Dérivés dipeptidiques et leur production.
La présente invention se rapporte à des dérivés dipeptidiques et à leur production. Plus spécialement, l'invention
concerne des dérivés dipeptidiques de formule:
<EMI ID=1.1>
où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6
<EMI ID=2.1>
un radical cyanoalkylo de 2 à 7 atomes de carbone, un radical car- bamoylalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical dialkylaminoalkyle de 3 à 10 atomes de carbone ou un radical cyclopropylméthy-
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
aryle de 6 à 12 atomes de carbone, un radical carbamoylalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical carboxyalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical aminoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical guanidylalkyle de 4 à 10 atomes de carbone, un radical mercaptoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthioalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical indolylalkyle de 9 à 15 atomes de carbone, ou un radical imidazolylalkyle de 4 à 9 atomes de carbone; R<2> représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle de 7 à 14 atomes de carbone, un radical aryle de 6 à 12 atomes de carbone,le radi-
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d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un ra-
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peuvent éventuellement former ensemble un radical alkylène de 2
<EMI ID=8.1>
à 4 atomes de carbone et que le groupement R -N-R- représente éventuellement un radical phtalimido, un radical pipéridino, un radical 4-hydroxy-4-(p-halogénophényl)pipéridino, morpholino ou pipérazino portant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou
un radical phényle; le cycle A est un cycle de benzène ou un cycle de pyridine éventuellement halogéné; et le cycle B est un cycle de benzène ou un cycle de thiophène éventuellement halogéné ou pouvant porter un radical trifluorométhyle, un radical méthylsulfonyle, un radical nitro ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, qui sont utiles comme <EMI ID=9.1>
agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsivants, hypnotiques, agents de relaxation des muscles,ou des intermédiaires pour leur synthèse.
Des exemples des radicaux repris dans la définition ci-des- sus sont, pour les radicaux alkyle, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et pentyle; pour les radicaux alkényle, les radicaux allyle, butényle et pentadiényle; pour les radicaux cyanoalkyle, les radicaux cyanométhyle, cyanoéthyle, cyanopropyle et cyanobutyle; pour les radicaux carbamoylalkyle, les radicaux carbamoylméthyle, carbamoyléthyle et carbamoylpropyle; pour les radicaux carboxyalkyle, les radicaux carboxyméthyle, carboxyéthyle et carboxypropyle; pour les radicaux aminoalkyle, les radicaux aminométhyle, aminoéthyle, aminopropyle et aminobutyle; pour les radicaux hydroxyalkyle, les radicaux hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle et hydroxybutyle; pour les radicaux guanidylalkyle,
les radicaux guanidylméthyle, guanidyléthyle et guanidylpropyle;
pour les radicaux mercaptoalkyle, les radicaux mercaptométhyle, mercaptoéthyle, mercaptopropyle et mercaptobutyle; pour les radicaux alkylthioalkyle, les radicaux méthylthiométhyle, éthyl-
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radicaux indolylméthyle, indolyléthyle et indolylpropyle; pour les radicaux aralkyle, les radicaux benzyle, phénéthyle et phénylpropyle; pour les radicaux hydroxyaralkyle, les radicaux hydroxybenzyle et hydroxyphénéthyle; pour les radicaux aryle, les radicaux phényle et naphtyle; pour les atomes d'halogène, les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode; pour les radicaux alkylène, les radicaux diméthylène, triméthylène et tétraméthylène; pour les radicaux protégeant la fonction amino, les radicaux benzyloxycarbonyle, méthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, chlorobenzyloxycarbonyle et trityle;
<EMI ID=11.1>
On peut obtenir les dérivés dipeptidiques de formule (I) de la manière illustrée dans le schéma ci-après:
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
cations qui leur ont été données ci-dessus, si ce n'est que dans les formules XI et XII, le cycle B est un cycle de benzène.
Voie A
On réalise ce mode de synthèse par réaction de l'amine de départ de formule (II) et du dérivé de glycine de formule (III) pour la formation de la liaison amide, de manière classique pour la condensation des peptides. La formation de la liaison amide comprend en substance la condensation du radical amino de l'amine de formule (II) avec le radical carboxyle du dérivé de glycine de formule (III) pour la formation de la liaison peptidique, ainsi que d'autres réactions accessoires permettant cette formation, notamment le traitement en vue de convertir le radical carboxyle du dérivé de glycine de formule (III) en un dérivé réactif en vue de la
<EMI ID=15.1>
alable des radicaux actifs (par exemple amino ou carboxyle) qui
ne doivent pas participer à la réaction et le traitement en vue de l'élimination de ces radicaux protecteurs après la formation de la liaison amide. La conversion du dérivé de glycine de formule (III) en un dérivé réactif peut faire intervenir une halogénation;une formaticn d'anhydride, une formation d'azide, une formation d'ester actif etc. L'introduction et l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être assurées de manière classique. Par exemple, il est possible de protéger le radical amino du peptide par réaction avec du chlorure de benzyloxycarbonyle en présence d'un alcali et d'éliminer ce radical protecteur du produit final de formule (I) par réaction avec un acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique ou l'acide trifluoroacétique ou bien par hydrogénation ou réduction au moyen d'ammoniac liquide et de sodium métallique.
Le radical trityle peut être introduit par réaction avec du chlorure
de trytile en présence d'une base et être éliminé par réaction avec de l'acide acétique dilué, cependant que le radical phtalyle peut être éliminé par réaction avec de l'hydrate d'hydrazine. Cette
<EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1> le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxy- de, l'hexaméthylphosphoramide, le chloroforme, le dioxanne,le benzène, le tétrahydrofuranne ou un mélange de tels solvants, à la température ambiante ou bien sous refroidissement ou chauffage. Le mode opératoire général pour la formation de la liaison amide suivant la voie de synthèse A est de même applicable à la formation de la liaison amide pour les autres voies de synthèse décrites ci-après. Voie B
On réalise la synthèse suivant cette voie par formation ce la liaison amide entre le glycylamide de formule (IV) et l'acide aminé de formule (V). On prépare le glycylamide de départ sous forme de
sel d'addition d'acide, par exemple de bromhydrate ou de chlorhydrate, aussi par formation d'une liaison amide entre l'amine de formule
(II) et la glycine. La formation de la liaison amide pour cette voie de synthèse est sensiblement la même que pour la voie de synthèse
A. Par exemple, le glycylamide de formule (IV) est mis à réagir
<EMI ID=18.1>
me le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide.pour la formation du phtalyl-glycyl- glycylamide de formule (I) qui est converti en le produit final de formule (I) par hydrazinolyse.
Voie C
On réalise la synthèse suivant cette wie en deux stades en faisant d'abord réagir le glycylamide de formule (IV), de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acide, comme le chlorhydrate ou le bromhydrate, avec l'halogénure d'halogénoacétyle de formule (VI)
<EMI ID=19.1>
en faisant réagir ce dernier avec de l'ammoniac, un phtalimide ou uns amine de formule (VIII). En vue d'un accroissement de la réactivité de l'intermédiaire de formule (VII), il est possible de rem-placer l'halogène du composé de formule (VII) par un autre halogène plus actif avant de réaliser le second stade, par exemple par réaction avec un halogénure alcalin ,comme l'iodure de potassium, l'iodure de sodium ou le bromure de potassium. Ces réactions sont menées dans un solvant inerte,comme le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide, le tétrahydrofuranne, l'acétone, le chloroforme, ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol, à la température ambiante ou bien sous refroidissement ou chauffage de manière classique.
Voie D
On réalise la synthèse suivant cette voie en deux stades par réaction du composé méthylolé de formule (IX) et du dérivé de glycine de formule (III) pour la formation de la liaison amide, puis par oxydation du peptide résultant de formule (X). On peut obtenir le méthylol de départ de formule (IX) par réduction du composé carbonylé correspondant de formule (II). La formation de la liaison amide est assurée comme dans la voie de synthèse A, cependant que l'oxydation est exécutée au moyen d'un agent oxydant tel que le réactif de
Jones (c'est-à-dire d'un mélange d'acide chromique, d'acide sulfu- rique et d'eau) le dioxyde de manganèse, l'anhydride chromique etc de manière classique.
Voie E
On réalise la synthèse suivant cette voie en deux stades par réaction du 2-aminométhylindole de formule (XI) avec l'acide aminé de formule (V) pour la formation de la liaison amide, puis par oxydation de l'amide de formule (XII) résultant. La formation de la liaison amide est assurée comme dans la voie de synthèse A. On réalise l'oxydation au moyen d'un agent oxydant tel que l'oxygène, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, l'acide chromique, un peracide tel que l'acide peracétique, le permanganate de potassium, le dioxyde de manganèse ou le periodate de sodium de manière classique pour l'oxydation de doubles liaisons en radicaux carbonyle.
Lorsque le produit de formule (I) contient un radical protégeant la fonction amino, celui-ci peut être éliminé si la chose
<EMI ID=20.1>
de opératoire classique pour l'élimination d'un radical protégeant la fonction amino dans un peptide de la manière décrite à la voie de synthèse A.
Le produit de formule (I) peut être converti en un sel d'addition d'acide convenable comme un sel formé avec un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide thiocyanique, ou un sel formé avec un acide organique, comme l'acide acétique, l'acide suc-
<EMI ID=21.1>
cide phtalique ou l'acide méthanesulfonique,suivant les nécessités de préparation, de cristallisation, de solubilité ou d'amélioration de la stabilité,.
Les dérivés dipeptidiques de formule (I) résultants et leurs sels d'addition d'acide sont utiles comme anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsivants, hypnotiques, agents de relaxation des muscles ou intermédiaires pour leur synthèse. L'activité pharma-
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sort du tableau I ci-après qui établit la comparaison avec le Chlordiazepoxide et le Diazepam.
1. Composé essayé
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
On réalise cet essai sur un groupe de 10 souris mâles de souche DS. Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous-cu-
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
d'administrer le pentylènetétrazole. On réalise l'observation pen-
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
assure une mortalité nulle. On ne tient pas compte des convulsions.
<EMI ID=30.1>
2) Activité calmante
On réalise cet essai sur des souris mâles de souche DS. Lorsqu'on soumet des groupes de 2 souris maintenues dans une cage grillagée à l'effet d'impulsions d'onde carrée de 5 Hz (10 millise- condes, 50 V), certains couples prennent une position d'attaque
15 à 20 fois en un délai de 3 minutes. On choisit ces couples de souris le matin et on les utilise pour l'essai du médicament dans l'après-midi. On administre le composé essayé aux deux souris du couple 60 minutes avant l'expérience. Pour évaluer les résultats,
on considère le pourcentage moyen d'inhibition des réponses d'agressivité dans un groupe de 5 couples qu'on exprime par la dose effi- cace DE50 /Tedeschi et Col., : J. Pharmacol Exp. Thev.; 125, 28-3�-
<EMI ID=31.1>
3) Activité dans l'essai sur tige tournante . On réalise cet essai sur des souris mâles de souche DS. On place la souris sur une tige raclée de rois d'un diamètre de 3 cm tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au coins 3 minutes au cours
<EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1>
sai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 minutes,on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE 50 /Dunham et Col., : J. Am.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
On administre par voie orale le composé soumis à l'essai
à des souris mâles de souche DS en différentes doses par soumis. Pour chaque dose, on prend 10 souris dont le poids varie de 20 à 23g. On observe les souris pendant 72 heures après l'administration du
<EMI ID=36.1>
Ann. Appl. Biol., 22. 134-307 (1935); Qant. J. Pharmacol., 11, 192
<EMI ID=37.1>
3. Résultats:
TABLEAU I
<EMI ID=38.1>
4. Conclusion
Chacun des cinq composés soumis aux essais a une toxicité aiguë très faible et on ne peut noter aucune différence essentiel- le entre eux. Les composés faisant l'objet de l'invention, à savoir les composés n[deg.] 1 à 3,ont une activité environ 2 à 4 fois
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
sai d'antagonisme au pentylènetétrazole et l'essai de l'activité <EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
le du Chlordiazepoxide�ou composé n[deg.] 4, cependant que le 2-o-chloro-
<EMI ID=43.1>
lément ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables comme de l'amidon de froment, de l'amidon de mais, de l'amidon de pomme de terre, de la gélatine etc. La nature du véhicule est déterminée par le mode d'administration préféré, la solubilité de la substance et la pratique pharmaceutique. Des exemples de préparations pharmaceutiques sont les comprimés, capsules, pillules, suspensions, sirops, poudres et solutions. Ces compositions peuvent être préparées de manière classique. Une dose convenable de dérivé dipeptidique de formule (I) éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour un adulte est d'environ 1 à 30 mg par jour.
De plus, les dérivés dipeptidiques de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides sont d'utiles agents favorisant la croissance du bétail et de la volaille.
Les exemples ci-après illustrent des formes de réalisation actuellement préférées de l'invention.
EXEMPLE 1.-
<EMI ID=44.1>
d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute goutte à goutte à une température de -8 à -2[deg.]C, 1,6 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange résultant à -5[deg.]C pendant 20 minutes. On incorpore au mélange 3,08 g de 2-amino-5-chlorobenzophénone, puis on laisse reposer le tout à la température ambiante pendant une nuit. On neutralise le mélange de réaction au moyen de bicarbonate de sodium aqueux avant de l'agiter en présence de chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 1,7 g de 2-benzoyl-4-ehloro-Na-trityl-glycyl-glycinanilide. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des aiguilles fondant à 187-189[deg.]C.
<EMI ID=45.1>
20 ml d'acide acétique à 50%. Après refroidissement, on isole par filtration les cristaux précipités. On neutralise le filtrat avec du bicarbonate de sodium aqueux avant de l'agiter en présence de chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir 0,8 g de 2-
<EMI ID=46.1>
duit dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des prismes fondant à
<EMI ID=47.1>
EXEMPLES 2 A 5.-
A partir des composés de formules (II) et (Ilï) ci-après, on répète les opérations reprises à l'exemple 1 pour obtenir les produits correspondants de formules(Ia) et (Ib):
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
Dans les formules ci-dessus R<3> représente un radical protégeant la
<EMI ID=50.1>
cédemment.
TABLEAU II
<EMI ID=51.1>
Bzc = benzyloxycarbonyle
Tri trityle a) forme L
EXEMPLE 6.-
<EMI ID=52.1>
1,75 ml de triéthylanine et 1,2 ml de chlorocarbonate d'éthyle et on agite le mélange à cette température pendant 20 minutes.
On y ajoute ensuite graduellement à 0[deg.]C, une solution de 2,91 g
de 2-amino-5-chlorobenzophénone dans 50 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange résultant sous refroidissement à la glace pendant 1 heure et 15 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure et 30 minutes avant de le chauffer au reflux jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction sur un mélange de carbonate de potassium et de glace, puis on l'agite en présence de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice contenant 3% d'eau qu'on élue avec du benzène de manière à isoler 1,21 g de la 2-amino-5-chlorobenzophénone de départ, puis qu'on élue avec un mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir le produit. On recristallise le produit dans l'éther de manière à isoler
<EMI ID=53.1>
anilide sous forme de cristaux fondant à 98-100[deg.]C.
<EMI ID=54.1>
(2) Dans 15 ml d'une solution dans l'acide acétique contenant de l'acide bromhydrique à 24%, on dissout sous refroidissement à la
<EMI ID=55.1>
glycinanilide et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 90 minutes. On agite la solution avec de l'éther, puis on laisse reposer le mélange pendant 30 minutes. On isole par filtration le précipité qu'on dissout dans l'eau froide, puis on agite la solution résultante avec un mélange 1:2
de chlorure de méthylène et d'éther. On sépare la phase organique, on alcalinise la phase aqueuse avec du carbonate de potassium aqueux, on la sature de chlorure de sodium, puis on l'agite
avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau,
on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on en chasse le solvant par évaporation. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 1,628 g de 2-benzoyl-4-chloro-Na-L-leucyl-glycinanilide <EMI ID=56.1>
EXEMPLES 7 A 9.-
On exécute la réaction de l'exemple 6 à partir des composés de formules (II) et (III) ci-après pour obtenir les composés correspondants de formules (la) et (Ib):
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
a la signification indiquée précédemment.
TABLEAU III
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
Bzc = radical benzyloxycarbonyle EXEMPLE 10.-
A une solution de 1,05 de benzyloxycarbonyl-glycine dans 8 ml d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute 0,6 g de chlorure de thio-
<EMI ID=61.1>
-6[deg.]C pendant 10 minutes. A ce mélange, on ajoute alors 1,44 g de 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilide et on agite le mélange résultant
<EMI ID=62.1>
laisser reposer à la température ambiante pendant une nuit. On alcalinise le mélange de réaction au moyen de bicarbonate de sodium aqueux, puis on l'agite en présence de chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange
<EMI ID=63.1>
oxycarbonyl-glycyl-glycinanilide sous forme de cristaux fondant à
163-164[deg.]C.
EXEMPLE 11.-
A une suspension de 0,97 g de chlorhydrate de N,N-diméthylglycine dans 15 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2,15 g de phosphite de triphényle, puis on agite le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. On y ajoute alors une solution de 2,0 g
<EMI ID=64.1>
che et on agite le mélange à la température ambiante pendant 103 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite. On alcalinise le résidu avec du carbonate de potassium aqueux, puis on l'agite en présence d'un mélange 1:2 de chlorure de méthylène et d'éther. On lave la phase organique avec de l'eau et on l'éva-
<EMI ID=65.1>
on l'agite en présence d'éther. On sépare la phase éthérée, on alcalinise la phase aqueuse avec du carbonate de potassium aqueux, puis on l'agite en présence d'éther. On lave la phase éthérée avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on en chasse le solvant par évaporation. On dissout 1,9 g du ré-sidu dans 2 ml de méthanol, on mélange-cette solution avec une so-
<EMI ID=66.1>
tout à siccité sous pression réduite. On lave les cristaux résultants à 4 reprises avec de l'éther pour isoler 1,75 g d'oxalate de
<EMI ID=67.1>
forme de cristaux fondant à plus de 90[deg.]C avec décomposition. Spectre infrarouge: 3463, 1719, 1694 (épaulement), 1668 (épaule-
<EMI ID=68.1>
EXEMPLE- 12. -
(1) A une solution de 3 g de N-benzyloxycarbonylphénylaniline dans 16 ml d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute goutte à goutte 1,2 g de chlorure de thionyle à une température de -6 à -2[deg.]C en
<EMI ID=69.1>
pendant 10 minutes. Au mélange résultant, on ajoute une
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
a préalablement additionnée de triéthylamine, puis on laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante jusqu'au lendemain. On neutralise le mélange de réaction avec du bicarbonate de sodium aqueux et on l'agite en présence d'éther. On sèche la phase organique et on en chasse l'éther par évaporation. On cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 3,15 g de 1-
<EMI ID=72.1>
nylphénylalanylaminométhyl)-3-o-chlorophényl-5-chloroindole dans
15 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de
<EMI ID=73.1>
13 à 21[deg.]C en 5 minutes, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant ';"heures On incorpore le mélange de réaction à de l'eau glacée, puis on agite le tout en présence de chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une
<EMI ID=74.1>
lange à la température ambiance pendant 90 minutes. On ajoute de l'éther sec au mélange de réaction et on isole par filtration les cristaux précipités pour obtenir 1,3 g du bromhydrate hydraté du
<EMI ID=75.1>
max
(loge= 3,97, 3,35).
EXEMPLE 13.-
(1) On effectue la réaction de l'exemple 12 (1) en partant
<EMI ID=76.1>
forme de cristaux fondant à 198-200[deg.]C.
(2) A une suspension de 2,02 g de l-méthyl-2-(N-trityl-glycylaminométhyl)-3-o-chlorophényl-5-chloroindole dans 10 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 0,81 g d'anhydride chromique dans 0,6 ml d'eau et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 22 heures. On ajoute 22 ml d'eau au mélange de réaction, puis on isole par filtration les cristaux précipités. On mélange le filtrat avec 12 ml d'ammoniaque aqueuse à 28%, puis on .: agite le tout en présence de chloroforme. On lave la phase orga- nique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évapora- tion. On dissout le résidu dans l'éthanol, puis on ajoute à la solution une solution d'acide oxalique dans l'éthanol. On recris- <EMI ID=77.1>
N-méthyl-Na-glycyl-glycinanilide sous forme de cristaux fondant à moins de 167[deg.]C.
<EMI ID=78.1>
max '
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
(1) On effectue la réaction de l'exemple 12 (1) en partant de
<EMI ID=81.1>
cide acétique, on ajoute goutte à goutte à une température inférieure
<EMI ID=82.1>
d'eau, puis on laisse reposer la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. On ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction qu'on agite alors en présence d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice qu'on élue à l'acétate d'éthyle pour isoler 3,6 g de
<EMI ID=83.1>
d'acide acétique, puis on agite le tout à la température ambiante
<EMI ID=84.1>
pour faire précipiter des cristaux. On s .cire ces cristaux par filtration, on les dissout dans l'eau et on neutralise la solution au moyen de bicarbonate de sodium aqueux. Par filtration, on iso-
<EMI ID=85.1>
anilide hydraté qui a précipité. On recristallise ce produit dans
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
On exécute les réactions de l'exemple 14 en partant des composés de formules (XI) et (V) ci-après pour obtenir les composés correspondants de formules (XII), (Ia) et (Ib).
<EMI ID=88.1>
TABLEAU IV
<EMI ID=89.1>
Bzc = benzyloxycarbonyle
<EMI ID=90.1>
Bz = benzyloxy a) = Levo b) = Dextro
EXEMPLE 22. -
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
potassium, puis on ajoute au mélange 8,036 g de chlorure de N-phtalyl-glycyle. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes. On concentre le mélange de réaction jusqu'à environ 100 ml, puis on ajoute 100 ml de n-hexane. On sépare par filtration les cristaux précipités qu'on dissout dans un
<EMI ID=93.1>
ve la solution avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on en chasse le solvant par évaporation. On lave le ré-
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
du même composé des liqueurs mères dans le dioxanne et le n-hexane
et des liqueurs éthérées de lavage. Le rendement est ainsi de 62,8%.
On recristallise le produit dans un mélange de méthanol et de chlo-
<EMI ID=96.1>
acétique, on ajoute graduellement sous agitation une solution de
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
le concentre sous pression réduite jusqu'à peu près la moitié de son volume initial. On mélange le résidu avec de la glace et on isole le précipité par filtration. On agite le filtrat en présence d'acétate d'éthyle, puis on dissout le précipité dans la phase d'acétate d'éthyle. On chromatographie la phase organique sur une colonne de gel de silice, puis on évapore l'éluat pour obtenir un précipité qu'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol de manière à isoler 580 mg de 2-o-chlorobcnzoyl-
<EMI ID=99.1>
mamide, on ajoute une solution de 180 mg d'hydrazine hydratée dans
<EMI ID=100.1>
tation, puis on agite le mélange à une température s'échelonnant de -8[deg.]C jusqu'à la température ambiante pendant 1 heure. Après
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
à 0[deg.]C pendant 17 heures. On verse le mélange de réaction dans un mélange de 200 ml d'eau glacée et de 100 ml d'acétate d'éthyle, puis <EMI ID=103.1>
on alcalinise le tout jusqu'à pH 8 au moyen d'ammoniaque aqueuse
<EMI ID=104.1>
che sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression
<EMI ID=105.1>
me produit à partir de la phase aqueuse et des liqueurs de lavage. On combine les deux fractions de produit qu'on dissout dans 10 ml d'éthanol, puis on ajoute au mélange 25 ml d'eau sous refroidissement à moins de 0[deg.]C. On sépare par filtration les cristaux préci-
<EMI ID=106.1>
pour obtenir les composés correspondants de formules (XII), (la) et
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
EXEMPLE 26 . -
(1) A une solution de 3,20 g de 2',5-dichloro-2-méthylaminobenzophénone dans 80 ml de benzène, on ajoute 4,0 g de chlorure de phtalyl-glycyl-glycyle et on agite le mélange résultant à une tem-
<EMI ID=110.1>
cristaux précipités qu'on lave au benzène, puis à l'éthanol et qu'on sèche de manière à isoler 5,6 g de 2-o-chlorobenzoyl-4-chloro-
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
(2) On mélange avec 20 ml d'hydrazine hydratée une suspension
<EMI ID=113.1>
glycinanilide dans 50 ml d'éthanol et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 30 minutes. Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction pour séparer le phtalhydrazide insoluble. On chasse le solvant du filtrat par évaporation et on cristallise le résidu dans l'éthanol dilué, puis on le lave avec
de l'éther de manière à obtenir 55,3 g de 2-o-chlorobenzoyl-4-chlo-
<EMI ID=114.1>
produit dans l'éthanol dilué pour obtenir des cristaux fondant à
95-100[deg.]C.
<EMI ID=115.1>
tétrahydrofuranne. On ajoute 5 ml d'eau au mélange résultant qu'on agite alors à la température ambiante jusqu'au lendemain. On ajou- i
<EMI ID=116.1>
alors le solvant par évaporation sous pression réduite. On porte le pH du résidu à une valeur de 8 à 9 au moyen d'acide chlorhydri- que dilué, puis on agite le tout en présence de chloroforme. On
sèche la phase organique et on l'évapore pour obtenir 3,05 g de 2'5-dichloro-2-méthylaminobenzhydrol. On recristallise ce composé
dans un mélange d'éther et de n-hexane pour obtenir des cristaux fondant à 105, 5-106, 5[deg.]C. Le rendement est de 97,1%.
<EMI ID=117.1>
cétonitrile, on ajoute goutte à goutte à -l8[deg.]C 1,77 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 3 minutes à -18[deg.]C. On ajoute goutte à goutte à -18[deg.]C, une solution de 2,2 g de 2',5-di-
<EMI ID=118.1>
thylphosphoramide et de 5 ml d'acétonitrile, on agite le tout à cette température pendant 8 heures, puis on laisse reposer le mélange à -20[deg.]C jusqu'au lendemain. Au terme de la réaction, on
ajoute au mélange de réaction un mélange d'eau et d'éther, puis on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium aqueux avant de l'agi-
ter en présence d'éther. On sèche la phase organique et on en
chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu
sur une colonne de gel de silice qu'on élue à l'acétate d'éthyle
<EMI ID=119.1>
cristaux fondant à 57-60[deg.]C.
(3) A une solution de 21,8 g de 2-o-chloro-a-hydroxybenzyl- <EMI ID=120.1>
une solution d'acide chromique et d'acide sulfurique dans de l'eau jusqu'à ce que le mélange de réaction garde une coloration rouge.
On filtre alors le mélange de réaction pour séparer le précipité.
On mélange le filtrat rouge avec de l'isopropanol jusqu'à ce que
la solution rouge devienne verte. On filtre le mélange et on neu- tralise le filtrat avec du bicarbonate de sodium aqueux, puis on évapore le tout. On mélange le résidu avec de l'eau et on l'agite en présence de chloroforme. On purifie la phase chloroformique avec du charbon activé de manière à obtenir 21,3 g de 2-o-chloro-
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
On répète les opérations de l'exemple 27 en partant du
<EMI ID=123.1>
tégeant la fonction amino par hydrazinolyse dans le cas où ce radical est le radical phtalyle,de manière à obtenir les composés de
formules (X), (la) et (Ib) ci-après:
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
TABLEAU VI
<EMI ID=126.1>
Ft = radical phtalyle
De = radical diéthylaminoéthyle
Bz = radical benzyloxy a) = Levo
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
phoramide, on ajoute sous refroidissement à la glace 0,73 g de chlorure de chloroacétyle. On agite le mélange résultant sous refroidissement à la glace pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 3 heures. On agite le mélange en présence d'éther, puis on alcalinise la phase organique avec de l'ammoniaque aqueuse avant de la laver avec de l'eau et de l'évaporer de manière à obtenir
<EMI ID=129.1>
anilide. On recristallise ce produit dans l'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=130.1>
le mélange de réaction pour en chasser l'acétone, puis on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On lave le résidu avec de l'é-
<EMI ID=131.1>
l'acétate d'éthyle pour obtenir des aiguilles incolores fondant à
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
on fait barboter de l'ammoniac gazeux pendant 30 minutes, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On évapore le mélange de réaction pour en chasser le tétrahydrofuranne. On dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium.aqueux, puis avec de l'eau, après quoi on la sèche et on en chasse le chloroforme par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice qu'on élue au méthanol de manière à isoler le 2-o-chlorobenzoyl-
<EMI ID=134.1>
(1) On effectue la réaction comme à l'exemple 34 (1) en prenant du bromure de bromoacétyle en remplacement du chlorure de chlo-
<EMI ID=135.1>
thyl-Na-bromoacétyl-glycinanilide sous forme d'aiguilles incolores <EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
on ajoute 0,34 g de phtalimide potassique et on agite le mélange
à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le laisse reposer à la 'température ambiante jusqu'au lendemain. On ajoute 100 ni :
d'eau au mélange de réaction, puis on isole par filtration le pré- cipité qu'on lave à l'eau de manière à obtenir 1,0 g de 2-o-chloro- benzoyl-4-ehloro-N méthyl-Nct-phtail-yl-glycyl-glycinanilide.
<EMI ID=138.1>
le mélange résultant pendant 3 heures. On évapore le mélange de réaction pour en chasser le solvant. On agite le résidu en présence de chloroforme, puis on lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On lave le résidu avec de l'éther pour obte-
<EMI ID=139.1>
glycyl-glycinanilide hydraté.
<EMI ID=140.1>
On répète les opérations de l'exemple 34 (3) en prenant les amines ci-après en remplacement de 1' ammoniac, pour obtenir les produits correspondants de formule (I):
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
On exécute les réactions comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir les composés de formule (I) ci-après:
<EMI ID=145.1>
Dipeptide derivatives and their production.
The present invention relates to dipeptide derivatives and their production. More specifically, the invention
relates to dipeptide derivatives of formula:
<EMI ID = 1.1>
where R represents the hydrogen atom or an alkyl radical from 1 to 6
<EMI ID = 2.1>
a cyanoalkylo radical of 2 to 7 carbon atoms, a carbamoylalkyl radical of 2 to 7 carbon atoms, a dialkylaminoalkyl radical of 3 to 10 carbon atoms or a cyclopropylmethyl radical
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
aryl of 6 to 12 carbon atoms, a carbamoylalkyl radical of 2 to 7 carbon atoms, a carboxyalkyl radical of 2 to 7 carbon atoms, an aminoalkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a guanidylalkyl radical of 4 to 10 atoms carbon, a mercaptoalkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, an alkylthioalkyl radical of 2 to 7 carbon atoms, an indolylalkyl radical of 9 to 15 carbon atoms, or an imidazolylalkyl radical of 4 to 9 carbon atoms; R <2> represents the hydrogen atom, an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl radical of 7 to 14 carbon atoms, an aryl radical of 6 to 12 carbon atoms, the radical
<EMI ID = 6.1>
hydrogen, an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or a ra-
<EMI ID = 7.1>
can optionally form together an alkylene radical of 2
<EMI ID = 8.1>
with 4 carbon atoms and that the group R -NR- optionally represents a phthalimido radical, a piperidino radical, a 4-hydroxy-4- (p-halogenophenyl) piperidino, morpholino or piperazino radical bearing an alkyl radical of 1 to 6 atoms carbon or
a phenyl radical; ring A is a benzene ring or an optionally halogenated pyridine ring; and ring B is a benzene ring or a thiophene ring optionally halogenated or which may bear a trifluoromethyl radical, a methylsulfonyl radical, a nitro radical or an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, as well as their addition salts d 'acid, which are useful as <EMI ID = 9.1>
anxiolytic agents, sedatives, anticonvulsants, hypnotics, muscle relaxants, or intermediates for their synthesis.
Examples of the radicals taken up in the definition above are, for the alkyl radicals, the methyl, ethyl, isopropyl, butyl and pentyl radicals; for the alkenyl radicals, the allyl, butenyl and pentadienyl radicals; for cyanoalkyl radicals, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanopropyl and cyanobutyl radicals; for the carbamoylalkyl radicals, the carbamoylmethyl, carbamoylethyl and carbamoylpropyl radicals; for the carboxyalkyl radicals, the carboxymethyl, carboxyethyl and carboxypropyl radicals; for the aminoalkyl radicals, the aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl and aminobutyl radicals; for hydroxyalkyl radicals, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and hydroxybutyl radicals; for the guanidylalkyl radicals,
the guanidylmethyl, guanidylethyl and guanidylpropyl radicals;
for mercaptoalkyl radicals, mercaptomethyl, mercaptoethyl, mercaptopropyl and mercaptobutyl radicals; for alkylthioalkyl radicals, methylthiomethyl radicals, ethyl-
<EMI ID = 10.1>
indolylmethyl, indolylethyl and indolylpropyl radicals; for the aralkyl radicals, the benzyl, phenethyl and phenylpropyl radicals; for hydroxyaralkyl radicals, hydroxybenzyl and hydroxyphenethyl radicals; for the aryl radicals, the phenyl and naphthyl radicals; for the halogen atoms, the chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms; for the alkylene radicals, the dimethylene, trimethylene and tetramethylene radicals; for the radicals protecting the amino function, the benzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrophenylsulfenyl, chlorobenzyloxycarbonyl and trityl radicals;
<EMI ID = 11.1>
The dipeptide derivatives of formula (I) can be obtained as illustrated in the scheme below:
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
cations given to them above, except that in formulas XI and XII, ring B is a benzene ring.
Channel A
This method of synthesis is carried out by reaction of the starting amine of formula (II) and of the glycine derivative of formula (III) for the formation of the amide bond, in a conventional manner for the condensation of peptides. The formation of the amide bond essentially comprises the condensation of the amino radical of the amine of formula (II) with the carboxyl radical of the glycine derivative of formula (III) for the formation of the peptide bond, as well as other reactions accessories allowing this formation, in particular the treatment with a view to converting the carboxyl radical of the glycine derivative of formula (III) into a reactive derivative with a view to the
<EMI ID = 15.1>
alable of active radicals (for example amino or carboxyl) which
should not participate in the reaction and treatment for the removal of these protective radicals after the formation of the amide bond. The conversion of the glycine derivative of formula (III) into a reactive derivative can involve halogenation, anhydride formation, azide formation, active ester formation, etc. The introduction and elimination of protective radicals can be provided in a conventional manner. For example, it is possible to protect the amino radical of the peptide by reaction with benzyloxycarbonyl chloride in the presence of an alkali and to remove this protecting radical from the final product of formula (I) by reaction with an acid such as hydrobromic acid, hydrofluoric acid or trifluoroacetic acid or by hydrogenation or reduction with liquid ammonia and metallic sodium.
The trityl radical can be introduced by reaction with chloride
of trytile in the presence of a base and be removed by reaction with dilute acetic acid, while the phtalyl radical can be removed by reaction with hydrazine hydrate. This
<EMI ID = 16.1> <EMI ID = 17.1> methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, chloroform, dioxane, benzene, tetrahydrofuran or a mixture of such solvents, at temperature ambient or under cooling or heating. The general procedure for the formation of the amide bond following synthetic route A is likewise applicable to the formation of the amide bond for the other synthetic routes described below. Lane B
The synthesis is carried out according to this route by forming the amide bond between the glycylamide of formula (IV) and the amino acid of formula (V). The starting glycylamide is prepared in the form of
acid addition salt, for example hydrobromide or hydrochloride, also by formation of an amide bond between the amine of formula
(II) and glycine. The formation of the amide bond for this synthetic route is substantially the same as for the synthetic route
A. For example, the glycylamide of formula (IV) is reacted
<EMI ID = 18.1>
me dimethylformamide or hexamethylphosphoramide. for the formation of the phthalylglycylglycylamide of formula (I) which is converted into the final product of formula (I) by hydrazinolysis.
Channel C
The synthesis is carried out according to this method in two stages by first reacting the glycylamide of formula (IV), preferably in the form of an acid addition salt, such as the hydrochloride or hydrobromide, with the halide haloacetyl of formula (VI)
<EMI ID = 19.1>
by reacting the latter with ammonia, a phthalimide or an amine of formula (VIII). In order to increase the reactivity of the intermediate of formula (VII), it is possible to replace the halogen of the compound of formula (VII) with another more active halogen before carrying out the second stage, by for example by reaction with an alkali halide, such as potassium iodide, sodium iodide or potassium bromide. These reactions are carried out in an inert solvent, such as dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, tetrahydrofuran, acetone, chloroform, or diethylene glycol dimethyl ether, at room temperature or else under cooling or heating in a conventional manner.
Channel D
The synthesis is carried out according to this route in two stages by reaction of the methylol compound of formula (IX) and of the glycine derivative of formula (III) for the formation of the amide bond, then by oxidation of the resulting peptide of formula (X). The starting methylol of formula (IX) can be obtained by reduction of the corresponding carbonyl compound of formula (II). The formation of the amide bond is ensured as in synthetic route A, however the oxidation is carried out by means of an oxidizing agent such as the reagent of
Jones (ie a mixture of chromic acid, sulfuric acid and water) manganese dioxide, chromic anhydride etc. in a conventional manner.
Channel E
The synthesis is carried out according to this route in two stages by reaction of 2-aminomethylindole of formula (XI) with the amino acid of formula (V) for the formation of the amide bond, then by oxidation of the amide of formula (XII) ) resulting. The formation of the amide bond is ensured as in the synthetic route A. The oxidation is carried out by means of an oxidizing agent such as oxygen, ozone, hydrogen peroxide, chromic acid, a peracid such as peracetic acid, potassium permanganate, manganese dioxide or sodium periodate in a conventional manner for the oxidation of double bonds to carbonyl radicals.
When the product of formula (I) contains a radical protecting the amino function, it can be eliminated if the thing
<EMI ID = 20.1>
of conventional procedure for the elimination of a radical protecting the amino function in a peptide in the manner described in synthetic route A.
The product of formula (I) can be converted into a suitable acid addition salt such as a salt formed with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or thiocyanic acid, or a salt formed with an organic acid, such as acetic acid, suc-
<EMI ID = 21.1>
phthalic acid or methanesulfonic acid, depending on the requirements of preparation, crystallization, solubility or improvement of stability ,.
The resulting dipeptide derivatives of formula (I) and their acid addition salts are useful as anxiolytics, sedatives, anticonvulsants, hypnotics, muscle relaxants or intermediates for their synthesis. The pharma-
<EMI ID = 22.1>
leaves Table I below which establishes the comparison with Chlordiazepoxide and Diazepam.
1. Compound Tried
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
This test is carried out on a group of 10 male DS strain mice. Within 15 minutes of the subcutaneous injection
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
administering pentylenetetrazole. The observation is carried out during
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
ensures zero mortality. The convulsions are not taken into account.
<EMI ID = 30.1>
2) Calming activity
This test is carried out on male mice of the DS strain. When groups of 2 mice kept in a wire cage are subjected to the effect of square wave pulses of 5 Hz (10 milliseconds, 50 V), certain couples take a position of attack.
15 to 20 times within 3 minutes. These pairs of mice are selected in the morning and used for drug testing in the afternoon. The two mice in the pair were administered the test compound 60 minutes before the experiment. To evaluate the results,
we consider the average percentage inhibition of the aggressive responses in a group of 5 couples, which is expressed by the effective dose ED50 / Tedeschi et al.,: J. Pharmacol Exp. Thev .; 125, 28-3 � -
<EMI ID = 31.1>
3) Activity in the rotating rod test. This test is carried out on male mice of the DS strain. The mouse is placed on a scraped rod of kings with a diameter of 3 cm rotating at a rate of 5 revolutions / minute. We choose the mice that can stay on the rod for at least 3 minutes during
<EMI ID = 32.1> <EMI ID = 33.1>
sai of each dose. If the mouse falls off the rod within 2 minutes, the test compound is considered to be effective. The results are expressed by the effective dose DE 50 / Dunham et al.,: J. Am.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
The test compound is administered orally
to male DS strain mice in different doses per subject. For each dose, we take 10 mice whose weight varies from 20 to 23g. Mice were observed for 72 hours after administration of
<EMI ID = 36.1>
Ann. Appl. Biol., 22,134-307 (1935); Qant. J. Pharmacol., 11, 192
<EMI ID = 37.1>
3. Results:
TABLE I
<EMI ID = 38.1>
4. Conclusion
Each of the five compounds tested has very low acute toxicity and no essential differences can be noted between them. The compounds which are the subject of the invention, namely compounds n [deg.] 1 to 3, have an activity of approximately 2 to 4 times
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
test of pentylenetetrazole antagonism and activity test <EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
Chlordiazepoxide � or compound n [deg.] 4, while 2-o-chloro-
<EMI ID = 43.1>
element or in combination with pharmaceutically acceptable vehicles such as wheat starch, corn starch, potato starch, gelatin etc. The nature of the vehicle is determined by the preferred mode of administration, the solubility of the substance and the pharmaceutical practice. Examples of pharmaceutical preparations are tablets, capsules, pills, suspensions, syrups, powders and solutions. These compositions can be prepared in a conventional manner. A suitable dose of dipeptide derivative of formula (I) optionally in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for an adult is approximately 1 to 30 mg per day.
In addition, the dipeptide derivatives of formula (I) and their acid addition salts are useful growth promoting agents in cattle and poultry.
The following examples illustrate presently preferred embodiments of the invention.
EXAMPLE 1.-
<EMI ID = 44.1>
of hexamethylphosphoramide, 1.6 g of thionyl chloride are added dropwise at a temperature of -8 to -2 [deg.] C, and the resulting mixture is stirred at -5 [deg.] C for 20 minutes. 3.08 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone are incorporated into the mixture, then the whole is left to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is neutralized with aqueous sodium bicarbonate before stirring in the presence of chloroform. The organic phase is washed with water, dried and the solvent is evaporated off. The residue is crystallized from ether to obtain 1.7 g of 2-benzoyl-4-ehloro-Na-trityl-glycyl-glycinanilide. The product is recrystallized from ethyl acetate to obtain needles melting at 187-189 [deg.] C.
<EMI ID = 45.1>
20 ml of 50% acetic acid. After cooling, the precipitated crystals are isolated by filtration. The filtrate is neutralized with aqueous sodium bicarbonate before stirring in the presence of chloroform. The organic phase is washed with water, dried and the solvent is evaporated off to obtain 0.8 g of 2-
<EMI ID = 46.1>
diluted in ethyl acetate to obtain prisms melting at
<EMI ID = 47.1>
EXAMPLES 2 TO 5.-
From the compounds of formulas (II) and (III) below, the operations set out in Example 1 are repeated to obtain the corresponding products of formulas (Ia) and (Ib):
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
In the above formulas R <3> represents a radical protecting the
<EMI ID = 50.1>
previously.
TABLE II
<EMI ID = 51.1>
Bzc = benzyloxycarbonyl
Trityl sort a) form L
EXAMPLE 6.-
<EMI ID = 52.1>
1.75 ml of triethylanine and 1.2 ml of ethyl chlorocarbonate and the mixture is stirred at this temperature for 20 minutes.
A solution of 2.91 g is then gradually added at 0 [deg.] C.
2-amino-5-chlorobenzophenone in 50 ml of dry methylene chloride and the resulting mixture is stirred under ice-cooling for 1 hour and 15 minutes and at room temperature for 1 hour and 30 minutes before heating to reflux until the next day. The reaction mixture is poured onto a mixture of potassium carbonate and ice, then stirred in the presence of methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried and the solvent is evaporated off. The residue is chromatographed on a silica gel column containing 3% water which is eluted with benzene so as to isolate 1.21 g of the starting 2-amino-5-chlorobenzophenone, then which is eluted with a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate to obtain the product. The product is recrystallized from ether so as to isolate
<EMI ID = 53.1>
anilide in the form of crystals melting at 98-100 [deg.] C.
<EMI ID = 54.1>
(2) In 15 ml of an acetic acid solution containing 24% hydrobromic acid, dissolved under cooling to
<EMI ID = 55.1>
glycinanilide and the resulting solution stirred at room temperature for 90 minutes. The solution is stirred with ether, then the mixture is allowed to stand for 30 minutes. The precipitate is isolated by filtration and dissolved in cold water, then the resulting solution is stirred with a 1: 2 mixture.
methylene chloride and ether. The organic phase is separated, the aqueous phase is basified with aqueous potassium carbonate, saturated with sodium chloride, then stirred.
with chloroform. The chloroform phase is washed with water,
it is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by evaporation. The residue is recrystallized from ether to obtain 1.628 g of 2-benzoyl-4-chloro-Na-L-leucyl-glycinanilide <EMI ID = 56.1>
EXAMPLES 7 TO 9.-
The reaction of Example 6 is carried out from the compounds of formulas (II) and (III) below to obtain the corresponding compounds of formulas (Ia) and (Ib):
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
has the meaning indicated above.
TABLE III
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
Bzc = benzyloxycarbonyl radical EXAMPLE 10.-
To a solution of 1.05 of benzyloxycarbonyl-glycine in 8 ml of hexamethylphosphoramide, 0.6 g of thio- chloride is added.
<EMI ID = 61.1>
-6 [deg.] C for 10 minutes. To this mixture is then added 1.44 g of 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilide and the resulting mixture is stirred.
<EMI ID = 62.1>
let stand at room temperature overnight. The reaction mixture is basified with aqueous sodium bicarbonate, then stirred in the presence of chloroform. The organic phase is washed with water, dried and the solvent is removed therefrom by evaporation. The residue is recrystallized from a mixture
<EMI ID = 63.1>
oxycarbonyl-glycyl-glycinanilide in the form of crystals melting at
163-164 [deg.] C.
EXAMPLE 11.-
To a suspension of 0.97 g of N, N-dimethylglycine hydrochloride in 15 ml of anhydrous pyridine, 2.15 g of triphenyl phosphite is added, then the mixture is stirred at room temperature overnight. A solution of 2.0 g is then added
<EMI ID = 64.1>
che and the mixture was stirred at room temperature for 103 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is basified with aqueous potassium carbonate, then stirred in the presence of a 1: 2 mixture of methylene chloride and ether. The organic phase is washed with water and evaporated.
<EMI ID = 65.1>
it is stirred in the presence of ether. The ethereal phase is separated, the aqueous phase is basified with aqueous potassium carbonate, then stirred in the presence of ether. The ethereal phase is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed by evaporation. 1.9 g of the residue is dissolved in 2 ml of methanol, this solution is mixed with a so-
<EMI ID = 66.1>
all to dryness under reduced pressure. The resulting crystals were washed 4 times with ether to isolate 1.75 g of oxalate.
<EMI ID = 67.1>
form of crystals melting at more than 90 [deg.] C with decomposition. Infrared spectrum: 3463, 1719, 1694 (shoulder), 1668 (shoulder-
<EMI ID = 68.1>
EXAMPLE- 12. -
(1) To a solution of 3 g of N-benzyloxycarbonylphenylaniline in 16 ml of hexamethylphosphoramide, 1.2 g of thionyl chloride is added dropwise at a temperature of -6 to -2 [deg.] C in
<EMI ID = 69.1>
for 10 minutes. To the resulting mixture is added a
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
a previously added with triethylamine, then the resulting mixture is left to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is neutralized with aqueous sodium bicarbonate and stirred in the presence of ether. The organic phase is dried and the ether is removed therefrom by evaporation. The residue is crystallized from ether to give 3.15 g of 1-
<EMI ID = 72.1>
nylphenylalanylaminomethyl) -3-o-chlorophenyl-5-chloroindole in
15 ml of acetic acid, a solution of
<EMI ID = 73.1>
13 to 21 [deg.] C in 5 minutes, then the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is incorporated into ice-water, then the whole is stirred in the presence of chloroform. the organic phase is washed with water, dried and the solvent is removed therefrom by evaporation The residue is chromatographed on a
<EMI ID = 74.1>
mix at room temperature for 90 minutes. Dry ether was added to the reaction mixture and the precipitated crystals were isolated by filtration to obtain 1.3 g of the hydrobromide hydrate of
<EMI ID = 75.1>
max
(loge = 3.97, 3.35).
EXAMPLE 13.-
(1) The reaction of Example 12 (1) is carried out starting
<EMI ID = 76.1>
crystal form melting at 198-200 [deg.] C.
(2) To a suspension of 2.02 g of 1-methyl-2- (N-trityl-glycylaminomethyl) -3-o-chlorophenyl-5-chloroindole in 10 ml of acetic acid is added a solution of 0, 81 g of chromic anhydride in 0.6 ml of water and the resulting mixture was stirred at room temperature for 22 hours. 22 ml of water were added to the reaction mixture, followed by filtration of the precipitated crystals. The filtrate is mixed with 12 ml of 28% aqueous ammonia, then the whole is stirred in the presence of chloroform. The organic phase is washed with water, dried and the solvent removed by evaporation. The residue is dissolved in ethanol, then a solution of oxalic acid in ethanol is added to the solution. We recruit <EMI ID = 77.1>
N-methyl-Na-glycyl-glycinanilide in the form of crystals melting at less than 167 [deg.] C.
<EMI ID = 78.1>
max '
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
(1) The reaction of Example 12 (1) is carried out starting from
<EMI ID = 81.1>
acetic acid, added dropwise at a lower temperature
<EMI ID = 82.1>
of water, then the solution is left to stand at room temperature overnight. Ice water is added to the reaction mixture which is then stirred in the presence of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and the solvent is removed therefrom by evaporation. The residue is chromatographed on a column of silica gel which is eluted with ethyl acetate to isolate 3.6 g of
<EMI ID = 83.1>
acetic acid, then stirred at room temperature
<EMI ID = 84.1>
to precipitate crystals. These crystals are waxed by filtration, dissolved in water and the solution neutralized with aqueous sodium bicarbonate. By filtration, one iso-
<EMI ID = 85.1>
hydrated anilide which precipitated. This product is recrystallized in
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
The reactions of Example 14 are carried out starting from the compounds of formulas (XI) and (V) below to obtain the corresponding compounds of formulas (XII), (Ia) and (Ib).
<EMI ID = 88.1>
TABLE IV
<EMI ID = 89.1>
Bzc = benzyloxycarbonyl
<EMI ID = 90.1>
Bz = benzyloxy a) = Levo b) = Dextro
EXAMPLE 22. -
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
potassium, then 8.036 g of N-phthalyl-glycyl chloride are added to the mixture. The resulting mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Concentrate the reaction mixture to about 100 ml, then add 100 ml of n-hexane. The precipitated crystals are separated by filtration and dissolved in a
<EMI ID = 93.1>
The solution is dried with water and dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated off. We wash the re-
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
of the same compound of mother liquors in dioxane and n-hexane
and ethereal wash liquors. The yield is thus 62.8%.
The product is recrystallized from a mixture of methanol and chlorine.
<EMI ID = 96.1>
acetic, a solution of
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
concentrates it under reduced pressure to about half of its initial volume. The residue is mixed with ice and the precipitate is isolated by filtration. The filtrate is stirred in the presence of ethyl acetate, then the precipitate is dissolved in the ethyl acetate phase. The organic phase is chromatographed on a column of silica gel, then the eluate is evaporated to obtain a precipitate which is recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol so as to isolate 580 mg of 2-o-chlorobcnzoyl-
<EMI ID = 99.1>
mamide, a solution of 180 mg of hydrated hydrazine in
<EMI ID = 100.1>
The mixture was then stirred at a temperature ranging from -8 [deg.] C to room temperature for 1 hour. After
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
at 0 [deg.] C for 17 hours. The reaction mixture is poured into a mixture of 200 ml of ice water and 100 ml of ethyl acetate, then <EMI ID = 103.1>
everything is alkalinized to pH 8 using aqueous ammonia
<EMI ID = 104.1>
che over anhydrous sodium sulfate and evaporated under pressure
<EMI ID = 105.1>
produced from the aqueous phase and the washing liquors. The two product fractions are combined, which are dissolved in 10 ml of ethanol, and then 25 ml of water are added to the mixture under cooling to less than 0 [deg.] C. Precise crystals are separated by filtration.
<EMI ID = 106.1>
to obtain the corresponding compounds of formulas (XII), (la) and
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
EXAMPLE 26. -
(1) To a solution of 3.20 g of 2 ', 5-dichloro-2-methylaminobenzophenone in 80 ml of benzene, 4.0 g of phthalyl-glycyl-glycyl chloride is added and the resulting mixture is stirred at a tem-
<EMI ID = 110.1>
precipitated crystals which are washed with benzene, then with ethanol and dried so as to isolate 5.6 g of 2-o-chlorobenzoyl-4-chloro-
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
(2) A suspension is mixed with 20 ml of hydrated hydrazine
<EMI ID = 113.1>
glycinanilide in 50 ml of ethanol and the resulting mixture is heated under reflux for about 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is filtered to separate the insoluble phthalhydrazide. The solvent is removed from the filtrate by evaporation and the residue is crystallized from dilute ethanol, then washed with
ether so as to obtain 55.3 g of 2-o-chlorobenzoyl-4-chlo-
<EMI ID = 114.1>
produced in dilute ethanol to obtain crystals melting at
95-100 [deg.] C.
<EMI ID = 115.1>
tetrahydrofuran. 5 ml of water were added to the resulting mixture which was then stirred at room temperature overnight. We added
<EMI ID = 116.1>
then the solvent by evaporation under reduced pressure. The pH of the residue is brought to a value of 8 to 9 using dilute hydrochloric acid, then the whole is stirred in the presence of chloroform. We
the organic phase is dried and evaporated to obtain 3.05 g of 2'5-dichloro-2-methylaminobenzhydrol. This compound is recrystallized
in a mixture of ether and n-hexane to obtain crystals melting at 105.5-106.5 [deg.] C. The yield is 97.1%.
<EMI ID = 117.1>
ketonitrile, 1.77 g of thionyl chloride are added dropwise at -18 [deg.] C and the mixture is stirred for 3 minutes at -18 [deg.] C. A solution of 2.2 g of 2 ', 5-di- is added dropwise at -18 [deg.] C.
<EMI ID = 118.1>
thylphosphoramide and 5 ml of acetonitrile, the whole is stirred at this temperature for 8 hours, then the mixture is left to stand at -20 [deg.] C overnight. At the end of the reaction, we
a mixture of water and ether is added to the reaction mixture, followed by alkalizing with aqueous sodium bicarbonate before stirring.
ter in the presence of ether. The organic phase is dried and
removes the solvent by evaporation. The residue is chromatographed
on a column of silica gel which is eluted with ethyl acetate
<EMI ID = 119.1>
crystals melting at 57-60 [deg.] C.
(3) Has a solution of 21.8 g of 2-o-chloro-a-hydroxybenzyl- <EMI ID = 120.1>
a solution of chromic acid and sulfuric acid in water until the reaction mixture retains a red color.
The reaction mixture is then filtered to separate the precipitate.
The red filtrate is mixed with isopropanol until
the red solution turns green. The mixture is filtered and the filtrate neutralized with aqueous sodium bicarbonate, then the whole is evaporated. The residue is mixed with water and stirred in the presence of chloroform. The chloroform phase is purified with activated charcoal so as to obtain 21.3 g of 2-o-chloro-
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
The operations of Example 27 are repeated starting from
<EMI ID = 123.1>
teganting the amino function by hydrazinolysis in the case where this radical is the phtalyl radical, so as to obtain the compounds of
formulas (X), (la) and (Ib) below:
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
TABLE VI
<EMI ID = 126.1>
Ft = phtalyl radical
De = diethylaminoethyl radical
Bz = benzyloxy radical a) = Levo
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
phoramide, 0.73 g of chloroacetyl chloride is added under cooling with ice. The resulting mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours and at room temperature for 3 hours. The mixture is stirred in the presence of ether, then the organic phase is basified with aqueous ammonia before washing it with water and evaporating it so as to obtain
<EMI ID = 129.1>
anilide. This product is recrystallized from ethyl acetate to
<EMI ID = 130.1>
the reaction mixture to remove acetone therefrom, then the residue is dissolved in chloroform. The organic phase is washed with water, dried and evaporated. The residue is washed with e-
<EMI ID = 131.1>
ethyl acetate to obtain colorless needles melting at
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
ammonia gas is bubbled through for 30 minutes, then the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is evaporated to remove the tetrahydrofuran therefrom. The residue is dissolved in chloroform. The organic phase is washed with aqueous sodium bicarbonate, then with water, after which it is dried and the chloroform is evaporated off. The residue is chromatographed on a column of silica gel which is eluted with methanol so as to isolate 2-o-chlorobenzoyl-
<EMI ID = 134.1>
(1) The reaction is carried out as in Example 34 (1) by taking bromoacetyl bromide in place of chlo- chloride.
<EMI ID = 135.1>
thyl-Na-bromoacetyl-glycinanilide in the form of colorless needles <EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
0.34 g of potassium phthalimide is added and the mixture is stirred
at room temperature for 3 hours, then allowed to stand at room temperature overnight. We add 100 ni:
of water to the reaction mixture, then the precipitate is isolated by filtration and washed with water so as to obtain 1.0 g of 2-o-chloro-benzoyl-4-ehloro-N methyl-Nct -phtail-yl-glycyl-glycinanilide.
<EMI ID = 138.1>
the resulting mixture for 3 hours. The reaction mixture is evaporated to remove the solvent therefrom. The residue is stirred in the presence of chloroform, then the chloroform phase is washed with water, dried and evaporated. The residue is washed with ether to obtain
<EMI ID = 139.1>
hydrated glycyl-glycinanilide.
<EMI ID = 140.1>
The operations of Example 34 (3) are repeated, taking the following amines to replace ammonia, to obtain the corresponding products of formula (I):
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
The reactions are carried out as described in Example 1 to obtain the compounds of formula (I) below:
<EMI ID = 145.1>