BG61242B2

BG61242B2 - Твърд фармацевтичен състав за орална употреба на база дапипразол

Info

Publication number: BG61242B2
Application number: BG098588A
Authority: BG
Inventors: Depalmo Angeli; Leandro Baiocchi
Original assignee: Angelini Ricerche S.P.A. Societa'consortile
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 1997-03-31
Also published as: JPH05194228A; ITMI912044A0; DE69209916T2; ATE136778T1; DE69209916D1; IT1250701B; EP0524696B1; EP0524696A1; CA2074580A1; ITMI912044A1; US5234927A; JP3330977B2; DK0524696T3; CA2074580C

Abstract

1. Твърд фармацевтичен състав за орална употреба под форма на гранулат, характеризиращ се с това, че съдържа дапипразол или негова физиологично приемлива с киселина сол, поне едно фармацевтично приемливо инертно помощно средство и магнезиев оксид в количество, достатъчно да спре или забави разпадането на дапипразола или неговата присъединителна с киселина сол. 6 претенции

Description

Настоящото изоретение се отнася до твърд фармацевтичен състав за орална употреба на база дапипразол. По-специално, изобретението се отнася до твърд фармацевтичен състав за орално приложение на база дапипразол с подобрена стабилност.

Известно е, че дапипразолът е основа, която за предпочитане се използва като неговата фармацевтично приемлива органична или неорганична присъединителна с киселина сол.

Съответният хидрохлорид (А), клинично найизследваната сол, е адренергично лекарствено средство, обект на патент на IT № 1 094 076, което понастоящем се използва в офталмологията под форма на колири.

В гореспоменатия италиански патент за дапипразола са

предложени и други две терапевтични приложения (при абстинентен синдром и шизофрения), при което се изискват дозирани фармацевтични единици за системно и по-специално за орално приложение.

Установено е, че в гранулатите, необходими за приготвяне на орални лекарствени форми като таблети, дражета, разтворими прахове, капсули и други, които като активен компонент съдържат дапипразол хидрохлорид, такава субстанция не е достатъчно стабилна за нормална търговия с фармацевтичния продукт.

Установено е също, че разпадането на дапипразол хидрохлоридът, феномен, чийто механизъм или причини не са известни, може да се покаже чрез образуването на вторични амини (вероятно о-толилпиперазин, по-нататък в текста означен като o.tp”) по метод, в който се използва специфична колориметрична реакция, описано от H.KarwIch and Carl Н.Meyers, Anal.Chemistry 51, 319 (1979) и модифицирана от K.S.Tung and D.H.Harwelk, Anal.Chemistry 52, 1387 (1980).

Като се има предвид, че разпадането на всяка молекула дапипразол дава една молекула o.tp, като се използва процентът на образуване на този амин (o.tp), е възможно да се изчисли процентът разпадане на активното вещество по формулата:

мол.тегло на дапипразола % разпадане = % o.tp х -------------------------мол.тегло на o.tp

Неочаквано е установено, че добавянето на подходящо количество магнезиев оксид към гранулата позволява получаване на твърда лекарствена форма, съдържаща дапипразол хидрохлорид, в която активното вещество претърпява във времето пренебрежимо разпадане.

Така предмет на настоящото изобретение е твърд фармацевтичен състав за орална употреба, във вид на гранулат, съдържащ дапипразол или негова физиологично приемлива присъединителна с киселина сол, поне едно фармацевтично приемливо инертно помощно средство и магнезиев оксид в количество,достатъчно да спре или да забави разпадането на дапипразола или на неговата присъединителна с киселина сол.

За предпочитане, фармацевтичният състав съгласно настоящото изобретение съдържа физиологично приемлива присъединителна с киселина сол на дапипразола. Особено се предпочита тази сол да бъде хидрохлорид.

Количеството на магнезиевия оксид,, което е подходящо за подобряване стабилизирането на дапипразола във времето,

за предпочитане като хидрохлорид, е по същество по-високо от това, което е обичайно използваното за тези компоненти като хлъзгащи средства.

Известно е, че магнезиевият оксид най-общо се използва за приготвяне на фармацевтични гранулати с цел подобряване течливостта на праховете (хлъзгащи средства), като при такива приложения той често се комбинира с еквивалентно тегло силициев диоксид и неговото количество е обикновено между 1 и 3 % от теглото на гранулата, понеже по голямо количество предизвиква точно обратния ефект на желания.

Както е добре известно, въпреки факта, че различните фармацевтични гранулати следва да имат различен процентен състав съобразно тяхното предназначение, и че, следователно, съотношението инертни помощни средства/активно вещество може да варира в широки граници, намерено е, че с оглед да се повиши значително стабилността на дапипразол хидрохлорида във времето, за предпочитане е съгласно настоящото изобретение количеството на магнезиевия оксид в гранулата да бъде поне равно на 10 тегловни % от гранулата.

Гранулатът съгласно настоящото изобретение се получава по общоприети, добре известни на специалистите

методи.

В цялото описание и в претенциите, които следват, понятието гранулат се отнася до тази част от фармацевтичната лекарствена форма, която е в пряк контакт с дапипразол хидрохлорида. Известно е, че в случаите на някои твърди лекарствени форми като например таблети и разтворими прахове, гранулатът представлява общото тегло на самата лекарствена форма. В други случаи, например при дражета и при меки желатинови капсули, гранулатът представлява поголяма или по-малка съществена част от общото тегло на лекарствената форма. В такъв случай тегловното процентно съотношение на магнезиевия оксид спрямо общото тегло на лекарствената форма очевидно ще бъде, във връзка с гореспоменатата долна граница (10%), толкова ниско, колкото е процентното тегло на гранулата по отношение на общото тегло на лекарствената форма.

Друг аспект на настоящото изобретение е дозирана лекарствена форма за орално приложение, която представлява гранулат,съдържащ дапипразол или негова физиологично приемлива присъединителна с киселина сол, поне едно фармацевтично приемливо инертно помощно средство и

магнезиев оксид в количество, достатъчно да спре или да забави разпадането на дапипразола или на неговата присъединителна с киселина сол.

За предпочитане лекарствената форма съгласно настоящото изобретение се приготвя от гранулат,съдържащ физиологично приемлива присъединителна с киселина сол на дапипразола. Особено се предпочита солта да бъде хидрохлорид, а тегловното количество на магнезиевия оксид да бъде най-малко равно на 10 % от общото тегло на гранулата.

Лекарствената форма съгласно изобретението се получава по общоприети, добре известни на специалистите в областта методи.

Инертните помощни вещества, използвани за приготвяне на гранулата съгласно настоящото изобретение,са обичайни, добре известни на специалистите. Примери за подходящи инертни помощни вещества са лактоза, царевично нишесте, микрокристална целулоза, манитол и други.

Освен това, гранулатите съгласно настоящото изобретение могат да съдържат и други обичайни добавки като свързващи вещества например хидроксипропилметилцелулоза, лубриканти например полиетиленгликол и магнезиев стеарат, разпадащи средства например натриев карбоксиметиламид.

Както може да се види от таблица 1, магнезиевият оксид в количество 3% от общото тегло на гранулата показва забележително действие, но не достатъчно да се осигури стабилността на дапипразол хидрохлорида. Когато се използва количество поне равно на 10% от общото тегло на гранулата, се получава забележително увеличение на стабилността на активния компонент.

ТАБЛИЦА 1.

Г ранулат	Прибавено вещество	%	Време дни	т°с	o.tp %	Разпадане %
А	...		15	70	9,76	20,04
В	MgO	3,29	15	70	2,13	4,37
С	MgO	6,33	15	70	0,22	0,44
D	MgO	11,9	15	70	0,13	0,27
Е	MgO	21,28	15	70	0,099	0,20

От друга страна, не съществува горна граница за включване на магнезиев оксид, ако това не е продиктувано от обективни изисквания на обема или фармакологичното действие на самия магнезиев оксид. Всъщност , успешно са получени гранулати за 1 mg таблети^съдържащи повече от 65% магнезиев оксид (виж пример 8).

Накрая следва да се отбележи, както ясно е видно от резултатите от таблица 2, че действието на магнезиевия оксид е по-скоро специфично. Фактически други метални оксиди като алуминиев хидроксид и алкализиращи средства като магнезиев карбонат проявяват абсолютно незначителен защитен ефект.

ТАБЛИЦА 2.

Г ранулат	Прибавено вещество	%	Време ДНИ	т°с	o.tp %	Разпадане %
F	МдСОз	21,28	15	70	2,570	5,28
G	ΑΙ2Ο3	21,28	15	70	1,500	3,08
Η	МдО	21,28	15	70	0,099	0,20

По-долу са описани състави на гранулати от А до Н, посочени в предишните таблици 1 и 2. TeSi състави не са ограничаващи за настоящото изобретение.

100 g гранулат съдържа:

ПРИМЕР 1	ГРАНУЛАТ А (д)
Дапипразол HCI	2,70
Лактоза	75,30
Микрокристална целулоза	13,51
Хидрогенирано рициново масло	5,41
Магнезиев стеарат	1,62
Натриев карбоксиметиламид	1,14
Колоиден силициев диоксид	0,32

ПРИМЕР 2	ГРАНУЛАТ В (д)
Дапипразол HCI	2,61
Лактоза	72,82
Микрокристална целулоза	13,07
Магнезиев оксид	3,29
Хидрогенирано рициново масло	5,23
Магнезиев стеарат	1,57
Натриев карбоксиметиламид	1,10
Колоиден силициев диоксид	0,31

ПРИМЕР 3	ГРАНУЛАТ С (д)
Дапипразол HCI	2,53
Лактоза	70,53
Микрокристална целулоза	12,66
Магнезиев оксид	6,33
Хидрогенирано рициново масло	5,06
Магнезиев стеарат	1,52
Натриев карбоксиметиламид	1,06
Колоиден силициев диоксид	0,30
ПРИМЕР 4	ГРАНУЛАТ D(д)

Дапипразол HCI	2,38
Лактоза	66,34
Микрокристална целулоза	11,9
Магнезиев оксид	11,9
Хидрогенирано рициново масло	4,76
Магнезиев стеарат	1,43
Натриев карбоксиметиламид	1,00
Колоиден силициев диоксид	0,29

ПРИМЕР 5	ГРАНУЛАТ Е (д)
Дапипразол HCI	2,13
Лактоза	59,28
Микрокристална целулоза	10,64
Магнезиев оксид	21,28
Хидрогенирано рициново масло	4,25
Магнезиев стеарат	1,28
Натриев карбоксиметиламид	0,89
Колоиден силициев диоксид	0,25

ПРИМЕР 6	ГРАНУЛАТ F (д)
Дапипразол HCI	2,13
Лактоза	59,28
Микрокристална целулоза	10,64
Магнезиев карбонат	21,28
Хидрогенирано рициново масло	4,25
Магнезиев стеарат	1,28
Натриев карбоксиметиламид	0,89
Колоиден силициев диоксид	0,25

ПРИМЕР 7	ГРАНУЛАТ G(д)
Дапипразол HCI	2,13
Лактоза	59,28
Микрокристална целулоза	10,64
Алуминиев хидроксид	21,28
Хидрогенирано рициново масло	4,25
Магнезиев стеарат	1,28
Натриев карбоксиметиламид	0,89
Колоиден силициев диоксид	0,25

ПРИМЕР 8	ГРАНУЛАТ Н (G)
(полезен за 1 mg таблета дапипразол)
HCI)
Дапипразол HCI	2,38
Лактоза	11,90
Микрокристална целулоза	11,90
Магнезиев оксид	66,33
Хидрогенирано рициново масло	4,76
Магнезиев стеарат	1,43
Натриев карбоксиметиламид	1,00
Колоиден силициев диоксид	0,29

I

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Твърд фармацевтичен състав за орална употреба под формата на гранулат, характеризиращ се с това, че съдържа дапипразол или негова физиологично приемлива присъединителна с киселина сол, поне едно фармацевтично приемливо инертно помощно средство и магнезиев оксид в количество,достатъчно да спре или забави разпадането на дапипразола или неговата присъединителна с киселина сол.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че присъединителната с киселина сол е дапипразол хидрохлорид.
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 и 2, характеризиращ се с това, че количеството на магнезиевия оксид е най-малко равно на 10 тегловни % от теглото на фармацевтичния състав.
4. Лекарствена форма за орална употреба, характеризираща се с това, че се приготвя от гранулат, съдържащ дапипразол или негова физиологично приемлива присъединителна с киселина сол, поне едно фармацевтично приемливо инертно помощно средство и магнезиев оксид в количество,достатъчно да спре или забави разпадането на дапипразола или неговата присъединителна с киселина сол.
5. Лекарствена форма съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че присъединителната с киселина сол е дапипразол хидрохлорид.

г
6. Лекарствена форма съгласно претенции 4 и 5, характеризираща се с това, че количеството на магнезиевия оксид е най-малко равно на 10 тегловни % от общото тегло на самия гранулат.