. Dérivés de quinazoline La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux. Plus particulièrement la présente invention
<EMI ID=1.1>
formule générale
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
cyano, un 5-tétrazolyle, un halogène ou un radical de formule
Il
-C-A
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
représentent un alcanoyle inférieur,
les sels d'addition acides utilisables en pharmacie de ce corps et, lorsque A représente un hydroxy, également les sels de ce corps formés avec une base et utilisables en pharmacie.
<EMI ID=7.1>
dénote un groupe hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à ? atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le t-butyle, le néopentyle, le pentyle, l'heptyle, etc.. Le terme "alcoxy inférieur" dénote un groupe alcoxy où le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le pentoxy, etc.. Le terme "halogène" dénote les 4 ato-
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
:radical de formule
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
de formule
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
trouve les suivants:
<EMI ID=23.1>
xylique ;
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
lisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy, également leurs sels utilisables en pharmacie formés avec une base, par un procédé qui implique <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
cation donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
<EMI ID=28.1>
où R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et où X représente un halogène,
avec un dérivé d'halopyridine de formule générale
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1> donnée ci-dessus, c'est-à-dire les composés de-formule générale
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
générale
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
dessus où 1^, représente un radical de formule
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
:signification indiquée ci-dessus, de traiter un composé de la formule le ci-dessus avec une base organique tertiaire et le <EMI ID=56.1>
i) si on le désire, de transformer un composé obtenu en un sel utilisable en pharmacie.
Selon la variante a) du procédé, on fait réagir un acide anthranilique ou un ester de formule II, un composé connu ou un composé que l'on peut préparer selon des procédés connus, avec une halopyridine de formule III, composé également connu ou que l'on peut préparer selon des procédés connus, à une température variant d'environ 100[deg.]C à environ 200[deg.]C, avec ou sans sol- vant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin, comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, l'iodure de césium, etc.. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont des solvants à haut point d'ébullition comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc.. Il est commode de procéder à la réaction à la pres-. sion atmosphérique.
On peut recueillir le produit de la réaction selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc..
Selon la variante b) du procédé, on peut transformer la fraction bromo ou iodo d'un composé de formule Ib en une fraction nitrile en traitant le composé de formule Ib avec du cyanure
<EMI ID=57.1>
ou un composé du même genre, à la température de reflux du mélange réactionnel ou à une température proche. On traite ensuite le mélange réactionnel avec une solution d'eau, d'acide chlorhydrique et de chlorure ferrique. On recueille le nitrile de formule la désiré selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc..
Selon la variante c) du procédé, on peut transformer un composé de formule Ib en un composé de formule le en traitant le composé de formule Ib avec du nickel carbonyle en présence d'un hydroxyde de métal alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de calcium, sous pression et dans une atmosphère de monoxyde de car-
<EMI ID=58.1>
commode de procéder à la réaction dans un solvant polaire à
<EMI ID=59.1>
On peut recueillir un composé de formule le par des procédés habituels, comme une cristallisation, etc..
On peut également transformer un nitrile de formule
la en un acide de formule le par hydrolyse avec un acide minéral, comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique,. etc.. en présence d'un solvant, comme l'acide acétique, l'acide prqpionique, etc..
Selon la variante d) du procédé, on peut transformer un acide de formule le pour donner l'ester correspondant par des procédés connus. Par exemple, on peut faire réagir un sel de métal alcalin d'un acide tel que décrit ci-dessus, comme le sel de sodium, avec un halogénure d'alcoyle substitué ou non-substitué en utilisant des conditions réactionnelles connues, par exemple
<EMI ID=60.1>
lant d'environ la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon la variante e) du procédé, on peut transformer un acide de formule le en l'amide correspondant par des procédés connus. Par exemple, on traite un acide tel que décrit ci-dessus avec du chlorure de thionyle, et l'on obtient le chlorure d'acide correspondant. On traite alors ce dernier avec l'amine cor respondante, par exemple de l'ammoniac, de la diméthylamine, de la 3-diéthylaminopropylamine, etc.., en présence d'un solvant comme le THF. On recueille alors l'amide recherché par des procédés connus comme une cristallisation.
Selon la variante f) du procédé, on peut transformer
<EMI ID=61.1>
conditions de reflux dans un solvant, par exemple un alcanol comme l'isopropanol, etc.. et on recueille le produit selon des procédés connus, comme une cristallisation ; ou encore, on traite ledit composé avec du chlorure de thionyle et l'on obtient le chlorure d'acide correspondant ; on fait réagir ce dernier
<EMI ID=62.1>
solvant inerte, comme le THF ou un corps du même genre, à une
<EMI ID=63.1>
cueille le produit final recherché par des procédés connus, comme une cristallisation, etc...
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
selon des procédés connus, par exemple une cristallisation, etc..
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
avec les bases des sels utilisables en pharmacie. Comme exemples de telles bases, on trouve les hydroxydes de métaux alcalins,
<EMI ID=68.1>
:Les composés de formule I forment également des sels
-utilisables en pharmacie avec les acides. Comme exemples de tels acides., on trouve des acides organiques et inorganiques utilisa-" <EMI ID=69.1>
l'acide sulfurique, etc...
<EMI ID=70.1>
-en pharmacie inhibent l'anaphylaxie cutanée chez le rat, et sont donc utiles dans la prévention des réactions allergiques ; ils sont par exemple utiles dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique. On peut montrer l'activité anti-anaphylactique par le test de l'anaphylaxie-cutanée passive (test PCA) chez le rat. Cette expérience met en jeu une sensibilisation locale passive de rats par injection intradermique d'antiséra. Après une période de latence de 24 h, le composé-témoin, dans
<EMI ID=71.1>
intra-péritonéale et suivi, au bout de 5 min, par une injection intra-veinouse de réactif et de teinture bleue d'Evans. Les manifestations liées à la réaction antigène-anticorps localisée mènent à la formation de papules dermiques dont on mesure la taille. La capacité du composé expérimental à faire diminuer la taille des papules, comparée à celle des témoins, est prise comme mesure de son activité.
Lorsque l'on utilise comme composé expérimental un composé de cette invention, comme l'acide 8-isopropyl-11-oxo-11H-
<EMI ID=72.1>
par voie intrapéritonéale, la réduction de la taille des papules est de 81%.
On peut administrer les composés de formule I et leurs sels utilisables en pharmacie oralement ou parentéralement comme agents anti-allergiques, par exemple dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique, avec des ajustements de doses pour les besoins individuels. On peut les administrer en thérapeutique, par exemple oralement ou parentéralement, en incorporant une dose thérapeutique sous une forme de base classique, comme des comprimés, capsules, élixirs, suspensions, solutions, etc.. On peut les administrer mélangés avec des supports ou excipients pharmaceutiques classiques, comme par exemple l'amidon dé mais, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, le silicate de calcium, le phosphate dicalcique, le talc, le lactose, etc..
De plus, on peut les administrer en présence de tampons, ou d'agents utilisés pour ajuster l'isotonicité et, si on le désire, on peut soumettre les formes de base pharmaceutiques à des manipulations pharmaceutiques classiques, comme par exemple une stérilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on peut ajuster le dosage aux besoins individuels. Les compositions peuvent aussi conte- <EMI ID=73.1>
La quantité de médicaments actifs présente dans les formes de base décrites ci-dessus est variable. On préfère cependant fournir des capsules ou des comprimés contenant d'envi-
<EMI ID=74.1>
té équivalente d'un sel de ce corps médicalement acceptable.
La fréquence avec laquelle on administre à un malade une forme de base de ce genre varie selon la quantité de médicament actif qui y est présente et les besoins du malade. Cependant, dans des circonstances ordinaires, on peut administrer journellement jusqu'à environ 20 mg/kg du composé en plusieurs doses. Il faut cependant comprendre que les doses ici mentionnées ne le sont qu'à titre d'exemple et qu'elles ne limitent en aucun cas
<EMI ID=75.1>
Les exemples suivants illustrent plus précisément l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius.
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
On chauffe à une température de bain de 145-1500 pendant la nuit sous un courant d'argon un mélange intime de 100,0 g
<EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1>
sium. Agréa refroidissement, on dilue le mélange avec 15 ml
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1> mélange avec 15 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après avoir agité pendant la nuit, on filtre la suspension et on recristallise le
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
et on mélange intimement. On chauffe lentement à 80[deg.] dans un bain d'huile un mélange réactionnel pendant 20 min tout en agi-
<EMI ID=84.1>
tion et on fait refluer pendant 1 h. Après concentration sous une pression réduite, on ajoute du toluène anhydre et on concentre à nouveau la solution, en dernier ressort avec une pompe à huile, pour donner le chlorure de 6-chloro-nicotinoyle sous forme d'un solide incolore.
On dissout ce chlorure d'acide dans 600 ml d'éther
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
anhydre. On agite le mélange réactionnel et on le fait refluer pendant 3 h. Après avoir versé avec précaution le mélange réactionnel refroidi sur de la glace et 200 ml d'acide acétique, on rend basique (pH 9) la couche aqueuse avec 425 ml d'hydroxyde
<EMI ID=88.1>
avec du chlorure de sodium et on l'extrait 4 fois à l'éther. Après avoir séché l'extrait rassemblé sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre l'extrait sous vide pour donner un solide jaune (112 g). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
On agite et on fait refluer sous un séparateur d'eau de Dean-Stark pendant 4 h 1/2 une solution de 92,6 g de 2-chloro-
<EMI ID=92.1>
sulfonique monohydraté et 0,9 g d'hydroquinone dans 1, 5 1 de xylène anhydre. On lave la solution de �lène avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On retire le xylène par distillation (40-480/14 mm) à travers une colonne de Claisen. La distillation de l'huile
<EMI ID=93.1>
On agite à la pression atmosphérique dans une atmos- phère d'hydrogène pendant 1 h 45 min. une solution de 86,9 g de 2-chloro-5-isopropénylpyridine et 8,7 g d'oxyde de platine dans
1 litre d'éthanol. On retire le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide pour donner une huile. La distilla-
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
2-chloro-5-isopropylpyridine et 1,7 g d'iodure de potassium en poudre. On abaisse la température du bain à 1650 pendant 4 h 1/2 puis à 1550 pendant 7 h. On triture le tourteau violet solide
<EMI ID=96.1>
filtre pour donner le produit (34,9 g) sous la ferme de son chlorhydrate. On met ce dernier en suspension dans 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche l'extrait rassemblé'sur sulfate de magnésium anhydre, on agite brièvement avec du charbon de bois, on filtre et on concentre sous vide pour donner un solide jaune. La cristallisation à.partir du chlorure du méthylène-
<EMI ID=97.1>
On dispose dans une bouteille de Fischer-Porter sous une atmosphère de monoxyde de carbone un mélange de 21,75 g de
<EMI ID=98.1>
On ajoute environ 20 ml de nickel carbonyle et on pressurise la bouteille à 1,4 kg/cm<2> avec du monoxyde de carbone. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe dans un bain d'huile à
120[deg.] pendant 1 h ; après refroidissement, on le dilue avec 1,2 1
<EMI ID=99.1>
dant la nuit, on filtre la suspension et on absorbe le solide résistant dans le DIT et on filtre. On concentre le filtrat sous vide avec une pompe à huile pour donner un solide jaune. On ajoute de l'eau ainsi que 5 ml d'acide acétique et op retire le produit par filtration pour donner 18,35 g de produit brut. La cristallisation à partir du méthanol donne 15,15 g d'acide 8-iso-
<EMI ID=100.1> zoline et 0,233 g de cyanure cuivreux dans 5 ml de 1-méthyl-2pyrrolidinone. On ajoute une solution de 0,52 g de chlorure ferrique hexahydraté et 0,13 ml d'acide chlorhydrique dans 0,8 ml d'eau et on chauffe le mélange à 90[deg.] pendant 30 min. On ajoute
25 ml d'eau après refroidissement et on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'hydroxyde de sodium 1 N et de la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour donner un solide jaune qui contient aussi un peu de 1-méthyl2-pyrrolidinone. On ajoute de l'éther et on sépare le produit
par filtration pour donner 0,240 g de 2-cyano-8-isqpropyl-11-oxo-
<EMI ID=101.1>
préparative en couche mince donne le composé pur, Pf 212-214[deg.]:
- EXEMPLE 10 -
<EMI ID=102.1>
quinazoline dans 1 ml d'acide acétique, 1 ml d'acide sulfurique concentré et 1 ml d'eau. On concentre la solution à un faible volume avec une pompe à huile. Après refroidissement dans un bain glacé, on ajoute avec précaution 50 ml de bicarbonate de sodium saturé. On acidifie alors le mélange avec de l'acide acétique et on filtre le solide obtenu et on le lave à l'eau pour donner
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
- EXEMPLE 11 -
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)ester de
<EMI ID=105.1>
carboxylique
On dissout 0,86 g de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 5 ml d'eau et on ajoute 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on agite dans un bain glacé pendant 5 min.
On extrait cette solution avec de l'éther, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
dre et on agite le mélange réactionnel et on le fait refluer pendant 3 h. Après refroidissement à la température ambiante, on retire le produit par filtration et on le purifie par cristallisation à partir de l'isopropanol puis à partir du chlorure de
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec le stéarate de magnésium et le talc et introduire dans une machine à encapsuler.
<EMI ID=110.1>
Formulation des comprimés
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
la cellulose microcristalline, l'amidon modifié et l'amidon de
<EMI ID=113.1>
ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 5 minutes. Comprimer sur une presse convenables <EMI ID=114.1> :Formulation des comprimés en-granulation humide
<EMI ID=115.1>
Procédé : Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin convenable. Mélanger avec l'amidon modifié et le stéarate de magnésium et introduire dans la machine à encapsu3er:
. Quinazoline Derivatives The present invention relates to novel chemical compounds. More particularly the present invention
<EMI ID = 1.1>
general formula
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
cyano, a 5-tetrazolyl, a halogen or a radical of formula
he
-IT
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
represent a lower alkanoyl,
the acid addition salts which can be used in pharmacy of this body and, when A represents a hydroxy, also the salts of this body formed with a base and which can be used in pharmacy.
<EMI ID = 7.1>
denotes a straight or branched chain saturated hydrocarbon group containing from 1 to? carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl, etc. The term "lower alkoxy" denotes a group alkoxy where the lower alkyl group is as described above, for example methoxy, ethoxy, propoxy, pentoxy, etc. The term "halogen" denotes the 4 atoms.
<EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
: radical of formula
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
formula
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1> <EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
find the following:
<EMI ID = 23.1>
xylic;
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
readable in pharmacies and, when A is hydroxy, also their pharmaceutically usable salts formed with a base, by a process which involves <EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>
cation given above, to treat a compound of general formula
<EMI ID = 28.1>
where R represents hydrogen or lower alkyl and where X represents halogen,
with a halopyridine derivative of general formula
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1> given above, that is to say the compounds of general formula
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
general
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1> <EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1> <EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
above where 1 ^ represents a radical of formula
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
: meaning given above, to treat a compound of formula le above with a tertiary organic base and <EMI ID = 56.1>
i) if desired, converting a compound obtained into a salt which can be used in pharmacy.
According to process variant a), an anthranilic acid or an ester of formula II, a known compound or a compound which can be prepared according to known processes, is reacted with a halopyridine of formula III, also a known compound or it is possible to prepare according to known methods, at a temperature varying from about 100 [deg.] C to about 200 [deg.] C, with or without solvent. The reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of an alkali metal iodide, such as sodium iodide, potassium iodide, cesium iodide, etc. The solvents which can be used in the reaction are high boiling solvents such as acetic acid, diglyme, triglyme, etc. It is convenient to carry out the reaction at pres. atmospheric zion.
The reaction product can be collected by known methods, such as crystallization, etc.
According to variant b) of the process, the bromo or iodo fraction of a compound of formula Ib can be converted into a nitrile fraction by treating the compound of formula Ib with cyanide
<EMI ID = 57.1>
or a compound of the same kind, at the reflux temperature of the reaction mixture or at a temperature close to it. The reaction mixture is then treated with a solution of water, hydrochloric acid and ferric chloride. The desired nitrile of formula la is collected according to known methods, such as crystallization, etc.
According to variant c) of the process, a compound of formula Ib can be converted into a compound of formula Ia by treating the compound of formula Ib with carbonyl nickel in the presence of an alkaline earth metal hydroxide, such as hydroxide of calcium, under pressure and in an atmosphere of carbon monoxide.
<EMI ID = 58.1>
convenient to carry out the reaction in a polar solvent at
<EMI ID = 59.1>
A compound of formula Ic can be recovered by customary methods, such as crystallization, etc.
It is also possible to convert a nitrile of formula
la to an acid of formula le by hydrolysis with a mineral acid, such as sulfuric acid, hydrochloric acid ,. etc. .. in the presence of a solvent, such as acetic acid, prqpionic acid, etc.
According to variant d) of the process, an acid of formula Ic can be converted to give the corresponding ester by known processes. For example, an alkali metal salt of an acid as described above, such as the sodium salt, can be reacted with a substituted or unsubstituted alkyl halide using known reaction conditions, e.g.
<EMI ID = 60.1>
Lant from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
According to variant e) of the process, an acid of formula Ic can be converted into the corresponding amide by known processes. For example, treating an acid as described above with thionyl chloride, and the corresponding acid chloride is obtained. The latter is then treated with the corresponding amine, for example ammonia, dimethylamine, 3-diethylaminopropylamine, etc., in the presence of a solvent such as THF. The desired amide is then collected by known methods such as crystallization.
According to variant f) of the process, it is possible to transform
<EMI ID = 61.1>
reflux conditions in a solvent, for example an alkanol such as isopropanol, etc., and the product is collected according to known methods, such as crystallization; or alternatively, said compound is treated with thionyl chloride and the corresponding acid chloride is obtained; we make the latter react
<EMI ID = 62.1>
inert solvent, such as THF or the like, at a
<EMI ID = 63.1>
collects the desired final product by known methods, such as crystallization, etc.
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
according to known methods, for example crystallization, etc.
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
with the bases of the salts which can be used in pharmacy. Examples of such bases are the alkali metal hydroxides,
<EMI ID = 68.1>
: Compounds of formula I also form salts
-usable in pharmacy with acids. Examples of such acids are organic and inorganic acids used "<EMI ID = 69.1>
sulfuric acid, etc ...
<EMI ID = 70.1>
-in pharmacies inhibit cutaneous anaphylaxis in rats, and are therefore useful in the prevention of allergic reactions; they are for example useful in the prophylactic treatment of bronchial asthma. Anti-anaphylactic activity can be shown by the passive cutaneous anaphylaxis test (PCA test) in rats. This experiment involves passive local sensitization of rats by intradermal injection of antisera. After a latency period of 24 h, the control compound, in
<EMI ID = 71.1>
intraperitoneally and followed after 5 min by intravenous injection of the reagent and Evans blue dye. The manifestations associated with the localized antigen-antibody reaction lead to the formation of dermal papules, the size of which is measured. The ability of the test compound to decrease the size of papules, compared to that of controls, is taken as a measure of its activity.
When a compound of this invention, such as 8-isopropyl-11-oxo-11H- acid, is used as the test compound
<EMI ID = 72.1>
intraperitoneally, the reduction in papule size is 81%.
The compounds of formula I and their pharmaceutically usable salts may be administered orally or parenterally as antiallergic agents, for example in the prophylactic treatment of bronchial asthma, with dose adjustments for individual needs. They can be administered therapeutically, for example orally or parenterally, incorporating a therapeutic dose in a conventional basic form, such as tablets, capsules, elixirs, suspensions, solutions, etc. They can be administered mixed with carriers or excipients. conventional pharmaceuticals, such as corn starch, calcium stearate, magnesium carbonate, calcium silicate, dicalcium phosphate, talc, lactose, etc.
In addition, they can be administered in the presence of buffers, or agents used to adjust isotonicity and, if desired, the basic pharmaceutical forms can be subjected to conventional pharmaceutical manipulations, such as, for example, sterilization. As said above, the dosage can be adjusted to individual needs. Compositions may also contain <EMI ID = 73.1>
The amount of active drugs present in the basic forms described above is variable. However, it is preferred to provide capsules or tablets containing approx.
<EMI ID = 74.1>
equivalent of a medicinally acceptable body salt.
The frequency with which a patient is administered such a basic form will vary depending on the amount of active drug present therein and the patient's needs. However, under ordinary circumstances, up to about 20 mg / kg of the compound may be administered daily in multiple doses. However, it should be understood that the doses mentioned here are only an example and that they in no way limit
<EMI ID = 75.1>
The following examples illustrate the invention more precisely. All temperatures are in degrees Celsius.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
An intimate mixture of 100.0 g is heated at a bath temperature of 145-1500 overnight under a stream of argon.
<EMI ID = 78.1> <EMI ID = 79.1>
sium. After cooling, the mixture is diluted with 15 ml
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1> mixture with 15 ml of 6N hydrochloric acid. After stirring overnight, the suspension is filtered and the mixture is recrystallized.
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
and we mix intimately. A reaction mixture is slowly heated to 80 ° C. in an oil bath for 20 min while stirring.
<EMI ID = 84.1>
tion and refluxed for 1 hour. After concentration under reduced pressure, anhydrous toluene is added and the solution is concentrated again, as a last resort with an oil pump, to give 6-chloro-nicotinoyl chloride as a colorless solid.
This acid chloride is dissolved in 600 ml of ether
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
anhydrous. The reaction mixture is stirred and refluxed for 3 h. After carefully pouring the reaction mixture, cooled on ice and 200 ml of acetic acid, the aqueous layer is made basic (pH 9) with 425 ml of hydroxide.
<EMI ID = 88.1>
with sodium chloride and extracted 4 times with ether. After drying the combined extract over anhydrous magnesium sulfate, the extract is concentrated in vacuo to give a yellow solid (112 g). Crystallization from ethyl acetate
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
A solution of 92.6 g of 2-chloro is stirred and refluxed under a Dean-Stark water separator for 4 1/2 hours.
<EMI ID = 92.1>
sulfonic monohydrate and 0.9 g of hydroquinone in 1.5 1 of anhydrous xylene. The ene solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The xylene is removed by distillation (40-480 / 14 mm) through a Claisen column. Oil distillation
<EMI ID = 93.1>
Stirred at atmospheric pressure in a hydrogen atmosphere for 1 h 45 min. a solution of 86.9 g of 2-chloro-5-isopropenylpyridine and 8.7 g of platinum oxide in
1 liter of ethanol. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated in vacuo to give an oil. The distilla
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
2-chloro-5-isopropylpyridine and 1.7 g of powdered potassium iodide. The temperature of the bath is lowered to 1650 for 4 1/2 h then to 1550 for 7 h. We crush the solid purple cake
<EMI ID = 96.1>
filter to give the product (34.9 g) under the farm of its hydrochloride. The latter is suspended in 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The combined extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, stirred briefly with charcoal, filtered and concentrated in vacuo to give a yellow solid. Crystallization from methylene chloride
<EMI ID = 97.1>
Is placed in a Fischer-Porter bottle under a carbon monoxide atmosphere a mixture of 21.75 g of
<EMI ID = 98.1>
About 20 ml of carbonyl nickel are added and the bottle is pressurized to 1.4 kg / cm 2 with carbon monoxide. The reaction mixture is stirred and heated in an oil bath at
120 [deg.] For 1 h; after cooling, it is diluted with 1.2 1
<EMI ID = 99.1>
overnight, the suspension is filtered and the resistant solid is absorbed in the DIT and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo with an oil pump to give a yellow solid. Water was added along with 5 ml of acetic acid and the product was removed by filtration to give 18.35 g of crude product. Crystallization from methanol gives 15.15 g of 8-iso-
<EMI ID = 100.1> zoline and 0.233 g of cuprous cyanide in 5 ml of 1-methyl-2pyrrolidinone. A solution of 0.52 g of ferric chloride hexahydrate and 0.13 ml of hydrochloric acid in 0.8 ml of water is added and the mixture is heated at 90 [deg.] For 30 min. We add
25 ml of water after cooling and the reaction mixture is extracted with chloroform. The extract was washed with 1 N hydrochloric acid, 1 N sodium hydroxide and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a yellow solid which also contained some 1. -methyl2-pyrrolidinone. Ether is added and the product is separated.
by filtration to give 0.240 g of 2-cyano-8-isqpropyl-11-oxo-
<EMI ID = 101.1>
preparative thin layer gives the pure compound, Pf 212-214 [deg.]:
- EXAMPLE 10 -
<EMI ID = 102.1>
quinazoline in 1 ml of acetic acid, 1 ml of concentrated sulfuric acid and 1 ml of water. The solution is concentrated to a small volume with an oil pump. After cooling in an ice bath, 50 ml of saturated sodium bicarbonate are carefully added. The mixture is then acidified with acetic acid and the solid obtained is filtered off and washed with water to give
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
- EXAMPLE 11 -
Preparation of (2-diethylaminoethyl) ester hydrochloride
<EMI ID = 105.1>
carboxylic
0.86 g of 2-diethylaminoethyl chloride is dissolved in 5 ml of water and 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution is added and the mixture is stirred in an ice bath for 5 min.
This solution is extracted with ether, the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
dre and the reaction mixture is stirred and refluxed for 3 h. After cooling to room temperature, the product is removed by filtration and purified by crystallization from isopropanol and then from sodium chloride.
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
Process :
Mix the active ingredient of formula I, lactose and corn starch in a suitable mixer. Grind through a suitable mill. Mix with the magnesium stearate and the talc and put into an encapsulating machine.
<EMI ID = 110.1>
Tablet formulation
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
microcrystalline cellulose, modified starch and starch from
<EMI ID = 113.1>
add the magnesium stearate and mix for 5 minutes. Compress on a suitable press <EMI ID = 114.1>: Formulation of wet granulation tablets
<EMI ID = 115.1>
Method: Mix the active ingredient of formula I, lactose and pregelatinized starch in a suitable mixer. Grind through a suitable mill. Mix with the modified starch and the magnesium stearate and introduce into the encapsulating machine: