebral artery.
Left hemiparesis for about six months.
During the treatment (4 tablets per day), there is an improvement in the motor coordination of the limbs on the left side, allowing the patient to perform some more complex movements.