BRPI0313273B1 - Peptídeos de liberação de hormônio do crescimento, seu uso e método de determinação da habilidade de um composto em se ligar a um receptor de GHS - Google Patents
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Abstract
"peptídeos de liberação de hormônio do crescimento". a presente invenção refere-se a peptídeos e compostos peptidomiméticos geralmente de acordo com a fórmula (i), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como análogos de ghrp: r^ 1^-a^ 2^-a^ 3^-a^ 4^~a^ 5^-r^ 2^ (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: a^ 1^ é alb, apc ou lnp; a^ 2^ é d-bal, d-bip, d-bpa, d-dip, d-1nal, d-2nal, d-ser(bzl) ou d-trp; a^ 3^ é d-bal, d-bip, d-bpa, d-dip, d-1 nal, d-2nal, d-ser(bzl) ou d-trp; a^ 4^ é 2fua, orn, 2pal, 3pal, 4pal, pff, phe, pim, taz, 2thi, 3thi, thr(bzl); a^ 5^ é apc, dab, dap, lys, orn ou deletado; r^ 1^ é hidrogênio, (c~ 1-6~)alquila, (c~ 5-14~)arila, (c~ 1-6~)alquil(c~ 5-14~)arila, (c~ 3-8~)cicloalquila ou (c~ 2-10~)acila; e r~ 2~ é oh ou nh~ 2~; e composições farmacêuticas e métodos para seu uso.
Description
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A liberação pulsativa de hormônio do crescimento a partir de somatotropos da pituitária é regulada por dois neuropeptídeos hipotalâmicos: hormônio de liberação de hormônio do crescimento e somatostatina. O hormônio de liberação de hormônio do crescimento estimula a liberação de hormônio do crescimento, enquanto que a somatostatina inibe a secreção de hormônio do crescimento. (Frohman e outros, Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253 e Strobi e outros, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34).
A liberação de hormônio do crescimento a partir de somatropos da pituitária pode ser também controlada pelos peptídeos de liberação de hormônio do crescimento (GHRP's). Um hexapeptídeo, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-LysAmida (GHRP-6), foi verificado liberar o hormônio do crescimento dos somatotropos de uma maneira dependente da dose em várias espécies incluindo homem. (Bowers e outros, Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Estudos químicos sequenciais sobre GHRP-6 levaram à identificação de outros secretagogos de hormônio do crescimento potentes tal como GHRP-I, GHRP-2 e hexarelina (Cheng e outros, Endocrinology 1989,124, 2791-2798, Bowers, C.Y. Novel GHReleasing Peptides In: Molecular and Clinicai Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S.: Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993,153-157, e Deghenghi e outros. Life Sei. 1994, 54,1321-1328):
GHRP-I Ala-His-D(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2;
Hexarelina His-D-2-Me-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-I, GHRP-2, GHRP-6 e hexarelina são secretagogos de hormônio do crescimento sintéticos (GHS's). GHS's estimulam a secreção de hormônio do crescimento através de um mecanismo diferente daquele do hormônio de liberação de hormônio do crescimento. (Bowers e outros, Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng e outros, Endocrinology 1989,
124, 2791-2798, Bowers, C.Y. Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular
Petição 870160034735, de 08/07/2016, pág. 14/46
and Clinicai Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.: Endocrine Research and Education, Inc. Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, e Deghenghi e outros, Life Sei. 1994, 54, 1321-1328).
A biodisponibilidade oral baixa (<1%) dos secretagogos de hor5 mônio do crescimento de peptidila estimulou a pesquisa por compostos nãopeptídeo que imitem a ação do GHRP-6 na pituitária. Várias benzolactamas e espiroindanos foram descritos estimular a liberação de hormônio do crescimento em várias espécies de animal e no homem. (Smith e outros, Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1995, 10 92, 7001-7005, e Chen e outros, Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 21632169). Um exemplo específico de um espiroindano pequeno é MK-0677 (Patchett e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1995, 92, 7001-7005):
As ações dos GHS's acima mencionados (ambos peptídeo e não-peptídeo) parecem ser mediadas por um receptor de secretagogo de 15 hormônio do crescimento específico (receptor de GHS). (Howard e outros,
Science 1996, 273, 974-977, e Pong e outros, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Este receptor está presente na pituitária e hipotálamo de várias espécies de mamífero (GHSRIa) e é diferente do receptor de hormônio de liberação de hormônio do crescimento (GHRH). O receptor de GHS 20 foi também detectado nas outras áreas do sistema nervoso central e em tecidos periféricos, por exemplo, glândulas adrenais e tiróide, coração, pulmão, rim e músculos esqueletais. (Chen e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett.
1996, 6, 2163-2169, Howard e outros, Science 1996, 273, 974-977, Pong e outros, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan e outros, Mol. Brain 25 Res. 1997, 48, 23-29, e McKee e outros, Genomics 1997, 46, 426-434). Uma versão truncada de GHSRIa foi descrita. (Howard e outros, Science 1996,
273, 974-977).
O receptor de GHS é um receptor acoplado à proteína G. Efeitos da ativação do receptor de GHS incluem despolarização e inibição de canais de potássio, um aumento nas concentrações intracelulares de trifosfato de 5 inositol (IP3), e um aumento transiente nas concentrações de cálcio intracelular. (Pong e outros, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan e outros, Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 e McKee e outros, Genomics 1997, 46, 426-434).
Grelina é um peptídeo de ocorrência natural que é acreditado ser 10 um ligando endógeno para o receptor de GHS. (Kojima e outros, Nature 1999, 402, 656-660). As estruturas nativas de grelina de várias espécies de mamífero e não-mamífero são conhecidas. (Kaiya e outros, J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; Pedido de Patente Internacional PCT/JP00/04907 (WO 01/07475). Uma região núcleo presente na grelina foi verificada prover 15 atividade no receptor de GHS. A região de núcleo compreende os quatro aminoácidos N-terminais, onde a serina na posição 3 é normalmente modificada com n-octanóico. No entanto, em adição à acilação pelo ácido n-octanóico a grelina nativa foi também observada ser acilada com ácido ndecanóico. (Kaiya e outros, J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448). Análo20 gos de grelina têm uma variedade de diferentes usos terapêuticos bem como usos como ferramentas de pesquisa.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a ativo de análogos de peptidila no receptor de GHS. Os análogos da invenção podem se ligar ao receptor 25 de GHS e, de preferência, causar a transdução de sinal.
Desse modo, em um primeiro aspecto a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula (I):
R1 -A1 -A2-A3-A4-A5- R ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde:
A1 é Aib, Apc ou Inp;
A2 é D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) ou
D-Trp;
(I)
Rub: j
A3 é D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) ou
D-Trp;
A4 é 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl);
A5 é Apc, Dab, Dap, Lys, Orn ou deletado;
R1 é hidrogênio, (Cr6)alquila, (C5-i4)arila, (Ci-6)alquil(C5-i4)arila, (C3-8)cicloalquila ou (C2-io)acila; e
R2 é OH ou NH2;
contanto que:
quando A5 for Dab, Dap, Lys ou Orn, então:
A2 será D-Bip, D-Bpa, D-Dip ou D-Bal; ou
A3 será D-Bip, D-Bpa, D-Dip ou D-Bal; ou
A4 será 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl) ou Pff;
quando A5 for deletado, então:
A3 será D-Bip, D-Bpa ou D-Dip; ou
A4 será 2Fua, Pff, Taz ou Thr(Bzl); ou
A1 será Apc e A2 será D-Bip, D-Bpa, D-Dip ou D-Bal; ou
A3 será D-Bip, D-Bpa, D-Dip ou D-Bal; ou
A4 seja 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal ou 4Pal;
Um composto preferido da fórmula (I), chamado um composto do
Grupo 1, é um composto de acordo com a fórmula (I) onde:
A1 é Aib, Apc ou Inp;
A2 é D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) ou
D-Trp;
A3 é D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal ou D-Trp;
A4 é Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi ou Thr(Bz); e
A5 é Apc, Lys ou deletado;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto do Grupo 1 preferido, chamado composto do Grupo 1 A, é um composto de acordo com a fórmula:
A1 é Apc ou Inp;
A2 é D-Bal, D-Bip, D-1Nal ou D-2Nal;
A3 é D-Bal, D-1Nal, D-2Nal ou D-Trp;
A4 é 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi ou Thr(Bzl); e ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto preferido da fórmula (I), chamado um composto do Grupo 2, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-1 Nal-D-T rp-3Pal-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-T rp-Orn-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bip-D-T rp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-T rp-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-T rp-3Pal-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-T rp-Pff-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-lnp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-lnp-D-T rp-D-2Nal(v)-Pim;
â<O
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2: H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc*NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp(v)-Pim; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp(v)-Pim;
H-lnp-D-Bal-D-Trp(v)-Pim; H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(v)-Pim; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D- Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-Apc-N H2; H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-2Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Pal-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-4Pal-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Pff-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nat-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-T rp-2Fua-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
• ··
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-T rp-3Thi-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2; H-lnp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-2Fua-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Pff-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Taz-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-T rp-3Thi-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp- Taz-Apc-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Bal-Phe-l_ys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2; ou H-lnp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-2Fu-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
• · · • · · • · • · • · • · • ·· • · ···
H-lnp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2;
H-lnp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2; ou
H-lnp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo preferido do composto do Grupo 2, chamado composto do Grupo 2A, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D- Trp-4Pal-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-lnp-D-Trp-D-2Nal(v)-Pim; H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D- Trp-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-T rp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp(v)-Pim;
• · · • · · · · ·
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp(v)-Pim; H-lnp-D-Bal-D-Trp(v)-Pim; H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(v)-Pim;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-N H2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-T rp-T az-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-Taz-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-T rp-3Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
• · · · · ·
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-T rp-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D- Trp-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
• · :·
·« ··
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-lnp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2; H-lnp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-ApC-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-T rp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-l n p-D-B i p-D-T rp-3Thi-Lys-N H2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
| • • · | • · · • • | • • · <· | • · · • • | • · · • • |
| • • • · · | • • · • | • • • · · | • • • | • « φ 9 |
| H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-2Fua-Apc-NH2; | ||
| H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2; | ||
| 4 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2; | |
| 5 | H-Apc-D-2Nal-D-T rp-Taz-Apc-NH2; | |
| H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-T rp-Pff-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2; | ||
| 10 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2; | |
| • | H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-2Fua-NH2; | |
| • | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2; | |
| 15 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2; | |
| 20 | H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH2; | |
| • | H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2; | |
| 25 | H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-NH2; | |
| 30 | H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Pff-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Taz-NH2; |
| 16 | • · • · ·· φ | ...... ·*· • · · · *1 · • · · · 1 · • · · lí·· | • • · • • • | • · · • • • • | • · ♦ • • • • · |
| • • | * ···· · ; · · ··· · | ··· | • | • |
| H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-2Fua-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Bal-Pff-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2; | ||
| « | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2; | |
| 5 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2; | |
| H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Thi-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Fua-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Pff-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-4Pal-NH2; | ||
| 10 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-NH2; | |
| • | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Pal-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2; | |
| - | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2; | |
| 15 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH2; | |
| 20 | H-lnp-D-Bip-D-T rp-Pff-NH2; H-lnp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2; | |
| • | H-lnp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2; ou H-lnp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. | |
| 25 | Um composto do Grupo 2A preferido, chamado composto do Grupo 2B, é um composto de acordo com a fórmula: H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2; | |
| 30 | H-lnp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; |
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp(v)-Pim; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp(v)-Pim; H-l np-D-T rp-D-2Nal(\|/)-Pim; H-lnp-D-2Nal-D- Trp-Taz-NH2: H-lnp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-l np-D-Bal-D-T rp-T az-Lys-N H2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-T rp-T az-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-T rp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp(\|/)-Pim;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D- Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-T rp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2; ou
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(v)-Pim;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto do Grupo 2B preferido, chamado composto do 20 Grupo 2B-1, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-T rp-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-T rp-3Pal-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-T rp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; ou H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um composto do Grupo 2B-1 preferido, chamado composto do
Grupo 2B-1a, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-2Thi-Lys-NH2; H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-2Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um composto do Grupo 2B-1 mais preferido, chamado composto do Grupo 2B-1 b, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-T rp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-Lys-N H2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; ou
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto do Grupo 2B-1 ainda mais preferido, chamado composto do Grupo 2B-1c, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto do Grupo 2B-1c particularmente preferido é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto do Grupo 2B-1 ainda mais preferido, chamado
2Ε composto do Grupo 2B-1d, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-T rp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-Phe-Apc-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto do Grupo 2B preferido, chamado um composto do Grupo 2B-2, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-lnp-D-Dip-D-T rp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-lnp-D-Trp-D-2Nal(v)-Pim;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp(v)-Pim;
H-lnp-D-1 Na-D-T rp(\|/)-Pim;
H-lnp-D-Bal-D-Trp(v)-Pim; ou
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(v)-Pim;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto do Grupo 2B-2 preferido, chamado composto do Grupo 2B-2a, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-lnp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-lnp-D-1Na-D-Trp(v)-Pim; ou
H-lnp-D-Bal-D-Trp(\|/)-Pim;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto do Grupo 2 preferido, chamado composto do Grupo 2C, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-2Nal-D- Trp-3Pal-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-lnp-D-Bip-D-T rp-Phe-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D- Trp-3Thi-NH2;
H-lnp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-lnp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2; ou
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto do Grupo 2C preferido, chamado um composto do
Grupo 2C-1, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2; ou
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto particularmente preferido da invenção, chamado 20 um composto do Grupo 3, é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2; ou
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de determinação da habilidade de um composto em se ligar a um receptor de GHS, o dito método compreendendo a etapa de medir a habilidade de um 30 composto em realizar a ligação de um composto de acordo com a fórmula (I) ou de acordo com qualquer um dos Grupos 1, 1A, 2, 2A, 2B, 2B-1, 2B-1a, 2B-1b, 2B-1c, 2B-1d, 2B-2, 2B-2a, 2C ou 2C-1 ao dito receptor, a um frag
mento do dito receptor, a um polipeptídeo compreendendo o dito fragmento do dito receptor, ou a um derivado do dito polipeptídeo.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para atingir um efeito benéfico em um indivíduo, o dito método compreendendo a 5 etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a dita quantidade eficaz é eficaz para produzir
um efeito benéfico na ajuda a tratar (por exemplo, curar ou reduzir a severidade) ou prevenir (por exemplo, reduzir a probabilidade de início ou severidade) de uma doença ou distúrbio.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para estimulação de secreção de hormônio do crescimento em um indivíduo com necessidade de tal estimulação, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um agonista de grelina de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo
2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2,
Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a dita quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade sufi-
ciente para produzir um aumento detectável na secreção de hormônio do crescimento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para atingir um efeito benéfico em um paciente.
Em uma modalidade do aspecto imediatamente acima, a dita estimulação de secreção de hormônio do crescimento é indicada para tratamento de um estado deficiente em hormônio do crescimento, para aumento da massa muscular, para aumento da densidade óssea, para disfunção sexual em machos ou fêmeas, para facilitação de ganho de peso, para facilitação da manutenção de peso, para facilitação da manutenção de funciona30 mento físico, para facilitação da recuperação da função física, e/ou para facilitação do aumento do apetite. De preferência, a dita facilitação de ganho de peso, facilitação da manutenção do peso e/ou facilitação do aumento do a-
• ··· • · · petite é indicada em um paciente tendo uma doença ou distúrbio, ou sob um tratamento, acompanhado por perda de peso. Com mais preferência as ditas doenças ou distúrbios acompanhados por perda de peso incluem anorexia, bulimia, caquexia de câncer, AIDS (por exemplo, definhamento), caquexia e 5 definhamento em idosos enfraquecidos. Também de preferência os ditos tratamentos acompanhados por perda de peso incluem quimioterapia, tera-
pia com radiação, imobilização temporária ou permanente, e diálise.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para supressão de secreção de hormônio do crescimento em um indivíduo com 10 necessidade de tal supressão, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de antagonista de grelina de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2a, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitá15 vel, onde a dita quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na secreção de hormônio do crescimento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para atingir um efeito eficiente em um paciente.
Em uma modalidade do aspecto imediatamente acima, a dita 20 supressão da secreção de hormônio do crescimento é indicada para o tratamento de uma doença ou condição caracterizada por secreção de hormônio do crescimento excessiva, para facilitação de perda de peso, para facilitação de diminuição do apetite, para facilitação de manutenção do peso, para tratamento de obesidade, para tratamento do diabetes, para tratamento de complicações do diabetes incluindo retinopatia e/ou para tratamento de distúrbios cardiovasculares.
Em uma modalidade preferida do aspecto imediatamente acima, peso excessivo é um fator contribuinte para uma doença ou condição que induz hipertensão, diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, pedras na 30 vesícula, osteoartrite e cânceres. Com mais preferência, a dita facilitação de perda de peso reduz a probabilidade de tais doenças ou condições. Também com mais preferência a dita facilitação de perda de peso compreende pelo ^6
• · ·· • · · · • · ·
menos parte de um tratamento para tais doenças ou condições.
Um método de elicitação de um efeito agonista de grelina em um indivíduo, compreendendo a etapa de administração a um dito indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais agonistas de grelina de acordo com a fór5 mula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a dita quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir um aumento detectável na secreção de hormônio do cresci10 mento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para atingir um efeito benéfico em um paciente.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para elicitação de um efeito antagonista de grelina em um indivíduo compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um antagonista de grelina de acordo com a fórmula (I), Grupo 1,
Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo
2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou
Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a dita quanti-
dade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir uma di20 minuição detectável na secreção de hormônio do crescimento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para atingir um efeito eficiente em um paciente.
Os compostos da invenção são ativos no receptor de GHS. Os compostos podem se ligar ao receptor e, de preferência, estimular a ativida25 de do receptor. Desse modo, um composto da invenção é útil como um análogo de grelina funcional, ambos como uma ferramenta de pesquisa e/ou como um agente terapêutico.
Aplicações de ferramenta de pesquisa geralmente envolvem o uso de um composto da invenção e a presença de um receptor de GHS ou 30 um seu fragmento. O receptor de GHS pode estar presente em ambientes diferentes tal como um indivíduo mamífero, uma célula integral, ou um fragmento de membrana celular. Exemplos de aplicações de ferramenta de pes-
quisa incluem avaliação quanto a compostos ativos no receptor de GHS, determinação da presença do receptor de GHS em uma amostra ou preparação, e exame do papel ou efeito da grelina.
Um aspecto da presente invenção refere-se a um método de a5 valiação quanto a agonistas de grelina e/ou quanto a antagonistas de grelina. Avaliação quanto a agonistas de grelina pode ser realizada, por exemplo, usando um composto de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1,
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em um experimento de competição com compostos de teste. Avaliação quanto a agonistas de grelina pode ser realizada, por exemplo, usando um composto de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a,
Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para produzir atividade de receptor de GHS e então medição da habilidade de um composto de teste em alterar a atividade de receptor de GHS.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para avaliação de um composto capaz de se ligar a um receptor de GHS. O método compreende a etapa de medição da habilidade de um composto de teste em realizar a ligação de um composto de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou ao receptor, um fragmento do receptor compreendendo um local de ligação de grelina, um polipeptídeo compreendendo o fragmento, ou um derivado do polipeptídeo.
Agonistas de grelina podem ser usados para atingir um efeito benéfico em um indivíduo. Por exemplo, a grelina induz liberação de hormô30 nio do crescimento a partir de células da pituitária de cultura primária de uma maneira dependente da dose sem estimulação da liberação dos outros hormônios da pituitária. Injetada intravenosamente em ratos anestesiados, a
Mb
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grelina estimula a liberação pulsativa de hormônio do crescimento. (Kojima e outros, Nature 1999, 402, 656-660). Desse modo, uma lista não-exclusiva de exemplos onde tal efeito benéfico pode ser indicado incluiria: tratamento de um estado deficiente de hormônio do crescimento, aumento da massa mus-
cular, aumento da densidade óssea, disfunção sexual em machos ou fêmeas, facilitação de ganho de peso, facilitação da manutenção de peso, facilitação da manutenção de funcionamento físico, facilitação da recuperação da função física, e/ou facilitação do aumento do apetite. Facilitação de ganho de peso, facilitação da manutenção do peso ou facilitação do aumento do 10 apetite é particularmente útil para um indivíduo tendo uma doença ou distúrbio, ou sob um tratamento, acompanhado por perda de peso. Doenças ou distúrbios acompanhados por perda de peso incluem, por exemplo, anorexia, bulimia, caquexia de câncer, AIDS (por exemplo, definhamento), caquexia, definhamento em idosos enfraquecidos e similares. Tratamentos acompa15 nhados por perda de peso incluem, por exemplo, quimioterapia, terapia com radiação, imobilização temporária ou permanente, diálise e similar.
Desse modo, um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para se conseguir um efeito benéfico em um indivíduo, o dito método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quan20 tidade eficaz de um ou mais de um composto de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a dita quantidade eficaz é eficaz para produzir um efeito benéfico na ajuda a tratar (por exemplo, curar ou reduzir a severidade de) ou prevenir (por exemplo, reduzir a probabilidade de início ou severidade) uma doença ou distúrbio.
Em uma modalidade preferida do método imediatamente acima, o dito efeito benéfico compreende estimulação de secreção de hormônio do crescimento em um indivíduo com necessidade de tal estimulação, compreendendo a etapa de administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Gru-
ρο 1Α, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou
Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a dita quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir um au5 mento detectável na secreção de hormônio do crescimento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para atingir um efeito benéfico em um paciente.
Em uma modalidade mais preferida do método imediatamente precedente, a dita estimulação de secreção de hormônio do crescimento é 10 indicada para tratamento de um estado deficiente em hormônio do crescimento, para aumento da massa muscular, para aumento da densidade óssea, para disfunção sexual em machos ou fêmeas, para facilitação de um ganho de peso, para facilitação de manutenção de peso, para facilitação de manutenção de funcionamento físico, para facilitação de recuperação da 15 função física e/ou facilitação de aumento do apetite.
Em uma outra modalidade preferida do método imediatamente precedente, a dita facilitação de ganho de peso, facilitação da manutenção no peso e/ou facilitação do aumento no apetite é indicada em um paciente tendo uma doença ou distúrbio, ou sob um tratamento, acompanhado por 20 perda de peso. Com mais preferência as ditas doenças ou distúrbios acompanhados por perda de peso incluem anorexia, bulimia, caquexia de câncer, AIDS, (por exemplo, definhamento), caquexia e definhamento em idosos enfraquecidos.
Em uma outra modalidade mais preferida do método imediata25 mente precedente, os ditos tratamentos acompanhados por perda de peso incluem quimioterapia, terapia de radiação, imobilização temporária ou permanente e diálise.
Antagonistas de grelina podem ser também usados para se conseguir um efeito benéfico em um paciente. Por exemplo, um antagonista de 30 grelina pode ser usado para facilitar a perda de peso, facilitar a diminuição do apetite, facilitar a manutenção do peso, tratar obesidade, tratar diabetes, tratar complicações do diabetes incluindo retinopatia e/ou tratar distúrbios
cardiovasculares. Peso excessivo é um fator contribuinte para doenças diferentes incluindo hipertensão, diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, pedras na vesícula, osteoartrite e certas formas de câncer. Causar uma perda de peso pode ser usada, por exemplo, para reduzir a probabilidade de 5 tais doenças e como parte de um tratamento de tais doenças.
Os compostos da invenção podem também antagonizar os efeitos da grelina in vitro e in vivo. Desse modo, ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para supressão de secreção de hormônio do crescimento em um indivíduo com necessidade de tal supressão,
compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto de acordo com a fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, Grupo 2B-2a, Grupo 2C ou Grupo 2C-1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a dita quanti15 dade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na secreção de hormônio do crescimento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para se conseguir um efeito benéfico em um paciente.
Em uma modalidade preferida do método imediatamente prece20 dente a dita supressão de secreção de hormônio do crescimento é indicada para o tratamento de uma doença ou condição caracterizada por secreção de hormônio do crescimento excessiva, para facilitação de perda de peso, para facilitação de diminuição do apetite, para facilitação de manutenção do peso, para tratamento de obesidade, para tratamento do diabetes, para tra25 tamento de complicações do diabetes incluindo retinopatia e/ou para o tratamento de distúrbios cardiovasculares.
Em uma modalidade mais preferida do método imediatamente precedente peso excessivo é um fator contribuinte para uma doença ou condição incluindo hipertensão, diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, 30 pedras na vesícula, osteoartrite e cânceres.
Em uma outra modalidade mais preferida do método imediatamente precedente a dita facilitação de perda de peso reduz a probabilidade
de tais doenças ou condições e/ou a dita facilitação de perda de peso compreende pelo menos parte de um tratamento para tais doenças ou condições.
Como é também compreendido por aqueles versados na técnica, a grelina e seus agonistas podem ser também usados para se conseguir efeitos cardiovasculares benéficos. (Nagaya e outros, Regul Pept. 2003, de julho, 114(2-3):71-77). Por exemplo, é sabido que a grelina inibe a apoptose de cardiomiócitos e células endoteliais in vitro, que a administração repetida de grelina melhora a estrutura e função cardíaca e atenua o desen10 volvimento de caquexia cardíaca em ratos com falência cardíaca, e que a grelina diminui a resistência vascular sistêmica e aumenta a produção cardíaca em pacientes humanos com falência cardíaca. (Id.) Desse modo, foi reconhecido que a grelina e os agonistas de grelina representam agentes terapêuticos potenciais para o tratamento de falência cardíaca crônica seve15 ra.
Em uma modalidade particularmente preferida de cada um dos métodos de uso de um agonista de grelina descrito aqui, o agonista de grelina é um composto de acordo com a fórmula:
H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto ou compostos da invenção pode(m) ser administrado(s) a um indivíduo. Um indivíduo refere-se a um animal mamífero ou não-mamífero incluindo, por exemplo, e sem limitação, um ser humano, um rato, um camundongo, um animal de fazenda. Referência a indivíduo não necessariamente indica a presença de uma doença ou distúrbio. Desse modo, o termo indivíduo inclui, por exemplo, um animal mamífero ou nãomamífero sendo dosado com um análogo de grelina como parte de um experimento, um animal mamífero ou não-mamífero sendo tratado para ajudar a aliviar uma doença ou distúrbio, e um animal mamífero ou não-mamífero 30 sendo tratado profilaticamente para retardar ou prevenir o início de uma doença ou distúrbio.
Outras características e vantagens da presente invenção são
aparentes a partir das descrições adicionais providas aqui incluindo os exemplos diferentes. Os exemplos providos ilustram componentes e metodologias diferentes úteis na prática da presente invenção. O exemplo não limita a invenção reivindicada. Com base na presente descrição o versado na téc5 nica pode identificar e empregar outros componentes e metodologia úteis para prática da presente invenção.
A menos que de outro modo declarado, esses aminoácidos com centro quiral são providos no L-enantiômero. Referência a um seu derivado refere-se a um aminoácido modificado tal como o D-aminoácido correspon10 dente, um N-alquil-aminoácido, um β-aminoácido ou um aminoácido marcado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a ativo análogos de peptidila no receptor de GHS. Grelina humana é um peptídeo modificado de 28 aminoá15 cidos onde um grupo hidroxila serila é esterificado pelo ácido n-octanóico. (Kojima e outros, Nature 1999, 402, 656-660, e Kojima, (Resumo). Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, fevereiro 17-19).
Certos aminoácidos presentes nos compostos da invenção são representados aqui como segue:
A3c
A4c
A5c
A6c
Abu ácido 1 -amino-1 -ciclopropanocarboxílico ácido 1 -amino-1 -ciclobutanocarboxílico ácido 1 -amino-1 -ciclopentanocarboxílico ácido 1 -amino-1 -cicloexanocarboxílico ácido a-aminobutírico
Acc ácido 1-amino-1-ciclo(C3-C9)alquil carboxílico
Act
Aib
Ala ou A
4-amino-4-carboxitetraidropirano, isto é: ácido a-aminoisobutírico alanina
β-Ala beta-alanina
Apc
Arg ou R hArg
Asn ou N
Asp ou D ácido amino piperidinilcarboxílico, isto é: arginina homoarginina asparagina
Bal
Bip
ácido aspártico
β-cicloexilalanina;
Cys ou C
Dab
Dap cisteína;
ácido 2,4-diaminobutírico, (ácido α,γ-diaminobutírico);
ácido 2,3-diaminopropiônico, (ácido α,β-diamino propiônico);
Dip β,β-difenilalanina, isto é:
Dhp
Dmt
3,4-desidroprolina
ácido 5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico
2Fua
Gin ou Q Glu ou E
Gly ou G His ou H 3Hyp
P-(2-furil)-alanina, isto é:
glutamina ácido glutâmico glicina histidina
4 Hyp lle ou I
Inc
Inp
Ktp
Leu ou L hLeu
Lys ou K
Met ou M
1Nal
2Nal
Nle ácido trans-3-hidróxi-L-prolina, isto é, (2S,3S)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico; 4-hidroxiprolina, isto é, ácido (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina2-carboxílico;
isoleucina, ácido indolina-2-carboxílico ácido isonipecótico, isto é:
4-cetoprolina leucina
homoleucina lisina metionina p-(1-Naftil)alanina; p-(2-Naftil)alanina; norleucina
Nva norvalina
Oic ácido octaidroindol-2-carboxílico
Orn ornitinina
2Pal
3Pal
4Pal
Pff
Phe ou F hPhe homofenilalanina
Pim p-(2-Piridil)-alanina, isto é:
p-(3-Piridil)-alanina, isto é:
p-(4-Piridil)-alanina, isto é:
2’-(4-Fenil)imidazolila, isto é:
pentafluorfenilalanina, isto é, fenilalanina
>
Pip ácido pipecólico
Pro ou P prolina
Ser ou S serina
Taz p-(4-tiazolil)alanina, isto é,
| 36 · | » » i * V * * * ; Í t, V i * * * * 4· v ÍA V < i * * * * | |||
| s—, | ||||
| r~ ΙΨ | ^x. | |||
| - H | II x | |||
| 2-Thi | p-(2-tienil)alanina, isto é, | o J | ||
| * | /O | |||
| y- Ν'' | ||||
| > H | 11 ' | |||
| 3Thi | p-(3-tienil)alanina, isto é: | o > | ||
| Thr ou T | treonina | |||
| A | Thz | ácido tiazolidina-4-carboxílico | ||
| 5 | Tic | ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico | ||
| Tle | terc-leucina | |||
| Trp ou W | triptofano | |||
| - | Tyr ou Y | tirosina | ||
| Vai ou V | valina | |||
| 10 | Certas outras abreviações usadas | aqui são definidas como se- | ||
| gue: | ||||
| Boc: | terc-butiloxicarbonila | |||
| Bzl: | benzila | |||
| DCM: | diclorometano | |||
| • | 15 | DIC: | Ν,Ν-diisopropilcarbodiimida | |
| DIEA: | diisopropiletil amina | |||
| Dmab: | 4-{N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dicicloexilideno)-3-metilbutil)- | |||
| aminojbenzila | ||||
| DMAP: 4-(dimetilamino)piridina | ||||
| 20 | DMF: | dimetilformamida | ||
| DNP: | 2,4-dinitrofenila | |||
| Fmoc: | fluorenilmetiloxicarbonila | |||
| HBTU: | hexafluorfosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-11)-1,1,3,3- | |||
| tetrametilurônio | ||||
| 25 | cHex: | cicloexila | ||
| HOAT: | hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- |
• · • · · • · • · · • ··♦
| tetrametilurônio | |
| HOBt: | 1 -hidróxi-benzotriazol |
| HOSu: | N-hidroxissuccinimida |
| Mmt: | 4-metoxitritila |
| NMP: | N-metilpirrolidona |
| Pbf: | 2,2,4,6,7-pentametildiidrobenzofuran-5-sulfonila |
| tBu: | terc-Butila |
| TIS: | triisopropilsilano |
| TOS: | tosila |
| trt: | tritila |
| TFA: | ácido triflúor acético |
| TFFH: | hexafluorfosfato de tetrametilfluorforamidínio |
| Z: | benziloxicarbonila A menos que de outro modo aparente, abreviações (por exem- |
pio, Ala) de aminoácidos nesta descrição significam a estrutura de -NHC(R)(R')-CO-, onde R e R' são, cada um, independentemente hidrogênio ou a cadeia lateral de um aminoácido (por exemplo, R=CH3 e R'=H para Ala), ou R e R' podem ser unidos para formarem um sistema de anel.
Alquila refere-se a um grupo hidrocarbono contendo um ou 20 mais átomos de carbono, onde átomos de carbono múltiplos se presentes são unidos por ligações simples. O grupo hidrocarbono alquila pode ser de cadeia reta ou conter uma ou mais ramificações ou grupos cíclicos.
Alquila substituída refere-se a uma alquila onde um ou mais átomos de hidrogênio do grupo hidrocarbono são substituídos com um ou 25 mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -Ci-2 alquila substituída com 1 a 6 halogênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e -(CH2)o-4-COOH. Em modalidades diferentes, 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes. A presença de -(CH2)o-4 resulta na produção de um ácido de alquila. Exemplos 30 dos ácidos de alquila contendo, ou consistindo em, -(CH2)o-4-COOH incluem ácido 2-norbornano acético, ácido terc-butírico e ácido 3-ciclopentil propiônico.
Heteroalquila refere-se a uma alquila onde um ou mais dos átomos de carbono no grupo hidrocarbono são substituídos com um ou mais dos grupos que seguem: amino, amido, -O- ou carbonila. Em modalidades diferentes 1 ou 2 heteroátomos estão presentes.
Heteroalquila substituída refere-se a uma heteroalquila onde um ou mais átomos de hidrogênio do grupo hidrocarbono são substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C-i.2 alquila substituída com 1 a 6 halogênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e
-(CH2)o-4-COOH. Em modalidades diferentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes.
Alquenila refere-se a um grupo hidrocarbono formado de até dois ou mais carbonos onde uma ou mais ligações duplas carbono-carbono estão presentes. O grupo hidrocarbono alquenila pode ser de cadeia reta ou conter uma ou mais ramificações ou grupos cíclicos.
Alquenila substituída refere-se a uma alquenila onde um ou mais hidrogênios são substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2i -Ci-2 alquila substituída com 1 a 6 ha20 logênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e -(CH2)0-4-COOH. Em modalidades diferentes
1,2, 3 ou 4 substituintes estão presentes.
Arila refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído com pelo menos um anel tendo um sistema de pi-elétron conjugado, contendo até dois sistemas de anel conjugados ou fundidos. Arila inclui arila carbo25 cíclica, arila heterocíclica e grupos biarila. De preferência, a arila é um anel de 5 ou 6 membros. Átomos preferidos para uma arila heterocíclica são um ou mais enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio. Exemplos de arila incluem fenila,
1-naftila, 2-naftila, indol, quinolina, 2-imidazol e 9-antraceno. Substituintes arila são selecionados do grupo consistindo em -C-m alquila, -C1-4 alcóxi, ha30 logênio (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -Ci.2 alquila substituída com 1 a 5 halogênios, -CF3, -OCF3 e -(CH2)o-4-COOH. Em modalidades diferentes, a arila contém 0,1, 2, 3 ou 4 substituintes.
• · ·
• · • · · • ·
Alquilarila refere-se a uma alquila unida a uma arila.
Quando uma porção imidazol não-aminoácido, (por exemplo,
Pim, definida acima), está presente no terminal C de um composto da invenção, é compreendido que a porção imidazol está ligada ao aminoácido adja5 cente através de uma ligação pseudo-peptídeo, onde uma ligação é formada entre o carbono na posição 2 do anel imidazol e o alfa carbono do aminoácido. Por exemplo, no caso onde o aminoácido adjacente é D-triptofano (DTrp) e a porção imidazol é Pim, terminal C do peptídeo deve aparecer como segue:
Para clareza, na fórmula escrita para tal composto a presença dessa ligação é indicada pela letra grega ψ sozinha em parênteses. Por exemplo, a fórmula escrita H-lnp-D-Trp-D-2Nal(v)-Pim significa a estrutura:
A presente invenção inclui diastereômeros bem como suas formas racêmicas e enantiomericamente puras redissolvidas. Análogos de grelina podem conter D-aminoácidos, L-aminoácidos ou uma combinação deles.
* * ύ
De preferência, aminoácidos presentes em um análogo de grelina são Lenantiômeros.
Os derivados preferidos de análogos da invenção compreendem D-aminoácidos, N-alquil-aminoácidos, β-aminoácidos e/ou um ou mais ami5 noácidos marcados (incluindo uma versão marcada de um D-aminoácidos, um N-alquil-aminoácido ou β-aminoácido). Um derivado marcado indica a alteração de um aminoácido ou derivado de aminoácido com um marcador detectável. Exemplos de marcadores detectáveis incluem marcadores luminescentes, enzimáticos e radioativos. Ambos o tipo de marcador e a posição
do marcador podem afetar a atividade do análogo. Os marcadores devem ser selecionados e posicionados de modo a não alterarem substancialmente a atividade do análogo de grelina no receptor de GHS. O efeito de um marcador particular e da posição sobre a atividade da grelina pode ser determinado usando ensaios que medem a atividade e/ou a ligação da grelina.
Um grupo de proteção covalentemente unido ao grupo carbóxi
C-terminal reduz a reatividade do terminal carbóxi sob condições in vivo. O grupo de proteção do terminal carbóxi está de preferência ligado ao grupo acarbonila do último aminoácido. Os grupos de proteção do terminal carbóxi preferidos incluem amida, metilamida e etilamida.
Exemplos
São providos abaixo exemplos para ilustrar adicionalmente características diferentes da presente invenção. Os exemplos também ilustram metodologia útil para a prática da invenção. Esses exemplos não limitam a invenção reivindicada.
Síntese
Os compostos da invenção podem ser produzidos usando as técnicas descritas nos presentes exemplos bem como técnicas que são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, uma região de polipeptídeo de um análogo de GHRP pode ser quimicamente ou bioquimicamente sintetizada e 30 modificada. Exemplos de técnicas para síntese bioquímica envolvendo a introdução de um ácido nucléico em uma célula e expressão de ácidos nucléicos são providos em Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology,
| • a | • a · | • ··· · | ··· | • · · | |
| 41·? • | • · · · • · · · • · · * a a · a · | ·· · · · • · · • · · • · · · | • • • • | • • • • · | |
| • | • · | • | ··· · ··· | • | • |
John Wiley, 1987-1998, e Sambrook e outros, em Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2a Edição, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Técnicas para síntese química de polipeptídeos são também conhecidas na técnica. (Vide, por exemplo, Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery,
New York, N.Y., Dekker, 1990). Por exemplo, os peptídeos da presente invenção podem ser preparados através de síntese de peptídeo de fase sólida padrão. (Vide, por exemplo, Stewart, J.M. e outros, Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2a Ed., 1984)).
O substituinte R1 da fórmula (I) acima pode ser ligado à amina 10 livre do aminoácido N-terminal através de métodos padrão conhecidos na técnica. Por exemplo, grupos alquila, por exemplo, (Ci-C30)alquila, podem ser ligados usando alquilação redutiva. Grupos hidroxialquila, por exemplo, (Ci-C3o)hidroxialquila, podem ser também ligados usando alquilação redutiva onde o grupo hidróxi livre é protegido com um t-butil éster. Grupos acila, por 15 exemplo, COE1, podem ser ligados através de acoplamento do ácido livre, por exemplo, E1COOH, à amina livre do aminoácido N-terminal através de mistura da resina completada com 3 equivalentes molares de ambos o ácido livre e a diisopropilcarbodiimida em cloreto de metileno por cerca de uma hora. Se o ácido livre contiver um grupo hidróxi livre, por exemplo, ácido p20 hidroxifenilpropiônico, então o acoplamento deve ser realizado com mais 3 equivalentes molares de HOBT.
Os peptídeos da invenção podem ser também e foram sintetizados de uma maneira paralela em um Sintetizador Biomolecular Múltiplo ACT 396 (Advanced ChemTech, Louisville, KY), (sintetizador) como segue. O 25 sintetizador foi programado para realizar o ciclo de reação que segue: (1) lavagem com dimetilformamida (DMF), (2) remoção do grupo de proteção Fmoc com piperidina 20% em DMF por 1x5 minutos e 1 x 25 minutos, (3) lavagem com DMF, (4) acoplamento com aminoácido Fmoc por 1 hora em temperatura ambiente na presença de diisopropilcarbodiimida (DIC) e 130 hidroxibenzotriazol (HOBt) e (5) repetição da etapa 4.
Exemplos 1-65
Cada uma das cavidades de redução continha 0,0675 mmol de resina MBHA
Rink Amide (substituição = 0,72 mmol/g, Novabiochem, San Diego, CA). Os aminoácidos Fmoc que seguem (Novabiochem, San Diego, CA; ChemImpex International, Wood Dale, IL; Synthe Tech, Albany, OR; Pharma Core, High Point, NC) foram usados: Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-H5 Inp-OH, Fmoc-D-1Nal-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc3Pal-OH, Fmoc-4Pal-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-D-Bip-OH, FmocThr(Bzl)-OH, Fmoc-Pff-OH, Fmoc-2Thi-OH, Fmoc-Taz-OH, Fmoc-D-Dip-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Bal-OH e Fmoc-Apc(Boc)-OH.
Cada um dos aminoácidos Fmoc foi dissolvido em uma solução 10 0,3N de HOBt em DMF onde a concentração do aminoácido Fmoc resultante era 0,3N. Um excesso de quatro vezes (0,27 mm, 0,9 mL da solução 0,3N) de aminoácido Fmoc foi usado para cada acoplamento. DIC (0,27 mmol,
0,6 mL de solução DIC 0,45N em DMF) foi usado como o reagente de acoplamento para cada acoplamento. A desproteção foi realizada usando pipe15 ridina a 20% em DMF (2x1,5 mL por resíduo).
Os peptídeos foram clivados a partir da resina através de tratamento dos peptídeos-resinas com triisopropilsilano 8% (TIP) em ácido trifluoracético (TFA) (1,5 mL por cavidade de reação) em temperatura ambiente por 2 horas. A resina foi removida através de filtragem. Cada filtrado foi dilu20 ído para 25 mL com éter em um tubo de centrífuga. O precipitado resultante em cada tubo foi centrifugado e os solventes foram decantados a partir do precipitado. O precipitado em cada tubo foi então dissolvido em metanol (3 mL) e diluído com água (1 mL). A purificação dos produtos brutos foi feita em uma HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna (100 x 21,20 25 mm, 5 μ) de LUNA 5 μ C8(2) (Phenomenex, Torrance, CA). Para cada peptídeo, a coluna foi eluída com um gradiente linear de A 85% e B 15% para A 25% e B 75% em 15 minutos com uma taxa de fluxo de 25 mL/min. A era
TFA 0,1% em água e B era TFA 0,1% em acetonitrila/água (80/20, v/v). As frações foram checadas através de HPLC analítica e aquelas contendo o 30 produto puro foram combinadas e liofilizadas até secarem.
Os rendimentos variaram de 13% a 71% e a pureza de cada um dos Exemplos 1-65 excedeu 94% com base em análise HPLC analítica. Aná43
lise de espectrometria de massa de ionização de eletropulverização (EMMS) foi realizada e os pesos moleculares observados estavam de acordo com os pesos moleculares calculados. Os resultados são detalhados na Tabela 1, abaixo.
Exemplos 66-69
Os exemplos 66-69 foram sintetizados de acordo com o procedimento que segue.
1.a. BOC-(D)-Trp-OH (4,0 g, 13,1 mmoles) (Novabiochem, San Diego, Calif.) em metanol e CS2CO3 (2,14 g, 6,57 mmoles) em água (10 ml) foram combi10 nados e a mistura foi agitada até que uma mistura homogênea foi obtida. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DMF (45 ml). 2-Bromoacetofenona (2,61 g, 13,1 mmoles) em DMF (9 ml) foi adicionada à solução e a solução foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Brometo de césio foi removido através de filtragem e o filtrado foi 15 concentrado in vacuo. O concentrado resultante foi dissolvido em xilenos (45 ml), NH4OAc (17,1 g) foi adicionado e a solução foi aquecida em refluxo por 1 hora. A solução resfriada foi lavada duas vezes com solução de NaHCO3 saturada (45 ml) e então com NaCI saturado. A camada orgânica resultante foi purificada através de cromatografia flash para dar 4,1 g (77%) de 20 intermediário 1A mostrado no Esquema 1A. (Composto 1A).
Esquema 1A
1) Cs2CO3
2) NH4OAc/
Xilenos
1b. O composto 1A (403 mg) foi desbloqueado usando uma mistura de ácido trifluoracético (TFA) (8 ml), diclorometano (DCM) (8 ml) e triisopropilsilano (TIPS) (1,4 ml). Após mistura por uma hora, a solução foi con25 centrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em DCM
(40 ml), lavado duas vezes com uma solução saturada de NaHCO3 (40 ml) e então seco em Na2SO4 para dar uma solução do produto intermediário 1B, mostrada no Esquema 1B, abaixo.
1)TFA/TIPS/ DCM
1c-f. A solução acima do produto intermediário 1B foi dividida em quatro porções iguais e acoplada com os ésteres de HOBT pré-ativados de aminoácidos FMOC protegidos, conforme resumido nos esquemas de reação 1C, 1D,1Ee1F abaixo. O aminoácido usado para cada exemplo 66, 67 e 69 era como segue:
- Exemplo 66: FMOC-D-2Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Synthetech Albany, Oregon)
- Exemplo 67: FMOC-D-1 Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Advanced Chemtech, Louisville, KY)
- Exemplo 68: FMOC-D-Bal-OH (132 mg, 0,30 mmol) (Chem
Impex Wood Dale, IL)
- Exemplo 69: FMOC-Dser(Bzl)-OH (124 mg, 0,30 mmol) (Chem
Impex Wood Dale, IL)
Cada um dos aminoácidos imediatamente acima foi pré-ativado com HOBT (46 mg, 0,30 mmol) e DIC (38 mg, 0,30 mmol) em DCM (5 ml) por dez minutos antes da adição de uma das quatro porções da solução acima do produto intermediário 1B. A reação de acoplamento foi então deixada prosseguir por 30 minutos em temperatura ambiente.
•· •· • · · •···
Esquema 1C
Esquema 1D
HOBT/ DIC/ DCM
1B
1B
FMOC-DBal-OH/ HOBT/ DIC/ DCM
1E
• · ·
.g-j. O grupo FMOC é removido de cada um dos compostos 10,
1D, 1E e 1F resultantes através da adição de tris(2-aminoetil)amina (0,9 ml) às respectivas misturas de reação da etapa anterior e mistura por 30 minu5 tos em temperatura ambiente. As misturas de reação contendo os compostos de desbloqueio foram então lavadas três vezes com tampão de fosfato pH 5,5 10% (10 ml).
As soluções de amina livre resultantes foram acopladas com ésteres de HOBT pré-ativados de aminoácidos FMOC ou BOC protegidos, co10 mo segue:
- Exemplo 66: FMOC-lnp-OH (105 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL)
- Exemplo 67: FMOC-D-lnp-OH (105 mg, 0,30 mmol)
- Exemplo 68: BOC-lnp-OH (68,3 mg, 0,30 mmol) (Bachem Tor- rance, Calif.)
- Exemplo 69: BOC-Aic-OH (60,6 mg, 0,30 mmol) (Bachem Torrance, Calif.)
Cada um dos aminoácidos imediatamente acima foi pré-ativado com HOBT (46 mg, 0,30 mmol) e DIC (38 mg, 0,30 mmol) em DCM (5 ml) por dez minutos antes da adição da amina desprotegida apropriada. A reação de acoplamento foi então deixada acontecer por uma hora em temperatura ambiente.
Desproteção-Compostos 66-67. O grupo FMOC foi removido dos compostos FMOC-protegidos resultantes através da adição de tris(2-aminoetil)amina (0,9 ml) e mistura por 30 minutos. Os compostos desbloqueados foram lavados três vezes com tampão de fosfato pH 5,5 10% (10 ml) e os produtos brutos foram coletados como um precipitado.
Desproteção- Compostos 68-69. Os compostos BOC protegidos foram purificados através de cromatografia flash e então desbloqueados por uma hora com TIPS (0,50 ml), TFA (0,50 ml), em DCM (2,75 ml). Os produtos brutos foram então concentrados e secos sob vácuo.
Purificação através de HPLC deu os produtos em 5% e 29% de 10 rendimentos para os compostos dos exemplos 66 e 67, respectivamente, e 15% e 43% para os compostos dos exemplos 68 e 69, respectivamente.
As etapas de desproteção, acoplamento e desproteção acima são resumidas nos esquemas de reação 1G, 1H, 11 e 1J abaixo.
Esquema 11
Esquema 1J
Exemplo 70: H-lnp-D-Trp-D-2Nal(\|/)-Pim
O composto 70 foi sintetizado de acordo com o procedimento 5 que segue.
2.a.1. e 2.a.2.: O Composto 2A foi feito de uma maneira análoga à do Composto 1A, usando BOC-D-2Nal-OH e 2-bromoacetofenona como materiais de partida.
As etapas 2.a.1. e 2.a.2. são resumidas no Esquema 2A, abaixo.
Esquema 2A
o
OH (2a)
2) NH4OAc/
Xilenos b^l
2.b.1. O Composto 2A (100 mg, 0,242 mmol) foi desbloqueado em TFA (2 ml) e DCM (2 ml) por uma hora. Os voláteis foram então removidos sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml). A solução resultante lavada três vezes com NaHCO3 saturado (10 ml) 5 para dar uma solução do Composto 2A na forma amina livre.
2.b.2. O éster ativo de FMOC-D-Trp-(BOC)-OH (153 mg, 0,290 mmol) foi pré-preparado com N-hidroxissuccinimida (HOSu; 33 mg, 0,290 mmol) e DIC (37 mg, 0,290 mmol) em DCM (1,5 ml). Após 1 hora diisopropiluréia foi removida através de filtragem e o filtrado foi adicionado à 10 solução do Composto 2A (amina livre). A solução resultante foi diluída com DCM para 4 ml e a reação de acoplamento deixada prosseguir por 30 minutos.
As etapas 2.b.1. e 2.b.2. são resumidas no Esquema 2B abaixo.
Esquema 2B
o
2.C.1. O Composto 2B foi desbloqueado através da adição de tris(2-aminoetil)amina (TAEA) (0,9 ml) à solução de reação de acoplamento imediatamente anterior e mistura por 30 minutos em temperatura ambiente. A solução de reação foi então lavada três vezes com solução de NaCI saturada (10 ml) seguido por três vezes com tampão de fosfato pH 5,5 10% 20 (10 ml) para dar uma solução de Composto 2B na forma amina livre.
2.C.2. O éster ativo de BOC-lnp-OH (66,5 mg, 0,290 mmol) foi pré-preparado com HOSu (33 mg, 0,290 mmol) e DIC (37 mg, 0,290 mmol) em DCM (1,5 ml). Após uma hora diisopropiluréia foi removida através de filtragem e o filtrado foi adicionado à solução do Composto 2B (amina livre).
A solução resultante foi diluída com DCM para 4 ml e a reação de acoplamento foi deixada prosseguir por 12 horas.
A mistura de reação foi então lavada três vezes com tampão de fosfato pH 5,5 10% (10 ml) e seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o concentrado foi purificado através de cromatografia flash.
2.C.3. O intermediário foi desbloqueado usando TFA (2,75 ml) e
TIPS (0,5 ml) em DCM (2,75 ml) por 30 minutos. Os voláteis foram removidos da mistura de reação sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi triturado com éter (15 ml). Após centrifugação, o éter foi decantado e o sólido resultante foi submetido à HPLC para dar o Composto 70 purificado em 39% de rendimento.
As etapas 2.C.1. e 2.C.2. e 2.C.3. são resumidas no Esquema 2C
Esquema 2C
Outros peptídeos da invenção podem ser preparados por uma pessoa de habilidade comum na técnica usando procedimentos sintéticos
análogos àqueles mostrados geralmente acima e/ou àqueles especificamente mostrados nos exemplos acima, como foram os compostos mostrados na Tabela 1.
-t-J.
| TABELA 1 | |
| Peso | Peso |
em Mol
EX.
em Mol
Pureza
| N° | Seqüência | (Calc.) | (MS-ES) | (%) | |
| 5 | 1 | H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 | 787,96 | 787,4 | 96 |
| 2 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2 | 787,96 | 787,4 | 99 | |
| 3 | H-l np-D-2Nal-D-T rp-Orn-Lys-N H2 | 753,94 | 753,4 | 98 | |
| 4 | H-l np-D-Bip-D-T rp-Phe-Lys-NH2 | 813,01 | 812,4 | 99 | |
| 5 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2 | 831,03 | 830,4 | 98 | |
| 10 | 6 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 | 876,92 | 876,3 | 98 |
| 7 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thi-Lys-NH2 | 793,00 | 792,4 | 98 | |
| 8 | H-lnp-D-2Nal-D-T rp-T az-Lys-NH2 | 793,99 | 793,4 | 97 | |
| 9 | H-lnp-D-Dip-D-T rp-Phe-Lys-NH2 | 813,01 | 812,4 | 98 | |
| 10 | H-lnp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 841,02 | 840,4 | 95 | |
| 15 | 11 | H-lnp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2 | 852,04 | 851,3 | 99 |
| 12 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 | 659,79 | 659,3 | 99 | |
| 13 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2 | 659,79 | 659,3 | 98 | |
| 14 | H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-NH2 | 659,79 | 659,3 | 98 | |
| 15 | H-lnp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2 | 684,84 | 684,3 | 99 | |
| 20 | 16 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2 | 702,85 | 702,3 | 99 |
| 17 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 | 748,75 | 748,2 | 99 | |
| 18 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 664,83 | 664,2 | 99 | |
| 19 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 | 665,82 | 665,3 | 98 | |
| 20 | H-lnp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2 | 684,84 | 684,3 | 98 | |
| 25 | 21 | H-lnp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2 | 695,86 | 695,3 | 99 |
| 22 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 | 664,83 | 664,3 | 97 | |
| 23 | H-lnp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2 | 675,85 | 675,2 | 99 | |
| 24 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 | 787,96 | 787,5 | 97 | |
| 25 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 | 799,03 | 798,4 | 99 | |
| 30 | 26 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 793,00 | 792,4 | 99 |
| 27 | H-l np-D-1 Nal-D-T rp-2Thi-Lys-N H2 | 793,00 | 792,4 | 99 | |
| 28 | H-lnp-D-2Nal-D- Trp-Phe-Apc-NH2 | 784,96 | 784,4 | 98 |
TABELA 1 - Continuação
Peso
Peso
Pureza
EX.
em Mol em Mol
| N° | Seqüência | (Calc.) | (MS-ES) | (%) | |
| 5 | 29 | H-lnp-D-1 Nal-D-T rp-Phe-Apc-NH2 | 784,96 | 784,4 | 98 |
| 30 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 | 790,99 | 790,4 | 97 | |
| 31 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 801,99 | 801,4 | 98 | |
| 32 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 | 808,02 | 807,4 | 99 | |
| 33 | H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 664,83 | 664,2 | 98 | |
| 10 | 34 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-NH2 | 673,81 | 673,3 | 99 |
| 35 | H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 793,99 | 793,5 | 99 | |
| 36 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 800,02 | 799,4 | 99 | |
| 37 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 809,00 | 808,5 | 99 | |
| 38 | H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-Lys-NH2 | 815,03 | 814,4 | 99 | |
| 15 | 39 | H-Apc-D-Bal-D-T rp-2Thi-Lys-NH2 | 814,04 | 813,4 | 98 |
| 40 | H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 790,99 | 790,5 | 97 | |
| 41 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 797,01 | 796,4 | 97 | |
| 42 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 806,00 | 805,5 | 97 | |
| 43 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 812,03 | 811,4 | 98 | |
| 20 | 44 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 801,99 | 801,5 | 98 |
| 45 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 808,02 | 807,5 | 99 | |
| 46 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 | 799,97 | 799,5 | 98 | |
| 47 | H-Apc-D-Bal-D-T rp-Phe-Apc-NH2 | 806,00 | 805,5 | 98 | |
| 48 | H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2 | 811,00 | 810,5 | 95 | |
| 25 | 49 | H-Apc-D-1 Nal-D-2Na-Phe-Apc-NH2 | 811,00 | 810,5 | 96 |
| 50 | H-Apc-D-1 Nal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2 | 813,01 | 812,5 | 99 | |
| 51 | H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Apc-NH2 | 817,02 | 816,5 | 96 | |
| 52 | H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 | 817,02 | 816,5 | 94 | |
| 53 | H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH2 | 819,04 | 818,5 | 99 | |
| 30 | 54 | H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2 | 819,04 | 818,5 | 98 |
| 55 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 679,84 | 679,2 | 98 | |
| 56 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 | 679,84 | 679,3 | 99 |
| • | • · · | • ··· | • | • · · | ··· |
| • · • · • · • · • | • • • • · • | ·· · • · • · • · · • · · · | • · • • • ··· | • • • • • | • • • • · • |
| TABELA 1 - Continuação | |||||
| EX. | Peso em Mol (Calc.) | Peso | |||
| em Mol (MS-ES) | Pureza (%) | ||||
| N° | Seqüência | ||||
| 5 | 57 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-NH2 | 680,83 | 680,3 | 99 |
| 58 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 | 685,87 | 685,2 | 97 | |
| 59 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 | 686,86 | 686,2 | 99 | |
| 60 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 679,84 | 679,2 | 95 | |
| 61 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 | 680,83 | 680,2 | 97 | |
| 10 | 62 | H-lnp-D1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 | 791,97 | 791,5 | 98 |
| 63 | H-lnp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 | 798,00 | 797,4 | 99 | |
| 64 | H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH; | ? 806,99 | 806,5 | 99 | |
| 65 | H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-Apc-N H2 | 813,02 | 812,4 | 98 | |
| 66 | H-lnp-D-2Nal-D-Trp(v)-Pim | 610,77 | 611,4 | 99 | |
| 15 | 67 | H-lnp-D-1 Nal-D-Trp(v)-Pim | 610,77 | 611,3 | 99 |
| 68 | H-lnp-D-Bal-D-Trp(v)-Pim | 616,79 | 617,3 | 99 | |
| 69 | H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-T rp(\|/)-Pim | 564,69 | 565,3 | 99 |
Ensaio Biológico
As atividades dos compostos da invenção no receptor de GHS podem ser e foram determinadas usando técnicas tal como aquelas descri-
tas nos exemplos providos abaixo. Em modalidades diferentes, um análogo de grelina tem pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de
90%, de atividade funcional relativa à grelina conforme determinado usando um ou mais dos ensaios de Atividade Funcional descritos abaixo; e/ou tem um IC5o maior do que cerca de 1.000 nM, maior do que cerca de 100 nM, ou maior do que cerca de 50 nM, usando o ensaio de Ligação de Receptor descrito abaixo. Com relação ao IC50, mais alto refere-se à potência e então indica que uma quantidade menor é necessária para se atingir a inibição de 30 ligação.
Os ensaios medindo a habilidade de um composto em se ligar a um receptor de GHS emprega um receptor de GHS, um fragmento do recep54
tor compreendendo o local de ligação de grelina, um polipeptídeo compreendendo tal fragmento, ou um derivado do polipeptídeo. De preferência, o ensaio usa o receptor de GHS ou um seu fragmento. Um polipeptídeo compreendendo um fragmento de receptor de GHS que se liga à grelina pode 5 também conter uma ou mais regiões de polipeptídeo não encontradas em um receptor de GHS. Um derivado de tal polipeptídeo compreende um fragmento de receptor de GHS que se liga ao análogo de grelina junto com um ou mais componentes não-peptídeo.
A seqüência de aminoácido do receptor de GHS envolvida na
ligação pode ser imediatamente identificada usando grelina marcada ou análogos de grelina estruturais ou funcionais e fragmentos de receptor diferentes. Estratégias diferentes podem ser empregadas para selecionar fragmentos a serem testados para estreitar a região de ligação. Exemplos de tais estratégias incluem teste de fragmentos consecutivos de cerca de 15 amino15 ácidos de comprimento começando do terminal N, e teste de fragmentos de comprimento mais longo. Se fragmentos de comprimento mais longo forem testados, uma grelina de ligação de fragmento pode ser subdividida para localizar a região de ligação de grelina. Os fragmentos usados para estudos de ligação podem ser gerados usando técnicas de ácido nucléico recombi nantes.
Os ensaios de ligação podem ser realizados usando compostos individuais ou preparações contendo números diferentes de compostos. Uma preparação contendo números diferentes de compostos tendo a habilidade de se ligar ao receptor de GHS pode ser dividida em grupos menores 25 de compostos que podem ser testados para identificar o(s) composto(s) que se ligam ao receptor de GHS. Em uma modalidade da presente invenção, uma preparação de teste contendo pelo menos 10 compostos é usada em um ensaio de ligação.
Os ensaios de ligação podem ser realizados usando polipeptí30 deos de receptor de GHS recombinantemente produzidos presentes em ambientes diferentes. Tais ambientes incluem, por exemplo, extratos de célula e extratos de célula purificados contendo o polipeptídeo de receptor de GHS expresso a partir de ácido nucléico recombinante ou ácido nucléico de ocorrência natural; e também incluem, por exemplo, o uso de um polipeptídeo de receptor de GHS produzido através de meios recombinantes ou a partir de ácido nucléico de ocorrência natural que é introduzido em um ambiente dife5 rente.
Avaliação quanto a Compostos Ativos de Receptor de GHS
A avaliação quanto a compostos ativos de receptor de GHS é facilitada usando um receptor recombinantemente expresso. O uso de um receptor de GHS recombinantemente expresso oferece várias vantagens tal
como a habilidade de expressar o receptor em um sistema de célula definido de modo que uma resposta a um composto no receptor de GHS pode ser mais prontamente diferenciada das respostas em outros receptores. Por exemplo, o receptor de GHS pode ser expresso em um tipo celular tal como HEK 293, COS 7 e CHO não normalmente expressando o receptor através de um vetor de expressão, onde o mesmo tipo celular sem o vetor de expressão pode agir como um controle.
A avaliação quanto a compostos de redução da atividade do receptor de GHS é facilitada através do uso de um análogo funcional de greli-
na no ensaio. O uso de um análogo funcional de grelina em um ensaio de avaliação provê a atividade para o receptor de GHS. O efeito de compostos de teste sobre tal atividade pode ser medido para identificar, por exemplo, moduladores e antagonistas alostéricos.
A atividade do receptor de GHS pode ser medida usando técnicas diferentes tal como detecção de uma mudança na conformação intrace25 lular do receptor de GHS, nas atividades acopladas à proteína G e/ou nos mensageiros intracelulares. De preferência, a atividade do receptor de GHS é medida usando técnicas tal como aquelas que medem o Ca2+ intracelular.
Exemplos de técnicas bem conhecidas na técnica que podem ser empregadas para medir Ca2+ incluem o uso de corantes tal como Fura-2 e o uso de 30 proteínas repórter sensíveis a Ca2+-bioluminescência tal como aequorin. Um exemplo de um tipo de célula que emprega aequorin para medir a atividade da proteína G é HEK293/aeq17. (Button e outros, 1993, Cell Calcium 14,
663-671, e Feighner e outros, 1999, Science 284, 2184-2188).
Os receptores quiméricos contendo uma região de ligação de grelina funcionalmente acoplada a uma proteína G diferente podem ser também usados para medir a atividade do receptor de GHS. Um receptor de 5 GHS quimérico contém um domínio extracelular N-terminal; um domínio de
transmembrana feito de regiões de transmembrana, regiões de alça extracelulares e regiões de alça intracelulares; e um terminal carbóxi intracelular. Técnicas para produção de receptores quiméricos e medição das respostas acopladas à proteína G são providas no, por exemplo, Pedido de Patente 10 Internacional Número WO 97/05252 e Patente U.S. Número 5.264.565, ambas aqui incorporadas a título de referência.
Estimulação da Atividade de Receptor de GHS
Análogos estruturais e/ou funcionais de grelina podem ser usados para estimular a atividade do receptor de GHS. Tal estimulação pode ser 15 usada, por exemplo, para estudar o efeito de modulação do receptor de GHS, para estudar o efeito de secreção de hormônio do crescimento, para procurar por ou estudar antagonistas de grelina, ou para atingir um efeito benéfico em um indivíduo. Efeitos benéficos que podem ser conseguidos incluem um ou mais dos que seguem: tratamento de um estado deficiente em hormônio do crescimento, aumento da massa muscular, aumento da
densidade óssea, tratamento de disfunção sexual em machos ou fêmeas, facilitação de ganho de peso, facilitação de manutenção de peso, facilitação da manutenção de funcionamento físico, facilitação da recuperação da função física e/ou facilitação do aumento do apetite.
O aumento de peso ou apetite pode ser útil para manutenção do peso ou produção de um ganho de peso ou apetite em um indivíduo abaixo do peso, ou em um paciente tendo uma doença ou sofrendo tratamento que afete o peso ou apetite. Ainda, por exemplo, animais de fazenda tal como porcos, vacas e galinhas podem ser tratados para ganhar peso.
Indivíduos abaixo do peso incluem aqueles tendo um peso do corpo cerca de 10% ou menos, 20% ou menos ou 30% ou menos, do que a extremidade final de uma faixa de peso normal ou índice de Massa Cor4457
poral (BMI). O BMI mede a razão da altura/peso de um indivíduo e é determinado calculando o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros. O BMI mede a sua razão altura/peso. Ele é determinado através do cálculo do peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altu5 ra em metros. A faixa normal de BMI para seres humanos é geralmente considerada ser 19-22. Faixas de peso normal são bem conhecidas na técnica e levam em consideração fatores tal como idade, altura e tipo do corpo do indivíduo.
Ensaios Biológicos - Exemplos
1. Ensaio de Ligação de Receptor
A. Preparação de células CHO-K1 expressando o receptor de GHS recombinante humano
O cDNA para receptor de secretagogo de hormônio do crescimento humano (hGHS-R ou receptor de grelina) foi clonado através de Rea15 ção de Cadeia de Polimerase (PCR) usando RNA de cérebro humano como um molde (Clontech, Paio Alto, CA), iniciadores específicos flanqueando a seqüência de codificação de comprimento completo de hGHS-R, (S: 5'ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3' (SEQ ID NO:1) e AS: 5'TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3') (SEQ ID NO:2) e o kit de PCR
Advantage 2 (Clontech). O produto de PCR foi clonado no vetor pCR2.1 usando o kit de Clonagem TA Original (Invitrogen, Carlsbad, CA). O GHS-R humano de comprimento completo foi subclonado para o vetor de expressão de mamífero pcDNA3.1 (Invitrogen). O plasmídeo foi transfectado para o tipo de células de ovário de hamster Chinês, CHO-K1 (American Type Culture
Collection, Rockville, MD), através do método de fosfato de cálcio (Wigler, M. e outros, Cell 11, 223, 1977). Clones de célula únicos estavelmente expressando o hGHS-R foram obtidos através de seleção de células transfectadas cultivadas em anéis de clonagem em meio RPMI 1640 suplementado com soro bovino fetal 10% e piruvato de sódio 1mM contendo 0,8 mg/ml de G418 (Gibco, Grand Island, NY).
B. Ensaio de Ligação de GHS-R:
Membranas para estudos de ligação de radioligando podem ser e foram preparadas através de homogeneização das células CHO-K1 acima expressando o receptor de GHS recombinante humano em 20 ml de Tris5 HCI 50 mM frio com um Brinkman Polytron (Westbury, NY) (ajuste 6, 15 segundos). Os homogenatos foram lavados duas vezes através de centrifugação (39.000 g/10 minutos), e os péletes finais foram ressuspensos em 50 mM de Tris-HCI, contendo 2,5 mM de MgCI2 e BSA 0,1%. Para o ensaio, alíquotas (0,4 ml) foram incubadas com 0,05 nM de (125l)grelina (-2000 10 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA), com e sem 0,05 ml de compostos de teste de competição não-marcados da invenção. Após uma incubação de 60 minutos (4°C), a (125l)grelina ligada foi separada da livre através de filtragem rápida em filtros GF/C (Brandel, Geithersburg, MD), que tinham sido anteriormente mergulhados em polietilenoimina 0,5%/BSA 0,1%. 15 Os filtros foram então lavados três vezes com alíquotas de 5 ml de 50 mM de Tris-HCI frio e albumina de soro bovino 0,1%, e a radioatividade ligada presa nos filtros foi contada através de espectrometria gama (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Ligação específica foi definida como a (125l)grelina total ligada menos aquela ligada na presença de 1000 nM de grelina (Bachem, 20 Torrence, CA).
2. Ensaios da Atividade Funcional de GHS-R
A. Mobilização de iCa2+ Intracelular Mediada por Receptor de GSH Inscrito
As células de CHO-K1 acima expressando o receptor de GSH humano foram colhidas através de incubação em uma solução salina tam25 ponada de fosfato/EDTA 0,3% (25°C) e lavadas duas vezes através de centrifugação. As células lavadas foram ressuspensas em solução salina tamponada de Hank (HBSS) para carregamento do indicador de Ca2+ fluorescente Fura-2AM. As suspensões celulares de aproximadamente 106 células/ml foram incubadas com 2 μΜ de Fura-2AM por 30 minutos por volta de
25°C. Fura-2AM não-carregado foi removido através de centrifugação duas vezes em HBBS, e as suspensões finais foram transferidas para um espectrofluorômetro (Hitachi F-2000) equipado com um mecanismo de agitação
magnético e um aparador de cadinho com temperatura regulada. Após equilíbrio para 37°C, os compostos da invenção foram adicionados para medição da mobilização de Ca2+ intracelular. Os comprimentos de onda de excitação e emissão eram 340 e 510 nm, respectivamente.
B. Liberação/Supressão de GH in vivo
Como é bem sabido na técnica, os compostos podem ser testados quanto à sua habilidade em estimular ou suprimir a liberação de hormônio do crescimento (GH) in vivo. (Vide, por exemplo, Deghenghi, R. e outros, Life Sciences, 54, 1321-1328 (1994); Pedido de Patente Internacional No.
WO 02/08250). Desse modo, por exemplo, a fim de averiguar a habilidade de um composto em estimular a liberação de GH in vivo o composto pode ser injetado subcutaneamente em ratos de 10 dias de vida em uma dose de, por exemplo, 300 mg/kg. O GH em circulação pode ser determinado em, por exemplo 15 após injeção e comparado com os níveis de GH em ratos injeta15 dos com um controle de solvente.
Similarmente, os compostos podem ser testados quanto à sua habilidade em antagonizar a secreção de GH induzida por grelina in vivo. Desse modo, um composto pode ser injetado subcutaneamente em ratos de 10 dias de vida em uma dose de, por exemplo, 300 mg/kg, junto com grelina.
Novamente o GH em circulação pode ser determinado em, por exemplo, 15 minutos após injeção e comparado com níveis de GH em ratos injetados com grelina apenas. Administração
Os compostos da invenção podem ser formulados e administra25 dos a um indivíduo usando o guia provido aqui junto com técnicas bem conhecidas na técnica. A via de administração preferida assegura que uma quantidade eficaz de composto atinja o alvo. Instruções para a administração farmacêutica em geral são providas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences 18a Edição, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 1990, e Mo30 dern Pharmaceuticals 2a Edição, Eds. Banker and Rhodes, Marcei Dekker, Inc., 1999, ambos aqui incorporados a título de referência.
Os compostos da invenção podem ser preparados como sais
• · ácidos ou básicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (na forma de produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo) incluem sais não-tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais sais in5 cluem sais de adição ácidos tal como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-
sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, 10 maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato; e sais de base tal co-
mo sais de amônio, sais de metal alcalino tal como sais de sódio e potássio, sais de metal alcalino-terroso tal como sais de cálcio e magnésio, sais com 15 bases orgânicas tal como sais de dicicloexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tal como arginina e lisina.
Os compostos da invenção podem ser administrados usando vias diferentes incluindo oral, nasal, através de injeção, transdermal ou transmucosalmente. Ingredientes ativos a serem administrados oralmente 20 como uma suspensão podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina para dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um aumentador de viscosidade e agentes adoçantes/flavorizantes. Como comprimidos de liberação imediata, 25 essas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes.
Administradas através de aerossol ou inalação nasal as formulações podem ser preparadas, por exemplo, como soluções em solução sali30 na, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, empregando fluorcarbonos e/ou empregando outros agentes de solubilização ou dispersão.
Os compostos da invenção podem ser também administrados em forma intravenosa (ambos bolo e infusão), intraperitoneal, subcutânea, tópica com ou sem oclusão, ou intramuscular. Quando administrada através de injeção, a solução ou suspensão injetável pode ser formulada usando 5 diluentes ou solventes adequados não-tóxicos, parenteralmente aceitáveis, tal como solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotônica, ou agentes de dispersão ou umectantes e de suspensão adequados, tal como óleos estéreis, suaves, fixos, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oléico.
Os regimes de dose adequados são de preferência determinados levando em consideração fatores bem conhecidos na técnica incluindo tipo de indivíduo sendo dosado; idade, peso, sexo e condição médica do indivíduo; a via de administração; as funções hepática e renal do indivíduo; o efeito desejado; e o composto particular empregado.
Precisão ótima em atingir concentrações de droga dentro da faixa que dá eficácia sem toxidez requer um regime baseado na cinética da disponibilidade da droga aos locais alvo. Isso envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de uma droga. A dose diária para um indivíduo é esperada estar entre 0,01 e 1.000 mg por indivíduo 20 por dia.
Os compostos da invenção podem ser providos em um kit. Tal kit contém tipicamente um composto ativo em formas de dosagem para administração. Uma forma de dosagem contém uma quantidade suficiente de composto ativo de modo que um efeito desejável pode ser obtido quando 25 administrada a um indivíduo durante intervalos regulares, tal como 1 a 6 vezes por dia, durante o curso de 1 ou mais dias. De preferência, um kit contém instruções indicando o uso da forma de dosagem para atingir um efeito desejado e a quantidade de forma de dosagem a ser tomada durante um período de tempo especificado.
A invenção foi descrita de uma maneira ilustrativa, e deve ser compreendido que a terminologia que foi usada pretende estar na natureza das palavras de descrição ao invés de limitação. Obviamente, muitas modifi-
cações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Deve então ser compreendido que dentro do escopo das reivindicações apensas a invenção possa ser praticada de outra maneira ao invés da especificamente descrita.
A patente e literatura específica referidas aqui representam conhecimento que está disponível àqueles versados na técnica. Todas as patentes, pedidos de patente e outras publicações citadas aqui são incorporados a título de referência em sua totalidade.
Outras Modalidades
Deve ser compreendido que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com sua descrição detalhada, a descrição acima pretende ilustrar a não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações apensas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro das reivindicações.
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-lnp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-N H2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-N H2;H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-N H2;H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-N H2;H-lnp-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-Apc-N H2;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 2. Método de determinação da habilidade de um composto em se ligar a um receptor de GHS, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de medição da habilidade de um composto teste em realizar a ligação10 de um composto como definido na reivindicação 1 ao dito receptor, a um fragmento do dito receptor, a um polipeptídeo compreendendo o dito fragmento do dito receptor, ou a um derivado do dito polipeptídeo.
- 3. Uso de uma quantidade eficaz de um agonista de grelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de15 ser para a preparação de um medicamento para estimular a secreção do hormônio do crescimento em um indivíduo com necessidade de tal estimulação, em que a dita quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir um aumento detectável na secreção do hormônio de crescimento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para obter um 20 efeito benéfico em um paciente, e em que o agonista de grelina é um composto como definido em na reivindicação 1.
- 4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dita estimulação de secreção do hormônio de crescimento éPetição 870180131858, de 19/09/2018, pág. 5/11 indicada para tratamento de um estado deficiente em hormônio de crescimento, para aumento da massa muscular, para aumento da densidade óssea, para disfunção sexual em machos e fêmeas, para facilitação de ganho de peso, para facilitação da manutenção de peso, para facilitação da manutenção do funcionamento físico, para facilitação da recuperação da função física, e/ou para facilitação do aumento do apetite.
- 5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dita facilitação de ganho de peso, facilitação da manutenção do peso e/ou facilitação do aumento de apetite é indicada em um paciente tendo uma doença ou distúrbio, ou sob tratamento, acompanhado por perda de peso.
- 6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as ditas doenças ou distúrbios acompanhados de perda de peso incluem anorexia, bulimia, caquexia de câncer, AIDS, definhamento pela AIDS, caquexia, e definhamento em idosos enfraquecidos.
- 7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os ditos tratamentos acompanhados por perda de peso incluem quimioterapia, terapia de radiação, imobilização temporária ou permanente, e diálise.
- 8. Uso de uma quantidade eficaz de um agonista de grelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para a elicitação de um efeito de agonista de grelina em um indivíduo, em que a dita quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir um aumento detectável na secreção do hormônio de crescimento e, de preferência, é uma quantidade suficiente para obter um efeito benéfico em um paciente, e em que o agonista de grelina é um composto como definido na reivindicação 1.
- 9. Uso de uma quantidade eficaz de um agonista de grelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para a obtenção de um efeito cardiovascular benéfico em um indivíduo com necessidade disso, em que a dita quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzirPetição 870180131858, de 19/09/2018, pág. 6/11 um efeito benéfico em um paciente, e em que o agonista de grelina é um composto como definido na reivindicação 1.
- 10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito efeito cardiovascular benéfico compreende inibição de apoptose de cardiomiócitos, células endoteliais cardíacas, ou células endoteliais vasculares.
- 11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito efeito cardiovascular benéfico compreende aperfeiçoamento da estrutura ou função cardíaca.
- 12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito efeito cardiovascular benéfico compreende atenuação do desenvolvimento de caquexia cardíaca.
- 13. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito efeito cardiovascular benéfico compreende uma redução na resistência vascular sistêmica.
- 14. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito efeito cardiovascular benéfico compreende um aumento na produção cardíaca.
- 15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo compreende um ser humano.
- 16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito ser humano sofre de falência cardíaca crônica ou falência cardíaca severa.
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| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/02/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/02/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/08/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 19A ANUIDADE. |
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| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2682 DE 31-05-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |