BRPI0721709B1 - PRÓ-FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE - Google Patents

PRÓ-FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE Download PDF

Info

Publication number
BRPI0721709B1
BRPI0721709B1 BRPI0721709-9A BRPI0721709A BRPI0721709B1 BR PI0721709 B1 BRPI0721709 B1 BR PI0721709B1 BR PI0721709 A BRPI0721709 A BR PI0721709A BR PI0721709 B1 BRPI0721709 B1 BR PI0721709B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
prodrugs
membrane
nsaias
fact
Prior art date
Application number
BRPI0721709-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Chongxi Yu
Lina Xu
Original Assignee
Techfields Inc.
Chongxi Yu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Techfields Inc., Chongxi Yu filed Critical Techfields Inc.
Publication of BRPI0721709A2 publication Critical patent/BRPI0721709A2/pt
Publication of BRPI0721709B1 publication Critical patent/BRPI0721709B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

PRÓ-FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE. A presente invenção refere-se às novas profármacos dos NSAIAS carregados positivamente nas fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c ou 2d) 'Estrutura 1, 2a, 2b, 2c ou 2d' foram projetadas e sintetizadas. Os compostos das fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) 'Estrutura 1, 2a, 2b, 2c ou 2d' indicados acima podem ser preparados a partir de sais de metal, sais de bases orgânicas, ou sais de base imobilizada de NSAIAs com compostos haleto adequados. Os grupos amino carregados positivamente nas profármacos nesta invenção aumentam amplamente a solubilidade dos fármacos em água e serão ligados à carga negativa do grupo fosfato principal da membrana. Assim, a concentração local da parte externa da membrana ou pele será muito alta e facilitará a passagem destas profármacos de uma região de alta concentração para uma região de baixa concentração. Esta ligação afetará um pouco a membrana e pode abrir espaço para a porção lipofílica do profármaco. Quando as moléculas da membrana se movem, a membrana pode 'quebrar' um pouco devido à ligação do profármaco. Isto permitirá à profármaco penetrar na membrana. A um pH de (...).

Description

[0001] A presente invenção refere-se a concepção e preparação de profármacos positivamente carregados e solúveis em água de anti- inflamatórios não esteroides (NSAIAs) com taxas muito elevadas de penetração nas barreiras da pele, cicatrizes, sangue-leite, e hemato- encefálica e suas novas utilizações médicas no tratamento e prevenção da diabetes (tipo I & II), níveis anormais de glicose e lipídios sanguíneos, trombose, enfarte, e outras doenças cardíacas e vasculares, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, psoríase, lúpus eritematosa discoide, lúpus eritematoso sistémico (SLE), hepatite autoimune, escleroderma, síndrome de Sjongren, artrite reumatoide, polimiosite, escleroderma, tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus juvenila, doença de Addi- ison, vitiligo, anemia perniciosa, glomerulonefrite, e fibrose pulmonar, esclerose múltipla (MS), mal de Crohn, e outras doenças autoimunes, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), miosite de corpos de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares, hemorroidas, hemorroidas inflamadas, proctite pós irradiação (factitial), colite ulcerativa crônica, criptite, outras condições inflamatórias do ânus-reto, e prurido anal, prostatite, prostacistite, varizes, inflamação autoimune do fígado, inflamação autoimune do rim, inflamação colorretal, inflamação intestinal, inflamação venosa, inflamação vascular, e outras inflamações, câncer de pele, câncer de mama, câncer colorretal, câncer bucal, câncer do pulmão e outros cânceres do sistema respiratório, câncer uterino, câncer genital, cânceres dos órgãos urinários, leucemia e outros cânceres do sangue e tecidos linfáticos e outros cânceres, cicatrizes, lesões vasculares anormais da pele, marcas de nascimento, verrugas (nevi), manchas na pele, manchas de pigmentação (lentigo), e outros distúrbios de pele. Estes profármacos podem ser administrados transdermicamente sem a ajuda de potenciadores de penetração na pele.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[0002] Os NSAIAs são utilizados para o alívio de sinais e sintomas de artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante. Os NSAIAs são utilizados sozinhos ou em conjunto no tratamento de cólica biliar, febre, e dor perineotômica. São também utilizados no tratamento de gota, enxaqueca aguda, dor de cabeça, e cólica renal e no tratamento de inflamação pós-operatória em pacientes que retiraram cataratas. A aspirina é utilizada para prevenir doenças cardíacas e vasculares.
[0003] Infelizmente, um número de efeitos secundários está associado com a utilização de NSAIAs, mais notavelmente distúrbios GI tais como dispepsia, sangramento gastroduodenal, ulcerações gástricas, e gastrite. Fishman, (Fishman; Robert, Patente U.S. N°. 7.052.715) indicou que um problema adicional associado com medicações orais, é que os níveis de concentração que devem ser alcançados na corrente sanguínea devem ser significativos para tratar eficazmente áreas distais de dor ou inflamação. Estes níveis são frequentemente muito mais elevados do que seria necessário se fosse possível atingir com precisão o local particular da dor ou lesão. Fishman e muitos outros (Van Engelen et al. Patente U.S. N°. 6.416.772; Macrides et al. Patente U.S. N°. 6.346.278; Kirby et al. Patente U.S. N°. 6.444.234, Pearson et al. Patente U.S. N°. 6.528.040, e Botknecht et al. Patente U.S. N°. 5.885.597) tentaram desenvolver um sistema de liberação para aplicação transdérmica por formulação. Song, et al. desenvolveram um sistema transdérmico de liberação do fármaco para um agente analgésico anti-inflamatório contendo um sal de diclofenaco dietilamônio (Song, et. al., Patente EUA N° 6.723.337). Donati, et al. desenvolveram um emplastro para uso tópico contendo heparina e diclofenaco. (Donati, et al., Patente EUA, N°. 6.592.891). Kawaji, et al. desenvolveram um emplastro oleoso para uso externo contendo diclofenaco sódico (Kawaji, et al. Patente EUA N° 6.262.121). Effing, et al. desenvolveram um dispositivo para a liberação transdérmica de diclofenaco (Effing, et al. Patente EUA N° 6.193.996). É muito difícila, no entanto, liberar níveis de plasma terapeuticamente eficazes de NSAIAs no hospedeiro por formulação. Susan Milosovich, et. al. conceberam e prepararam testosteronil-4- dimetilaminobutirato.HCl (TSBH), o qual tem uma porção lipofílica e um grupo amina terciário que existe na forma protonada em pH fisiológico. Descobriu-se que o profármaco (TSBH) difunde-se através da pele humana 60 vezes mais rápido que o próprio fármaco (TS) [Susan Milosovich, et al., J. Pharm. ScL, 82, 227(1993)].
DESCRIÇÃO DO ESCOPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0004] Alguns NSAIAs têm sido utilizados em medicina há mais de 100 anos. Os NSAIAs estão indicados para o alívio dos sinais e sintomas de artrite reumatoide e osteoartrite, o alívio de dor leve à moderada, a redução da febre, e o tratamento da dismenorreia. São os fármacos mais amplamente utilizados no mundo.
[0005] Infelizmente, um número de efeitos secundários está associado com a utilização de NSAIAs, mais notavelmente distúrbios GI tais como dispepsia, pirose, vômitos, sangramento gastroduodenal, ulcerações gástricas, e gastrite. O sangramento gastroduodenal induzido por NSAIAs é geralmente indolor, mas pode levar à perda de sangue fecal e poderá causar uma anemia por deficiência em ferro persistente.
[0006] Os sistemas de liberação transdérmica ajudam a evitar danificar diretamente o trato gastrointestinal e a inativação dos fármacos derivada ao “metabolismo de primeira passagem” no trato gastrointestinal e no fígado. A liberação transdérmica tradicional de fármacos utilizando um potenciador de penetração na pele tem limites. Primeiro, as taxas de penetração são muito baixas (em uma escala μg/cm2/h). Segundo, grandes quantidades de potenciador entrarão no corpo hospedeiro e poderão provocar efeitos secundários muito graves.
ESCOPO TÉCNICO
[0007] Os sistemas de liberação transdérmica ajudam a evitar danificar diretamente o trato gastrointestinal e a inativação dos fármacos derivada ao “metabolismo de primeira passagem” no trato gastrointestinal e no fígado. A liberação transdérmica tradicional de fármacos utilizando um potenciador de penetração na pele tem limites. Primeiro, as taxas de penetração são muito baixas (em uma escala μg/cm2/h). Segundo, grandes quantidades de potenciador entrarão no corpo hospedeiro e poderão provocar efeitos secundários muito graves. Terceiro, na liberação tradicional transdérmica de fármaco utilizando potenciadores de penetração na pele, os potenciadores altamente concentrados na formulação poderão ajudar o fármaco a atravessar a pele, mas quando os potenciadores e o fármaco penetrarem na pele, a concentração de potenciadores será diluída excelentemente e não podem fornecer mais ajuda para a molécula do fármaco atravessar mais membranas biológicas, e em seguida a molécula do fármaco ficará acumulada na camada de gordura por baixo da pele e os fármacos acumulados podem causar efeitos secundários muito graves e até mesmo fatais.
[0008] A disponibilidade biológica de um fármaco é a medição da quantidade relativa de fármaco administrado que chega à circulação geral. No entanto, a circulação geral não é o "local de ação" para a maioria dos fármacos. Mesmo que as moléculas do fármaco tenham alcançado a circulação geral, elas têm que atravessar mais membranas biológicas, as quais podem ser menos permeáveis que as membranas gastrointestinais, e interagir com fluidos intercelulares e intracelulares antes de alcançarem a região elusiva chamada de "local de ação"; logo a maioria dos fármacos será metabolizada pela mucosa intestinal, fígado, sangue, rins, e pulmões antes de alcançarem o "local de ação." A situação não produz apenas um efeito farmacológico muito baixo, como também causa uma sobrecarga tóxica na mucosa intestinal, sangue, fígado, rins, e pulmões. Se conseguirmos aumentar as taxas de penetração dos fármacos em várias membranas, o efeito farmacológico e a resposta clínica aos fármacos serão aumentados excelentemente, e será então necessária uma dosagem de fármaco menor, sendo causados menos efeitos secundários. A liberação transdérmica de profármaco para os profármacos com taxas de penetração muito elevadas na pele e membranas será muito útila não apenas para doenças locais, mas também para doenças sistêmicas. Uma vez que estes profármacos têm dezenas ou centenas de vezes mais potência que os fármacos precursores, apenas poucos décimos ou centésimos da dosagem normal do fármaco serão necessários e muito menos efeitos secundários serão causados. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fármaco, mas também qualquer outro sistema de liberação de fármacos (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal).
[0009] Descobrimos que os fármacos que possuem uma porção lipofílica e um grupo amina primário, secundário, ou terciário (preferencialmente grupos amina terciários) que exista na forma protonada (porção hidrofílica) em um pH fisiológico conseguem penetrar as barreiras da pele, cicatriz, hemato-encefálica, e sangue- leite a taxas muito elevadas (na escala mg/cm2/h). Os princípios para a concepção destes profármacos de NSAIAs são: 1. O profármaco deve ter uma porção lipofílica e um grupo amina primário, secundário, ou terciário (preferencialmente grupos amina terciários) que exista na forma protonada (porção hidrofílica) em um pH fisiológico. 2. Todo o profármaco de NSAIAs deve ter apenas um ou dois (preferencialmente um) grupo primário, secundário, ou terciário que exista na forma protonada (porção hidrofílica) em um pH fisiológico. 3. A função principal do grupo amina primário, secundário ou terciário é ajudar a passagem do fármaco através das barreiras da pele, cicatrizes, membrana, hemato-encefálica, sangue-leite, e outras. O grupo amina primário, secundário ou terciário pode ser qualquer estrutura que não seja tóxica e não interfira nas atividades biológicas do fármaco precursor.
[00010] Descreve-se alguns dos profármacos de todos os NSAIAs que têm a fórmula geral (1) "estrutura 1" em patentes (Número de pedido internacional de patente: PCT/ IB2006/052732, PCMB2006/052318, PCMB2006/052815, PCMB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2006/053091, PCT/ IB2006/053090, PCT/IB2006/052549). Químico l Estrutura 1
[00011] no qual, R representa uma cadeia simples ou ramificada - (CH2)n -, n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ..., em -(CH2)n-, qualquer CH2 pode ser substituído por O, S, NR8 , CH=CH, C s C, CHR , CR R, resíduos arila ou heteroarila, ou quaisquer outros meios que sejam farmaceuticamente aceitáveis; R ou R representa H, um de qualquer alquila, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou resíduos alquinila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, qualquer CH pode ser substituído por O, S, CH=CH, CsC, CHR , CR R , porções arila ou heteroarila, ou quaisquer outras porções que sejam farmaceuticamente aceitáveis; X representa O, NH, NR8, S, ou nenhum; R8 representa H, OH, Cl, F, Br, I, um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroaril; R representa H, OH, Cl, F, Br, I, uma de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroaril; HA representa nenhum, HCl, HBr, HF, HI, HOAc, ácido cítrico, ou quaisquer ácidos que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Todos os grupos R, R, R, R, R ou - (CH) - são cadeias ramificadas ou simples e poderá incluir C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N ou quaisquer outros átomos que sejam farmaceuticamente aceitáveis e possam ter ligações simples, duplas ou/e triplas; todos os grupos R, R1, R2, R8, R9 ou - (CH2)n- podem ser aquiral ou quiral, se um grupo for quiral, poderá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou a mistura de enantiômeros (R) e (S); Ari- representa, mas não está limitado a: Químico'2 Químico 4 Químico 5 Químico 6 Químico 7 Químico 9 Químico 10 Químico 11 Químico 12 Químico 13 Químico 14 Químico 15 Químico 16 Químico 17 Químico 18 Químico 19 Químico 20 [Químico 21] Químico 22 Químico 23 Químico 24 Químico 25 Químico 26 Químico 27 Químico 28 Químico 29 Químico 30 Químico 31 Químico 32 Químico 33 Químico 34 Químico 36 Químico 37 Químico 38
[00012] em que, Rx representa H, CH3, CH3O, OH, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, Cl, F, Br, F; Ry representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos carbono, porções arila ou heteroaril; X1 ou X4 representa CH2, S, O, NH, ou CO; X2 ou X5 representa CH, CR8, ou N; X3 representa O, S, NH, ou NR8; Y, Y1,Y2, Y3, Y4, Y5 ou Y6 representa independentemente H, HO, CH3COO, RyCOO, HS, NO2, CN, CH3COS, NH2, CH3CONH, RyCONH, CH3, CH3CH2, C3H7, C4 H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F 9, CH3SO2, RySO2, CH3SO, RySO, CH3CO, CH3CH2CO; qualquer Ari- pode ser aquiral ou quiral; se um Ari- for quiral, poderá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou uma mistura de enantiômeros (R) e (S).
[00013] Descobriu-se que a função do grupo amina primário, secundário ou terciário é apenas ajudar o fármaco a passar através das barreiras da pele, membrana, hemato-encefálica, sangue-leite, e outras, por isso o grupo amina primário, secundário ou terciário pode ser qualquer tipo de estruturas que não sejam tóxicas e não interfiram com as atividades biológicas do fármaco precursor. Por isso concebeu- se e preparou-se diferentes tipos de grupos amina para esta propriedade. Os novos profármacos de NSAIAs têm as fórmulas gerais (2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d" . Químico 39 Estrutura 2c Estrutura 2d
[00014] em que, R representa uma cadeia ramificada ou simples - (CH) -, em que n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., em - (CH2) n -, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R1 representa uma cadeia ramificada ou simples, - (CH2) a, em que a=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., em - (CH2) a-, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R2 representa uma cadeia ramificada ou simples - (CH2) n-, em que b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., em - (CH2)b-, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6 , CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R3 representa uma cadeia ramificada ou simples, - (CH2)c-, em que C=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., em -(CH2)c-, e qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C^C, CHR6 , CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R4 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila, tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila , em que, qualquer CH pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C^C, CHR6, CR6R7, porções arila ou heteroarila, ou quaisquer outras porções em anel; R5 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila, tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, e qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C^C, CHR6 , CR7R6, porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; R6 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila, tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR7, CR7R5 porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; R7 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila, tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR6R5 porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; X, representa nenhum, O, NH, NR6, ou S; Ari- na fórmula geral (2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d" são definidos como o mesmo ari- que na fórmula geral (1) "estrutura 1"; HA representa nenhum, HCl, HBr, HF, HI, HOAc, ácido cítrico, ou quaisquer ácidos que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Todos os grupos R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, ou -(CH2)n- são cadeias ramificadas ou simples e podem incluir C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N ou quaisquer outros átomos que sejam farmaceuticamente aceitáveis e podem ter iigações simpies, dupias ou/e tripias; todos os grupos R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, ou -(CH2)n- podem ser aquiral ou quirai; se um grupo for quirai, poderá ter um ou mais centros quirai e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou a mistura de enantiômeros (R) e (S).
[00015] A absorção do fármaco, seja a partir do trato gastrointestinal ou outros locais, requer a passagem do fármaco em uma forma molecular através da barreira de membranas. O fármaco deve primeiro dissolver-se, e se o fármaco possuir as propriedades biofarmacêuticas desejáveis, passará de uma região de elevada concentração para uma região de baixa concentração através da membrana para o sangue ou circulação geral. Todas as membranas biológicas contêm lipídios como os principais constituintes. As moléculas que desempenham as funções dominantes na formação das membranas todas têm grupos principais altamente polares contendo fosfato, e, na maioria dos casos, duas caudas de hidrocarboneto altamente hidrofóbicas. As membranas têm duas camadas, com os grupos principais hidrofílicos voltados para fora, para a região aquosa em qualquer dos lados. Os fármacos muito hidrofílicos não conseguem passar a camada hidrofóbica da membrana e os fármacos muito hidrofóbicos ficarão na camada hidrofóbica como parte da membrana devido às suas semelhanças e não conseguem entrar no citosol no interior com eficácia.
[00016] Um objetivo desta invenção é evitar os efeitos secundários dos NSAIAs, aumentando a solubilidade dos NSAIAs no suco gástrico o que irá torná-los administráveis oralmente e a taxa de penetração dos NSAIAs através da barreira da pele e das membranas o qual o tornará administrável transdermicamente (aplicação tópica). O objetivo mais importante desta invenção é a concepção de profármacos de NSAIAs que consigam penetrar na pele, na membrana celular, especialmente nas células cerebrais e membranas celulares nervosas, muito eficazmente e permanecer na circulação geral muito menos tempo, logo terão dezenas ou centenas de vezes mais potência que os fármacos precursores, sendo apenas necessário alguns décimos ou centésimos da dosagem normal do fármaco e muito menos efeitos secundários serão causados. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fármaco, mas também qualquer outro sistema de liberação do fármaco (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal) e pode tratar muitas condições que não podem ser tratadas pelos seus fármacos precursores. Estes novos profármacos de NSAIAs têm duas funções estruturais em comum: têm uma porção lipofílica e um grupo amina primário, secundário ou terciário que existe na forma protonada (parte hidrofílica) em um pH fisiológico. Este equilíbrio hidrofílico-lipofílico é necessário para a passagem eficiente através da barreira da membrana [Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]. Os grupos amino carregados positivamente aumentam grandemente a solubilidade do fármaco em água. A carga positiva no grupo amina destes profármacos será ligada à carga negativa no fosfato principal do grupo da membrana. Logo, a concentração local da membrana exterior ou pele será muito elevada e facilitará a passagem destes profármacos de uma região de elevada concentração para uma região de baixa concentração. Esta ligação perturbará a membrana um pouco, e poderá possibilitar algum espaço para a porção lipofílica do profármaco. Quando as moléculas da membrana se movem, a membrana pode "estalar” um pouco devido à ligação do profármaco. Isto deixará o profármaco inserir-se na membrana. Em um pH 7,4, apenas cerca de 99% do grupo amina é protonado. Quando o grupo amina não é protonado, a ligação entre o grupo amina do profármaco e o grupo fosfato líder da membrana será desassociada, e o profármaco entrará na membrana completamente. Quando o grupo amina do profármaco gira para o outro lado da membrana e por isso se torna protonado, então o profármaco é puxado para o citosol, uma solução ou suspensão aquosa semilíquida concentrada. Devido à curta estada no trato GI (Gastrointestinal), os profármacos não causarão dano celular na mucosa gástrica. As taxas de penetração dos novos profármacos através da pele humana foram medidas in vitro utilizando células de Franz modificadas, as quais foram isoladas do tecido da pele humana (de 360 a 400 μm de espessura) das áreas anterior e posterior da coxa. O fluido de recepção consistiu em 10 ml de soro da albumina bovina a 2% em soro fisiológico normal e foi agitado a 600 rpm. As quantidades cumulativas dos profármacos e fármacos que entram na pele versus tempo foram determinados por um método específico de cromatografia líquida de elevado desempenho. Os valores de fluxo aparente dos profármacos de NSAIAs são de 0,1 a 50 mg/cm2/h . Os resultados sugerem que o profármaco se difunde através da pele humana pelo menos uma centena de vezes mais rápido que os seus fármacos precursores. Os resultados sugerem que uma carga positiva no grupo dialquiaminoetila tem uma função muito importante na passagem do fármaco através da barreira da membrana e da pele.
[00017] Os novos profármacos de NSAIAs conseguem penetrar a barreira da pele,,do hemato-encefálica, e do sangue-leite. As taxas de penetração in vivo dos profármacos e seus fármacos precursores através da pele de ratos intactos foram comparadas. O doador consistiu em 20% de profármacos ou seus fármacos precursores em 1 ml de etanol aplicado em cerca de 5 cm de área nos dorsos dos ratos (-200 g). Após 4 horas, os ratos foram mortos, e 5 ml de metanol foram adicionados a 1 ml de sangue, 1g de fígado, 1g de rim, ou 1g de cérebro (fígado, rim ou cérebro foram lavados com pH 7.2 tampão por três vezes) e as misturas foram homogeneizadas. As amostras foram então centrifugadas durante 5 minutos e analisadas utilizando HPLC. Os resultados são mostrados nas tabelas de 1 a 5.
[00018] tabela 1. Distribuição de sal de acetilsalicilato de dietilaminoetila ácido acetilsalicílico (P-1) e seus metabólitos em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 1
[00019] tabe a 2. Distribuição de acetato de 1-piperidinapropila 2[(2,6-diclorofenil)amino]benzeno. AcOH (P-2) e seu metabólito em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 2
[00020] tabela 3. Distribuição de 2-(3-benzoilfenila) propionato de 1- pirrolidinapropila.AcOH (P-3) e seu metabólito em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 3
[00021] tabela 4. Distribuição de 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4- piperidinametila. AcOH (P-4) e seu metabólito em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 4
[00022] tabela 5. Distribuição de 2-(P-isobutilfenila) propionato de 3- piperidinametila. AcOH (P-5) e seumetabólito em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 5
[00023] Foram depois aplicados 20% de aspirina, diclofenaco, cetoprofeno, fenoprofeno, ou ibuprofeno em 1 ml de etanol, em cerca de 5 cm de área no dorso dos ratos. Após 4 horas, os ratos foram sacrificados, e 5 ml de metanol foram adicionados a 1 ml de sangue, 1g de fígado, 1g de rim, ou 1g de cérebro (o fígado, rim ou cérebro foram lavados com pH 7.2 tampão por três vezes) e as misturas foram homogeneizadas. Nenhum destes fármacos foi encontrado em qualquer dos tecidos do rato ou plasma. Os resultados mostram que os profármacos de NSAIAs conseguem penetrar na barreira da pele, do hemato-encefálica, e outras barreiras membranares em uma taxa muito elevada, mas os NSAIAs precursores não conseguem penetrar na barreira da pele em uma quantidade detectável.
[00024] Os profármacos da fórmula geral (1) "estrutura 1" demonstraram atividade anti-inflamatória, analgésica, antipirética e antirreumatismal nas nossas patentes (aplicação internacional N°s: Descobriu-se que os profármacos da fórmula geral (2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d", demonstraram atividade anti-inflamatória, analgésica, antipirética e antirreumatismal. Os focos principais desta invenção são as novas utilizações dos profármacos de NSAIAs.
[00025] A relação entre inflamação e câncer é bem-conhecida. A Dr. Thea D. Tlsty descreve no seu discurso (Keystone Symposia: Inflamação e Câncer, Breckenridge, Colorado, USA, Feb. 27-March 3, 2005) que a ciclo-oxigenase-2 (COX-2) estimula a atividade da aromatase, angiogênese, proliferação, invasão, e síntese da prostaglandina. O aumento das prostaglandinas leva a uma inibição da apoptose. A aspirina e outros NSAIAs inibem a COX-1 e COX-2. O risco relativo global de câncer colorretal, câncer esofágico, câncer dos ovários ou outros cânceres é reduzido em pessoas que tomam aspirina há muito tempo. No entanto, as células cancerígenas podem modificar a sua estrutura membranar para prevenir que os NSAIAs entrem nas células cancerígenas. Os novos profármacos nesta invenção conseguem penetrar em quaisquer barreiras membranares e podem ser aplicados topicamente na área exterior da pele da localização do câncer e grandes quantidades dos profármacos penetrarão nas células cancerígenas com muito pouca exposição sistêmica.
[00026] Para avaliação da atividade antitumoral dos profármacos de NSAIAs, foram xenoenxertadas subcutaneamente células humanas de câncer da mama (BCAP-37, de 2 a 3 mm de tecido tumoral foi utilizado em cada rato) em ratos sem pêlo (BALB, 12 grupos, 7 ratos cada grupo). Após 14 dias, os tumores cresceram até ao tamanho de 50+10 mm (0,05 ml). Então 30 μl de 5% (igual a 1,5 mg dos profármacos) de sal de acetilsalicilatode dietilaminoetil. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); 2[(2,6-diclorofenil)amino]benzeno acetato de 1- piperidinapropila. AcOH (P-2, em água), 2-(3-benzoilfenila) propionato de 1-pirrolidinapropila. AcOH (P-3, em água), 2-(3- fenoxifenil)propionato de 4-piperidinametila. AcOH (P-4, em água), 2- (p-isobutilfenila) propionato de 3-piperidinametila. AcOH (P-5, em água), 3-acetato de -(p-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metilindol de dietilaminoetila. AcOH (P-Ila, em água), (Z)-5-flúor-2-metil-l-[(4- metilsulfinila) fenilmetileno] - 1H-indeno-3-acetato de 2-(4- morfolinil)etila. AcOH (P-12, em água), 2-(2,4- diclorofenóxi)benzenoacetato de dietilaminoetila.AcOH (P-19, em água), 2-(8-metil-10, 11-di-hidro-11-oxodibenz(b,f)oxepina-2- il)propionato de dietilaminoetila. AcOH (P-37, em água), 2-[[(3- (trifluorometil)fenil)amino]benzoato de 1-pirrolidinapropila. AcOH (P-48, em água), 4-N,N-dimetilaminobutirilóxi-2-metil-N-2-piridinil-2H,1,2- benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dióxido.HCl (P-51, em acetona) foi aplicado topicamente na área de implantação das células humanas de câncer da mama (perto da perna dianteira) a cada 8 horas. No dia 42, os tamanhos dos tumores são mostrados na tabela 6 e tabela 7.
[00027] Na tabela 6, são mostrados os tamanhos dos tumores e o peso do grupo de controle e dos grupos tratados com fármaco de ratos sem pêlo no dia 42. tabela 6
[00028] Na tabela 7, são mostrados os tamanhos dos tumores e os pesos dos grupos tratados com fármaco no dia 42. tabela 7
[00029] Na segunda experiência antitumoral, foram xenoenxertadas subcutaneamente células de câncer do cólon humano (LS174J, de 2 a 3 mm de tecido tumoral utilizado em cada rato) em ratos sem pêlo (BALB). Após 7 dias, os tumores cresceram até ao tamanho de 55+10 mm (0,055 ml). Depois, cerca de 30 μl de 5% (igual a 1,5 mg dos profármacos) acetilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico sal (P-I, em acetona); 2[(2,6-diclorofenil)amino]benzeno acetato de 1- piperidinapropila. AcOH (P-2, em água), 2-(3-benzoilfenila) propionato de 1-pirrolidinapropila. AcOH (P-3, em água), 2-(3- fenoxifenil)propionato de 4-piperidinametila. AcOH (P-4, em água), 2- (p-isobutilfenila) propionato de 3-piperidinametila. AcOH (P-5, em água), 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetila.AcOH (P-13, em água), 2-amino-3- benzoilbenzenoacetato de 2-(4-morfolinil)etila. AcOH (P- 16, em água), 2-(10,11-di-hidro-10-oxodibenzo(b,f)tiepin-2-il)propionato de dietilaminoetila. AcOH (P-36), 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoato de dietilaminoetila. AcOH (P-46, em água), 2-[(2,6-dicloro-3- metilfenil)amino]benzoato de dietilaminoetila. AcOH (P-47, em água), N-(2-tiazol)-4-N,N-dimetilaminobutirilóxi-2-metil-2H,1,2-benzotiazina-3- carboxamida 1,1-dióxido.HCl (P-52, em acetona) foi aplicado topicamente na área de implantação das células do câncer do cólon humano (próximo da perna dianteira) a cada 8 horas. No dia 30, os tamanhos dos tumores são mostrados na tabela 8 e tabela 9.
[00030] Na tabela 8, são mostrados os tamanhos dos tumores e o peso do grupo de controle e dos grupos tratados com fármaco de ratos sem pêlo no dia 30. Tabela 8
[00031] N a tabela 9, são most trados os tamanhos dos tumores e o peso dos grupos tratados com fármaco de ratos sem pêlo no dia 30. Tabela 9
[00032] Os resultados mostram que os profármacos de NSAIAs têm atividade antitumoral muito forte e pouco ou nenhum efeito secundário.
[00033] O efeito hipoglicêmico dos salicilatos foi primeiramente observado há mais de 100 anos atrás por médicos alemães (Edmund J. Hengesh, Principles of medicinal chemistry, 4th ed., pg 591, Williams & Wilkins, 1995). Os salicilatos aumentam a secreção de insulina estimulada pela glicose e inibem a glicogênese a partir do lactato e da alanina (H. F. Woods, et al., Clin. Exp. Pharmacol Phisiol., 1, 534(1974). Alguns salicilatos diminuem os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres, triglicerídeos, e colesterol. Como os níveis elevados de ácidos graxos livres no plasma inibem a utilização da glicose, uma diminuição na sua concentração poderia contribuir para a ação hipoglicêmica. Infelizmente, são necessárias grandes doses (5 g por dia) de salicilatos para manter um controle adequado dos níveis de açúcar e lipídios no sangue. Nestes níveis de dosagem, ocorrem frequentemente numerosos efeitos secundários como irritação gástrica, náusea, vômitos e zumbidos. Os novos profármacos nesta invenção têm taxas de penetração na pele e na membrana muito elevadas. Eles podem alcançar o "local de ação" muito rapidamente e o efeito farmacológico e resposta clínica destes profármacos são aumentados excelentemente, e então será necessária uma dosagem muito menor do fármaco (apenas centésimos a décimos da dosagem do fármaco precursor são necessários) e muito menos efeitos secundários serão causados.
[00034] Os profármacos nesta invenção baixam os níveis de glicose no sangue em cobaias (SLAC/GK, diabetes tipo 2, n=7). 50% solução de acetona de sal de acetilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); salicilildimetilaminobutirato de 4- acetamidofenila. HCl (P-6), acetilsalicilato de dietilaminoetila 5-(2,4- difluorofenila) sal de ácido. acetilsalicílico 5-(2,4-difluorofenila) (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetila.AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetila. AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetila (P-58), sal de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), sal de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 20 mg/kg de NSAIAs ) foram administrados transdermicamente nos dorsos (cerca de 1,5 cm ) de ratos (o pêlo foi raspado) uma vez por dia (às 8 h) durante 5 semanas. Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez a cada 3 dias às 16 h (sem jejum) a partir da segunda semana até à quinta semana. Os resultados são mostrados na tabela 10. Os níveis de lipídios no sangue foram medidos no final da quinta semana. Os resultados são mostrados na tabela 11.
[00035] Tabela 10. Atividade antidiabética dos profármacos de NSAIAs Tabela 10
[00036] Os resultados mostraram que os profármacos de NSAIAs baixaram os níveis de glicose no sangue em cobaias diabéticas muito eficazmente e não afetaram os níveis de glicose no sangue de ratos normais. O mais interessante é que os níveis de glicose no sangue de ratos ainda se mantiveram a níveis normais (de 7 a 8 mmol/L, sem jejum) após o tratamento ser parado, durante 30 dias. Isto significa que os profármacos não apenas controlam os níveis de glicose no sangue, mas também podem curar a diabetes.
[00037] tabela 11. Atividade de diminuição dos lipídios no sangue dos profármacos de NSAIAs. Tabela 11
[00038] Os resultados mostraram que os profármacos de NSAIAs diminuíram os níveis de lipídios no sangue (colesterol total e triglicerídeos) em cobaias diabéticas muito eficazmente e não afetaram os níveis de HDL.
[00039] O pH do suco gástrico é de 1 a 3. A carga negativa do grupo fosfato principal da membrana é neutralizada pelo próton e a carga positiva no grupo aminas destes profármacos não consegue se ligar ao grupo principal de fosfato das membranas, então os profármacos não conseguem passar através da parede do estômago e não afetará ou perturbará o estômago. O pH do duodeno está entre 5 e 7 e os profármacos conseguem passar através da mucosa do duodeno. O pâncreas está próximo e uma grande quantidade de fármacos penetrará ali antes de ir para o fígado, rins e a circulação geral em que o fármaco será metabolizado, por isso apenas uma dose muito pequena destes profármacos é necessária e muito poucos e baixos efeitos secundários serão causados. A solução de acetona a 20% de sal acetilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); salicilildimetilaminobutirato de 4-acetamidofenila. HCl (P6), sal dietilaminoetila 5-(2,4-difluorofenila) acetilsalicilato.5-(2,4- difluorofenila) ácido acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetila. AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetila.AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetila (P-58), acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P59), sal de ácido de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila.ácido acetilsalicilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 15 mg/kg de NSAIAs ) foram misturados com alimentos e foram administrados oralmente aos ratos (SLAC/GK, diabetes tipo 2, n=7) com alimentos todos os dias durante 5 semanas. Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez durante 3 dias às 15 h (sem jejum) a partir da segunda semana até à quinta semana. Os resultados são mostrados na tabela 12. Os níveis de lipídios no sangue foram medidos no final da quinta semana. Os resultados são mostrados na tabela 13.
[00040] tabela 12. Atividade antidiabética dos profármacos de NSAIAs. Tabela 12
[00041] Os resultados mostraram que os profármacos de NSAIAs baixaram os níveis de glicose no sangue em cobaias diabéticas muito eficazmente e não afetaram os níveis de glicose no sangue em ratos normais quando os profármacos foram tomados oralmente e tais dosagens são muito menores do que com os fármacos precursores.
[00042] Tabela 13. Atividade diminuidora de lipídios no sangue dos profármacos de NSAIAs. Tabela 13
[00043] Os resultados mostraram que o profármaco de NSAIAs baixou os níveis de lipídios do sangue (colesterol total e triglicerídeos) em modelos de ratos diabéticos muito eficazmente quando os profármacos foram tomados oralmente e as dosagens são muito inferiores às dosagens dos fármacos precursores.
[00044] Os profármacos nesta invenção baixam os níveis de glicose no sangue de ratos modelo (SLAC:NOD-IDDM, diabetes tipo 1, n=7). Solução de acetona a 20% de sal acetilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); salicilildimetilaminobutirato de 4-acetamidofenila. HCl (P-6), sal 5-(2,4-difluorofenila) acetilsalicilato de dietilaminoetila. 5-(2,4-difluorofenila) ácido acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetila.AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetila.AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetila (P-58), sal de ácido de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), sal de ácido de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 20 mg/kg de NSAIAs ) foram administrados transdermicamente nos dorsos (cerca de 1 cm2) de ratos (o pêlo foi raspado) uma vez por dia (às 8 h) durante 7 semanas. Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez a cada 3 dias às 15 h (sem jejum) a partir da quarta semana até à sétima semana. Os resultados são mostrados na tabela 14.
[00045] tabela 14. Atividade antidiabética (tipo I) dos profármacos de NSAIAs Tabela 14
[00046] Os resultados mostram que os profármacos de NSAIAs baixaram os níveis de glicose no sangue em modelos de ratos diabéticos (tipo I) muito eficazmente.
[00047] Dezoito coelhos Brancos Chineses pesando entre 3 e 3,5 kg (6 a 7 meses de idade) foram escolhidos e divididos em três grupos (grupos controle, P-1 e P-10, n=6). Uma hora antes da experiência, foram criados trombos aspirando-se sangue venoso (1 ml) para um frasco esterilizado para coagulação. Para evitar a fragmentação e uma lise lenta, os coágulos de sangue autólogo foram estabilizados em água destilada com temperatura controlada (70°C) durante 10 min. Após anestesia, as veias femorais foram expostas e isoladas distalmente, e os coágulos de sangue autólogo (0,05 g/kg) foram injetados através de um cateter embutido (20GA), o qual tinha sido colocado na veia femoral isolada anteriormente. Foi administrada uma solução de acetona a 50% de sal acetilsalicilato de dietilaminoetila.ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona, 15 mg/kg) e sal de ácido acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-59, 15 mg/kg) aplicada topicamente ao dorso de coelhos. Após 2 dias, coelhos foram sacrificados com uma injeção excessiva intravenosa de sódio amobarbital (60 mg/kg). Os pulmões e corações foram isolados para observar se os trombos estavam presentes nas artérias pulmonares. Os pulmões foram imersos em 10% de formalina durante 24 h. Seções transversais consecutivas ao longo das artérias pulmonares obstruídas foram embebidas em parafina e coradas com hematoxilina-eosina. No grupo de controle, trombos de plaquetas e trombos misturados rodearam os coágulos em infusão, os quais estavam também presentes em vasos de grande tamanho e esticaram as paredes do vaso tanto na direção proximal como na direção distal. Acrescentou-se uma proliferação excessiva de células endoteliais e fibrócitos nestes vasos. Adicionalmente, existiu uma congestão pulmonar aguda nos grupos P-1 e P-59. Tanto o tecido pulmonar como as paredes vasculares estavam normais. Os resultados mostraram que a atividade trombótica e que a propagação de trombos associados à embolização pode ser prevenida por estes profármacos de NSAIAs. Estes profármacos podem ser muito úteis na prevenção e tratamento de coágulos sanguíneos - uma causa principal de tromboses, ataque cardíacos e rejeição de transplante de órgãos.
[00048] Os profármacos nesta invenção conseguem ajudar a curar feridas e a amaciar e encolher cortes e queimaduras em coelhos modelo. A área média da cicatriz dos coelhos modelo tratados com profármacos é apenas um terço da dos coelhos de controle do mesmo tamanho de feridas no coelho modelo branco Chinês e as cicatrizes são tão suaves como tecidos normais sem cicatrizes.
[00049] A COX-1 e COX-2 desempenham uma função muito importante nas respostas imunes animais. Os NSAIAs inibem a COX-1 e COX-2. Os profármacos de NSAIAs nesta invenção podem ser muito úteis para tratar psoríase, lúpus eritematoso discoide , lúpus eritematoso sistêmico (SLE) , e outras doenças autoimunes. Quando pesadas suspensões de Malassezia [Rosenberg, E. W., et al., Mycopathologia, 72, 147-154 (1980)] foram aplicadas à pele raspada nos dorsos de coelhos brancos chineses (n=4 x 6) duas vezes (às 7 h e 19 h) por dia durante 2 semanas , resultaram lesões similares à psoríase. Então uma solução aquosa a 5% de 2-(p-isobutilfenila) propionato de 3-piperidinametila. AcOH (P-5), l-metil-5-(4-metilbenzoil)- 1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetila. AcOH (P-13), 5-(4- Clorobenzoil)-l,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetila. AcOH (P-14), 1,8-dietil-l,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b]indole-l-acetato de dietilaminoetila. AcOH (P- 15), 2-amino-3-(4-bromo- benzoil)benzenoacetato de dietilaminoetila. AcOH (P-17) 3-cloro-4-(2- propeniloxi)benzenoacetato de dietilaminoetila. AcOH (P-18), 1-(4- clorobenzoil-5-metóxi-2-metil-1H-indole-3-acetoxiacetato de dietilaminoetila. AcOH (P-20), 4-(4-clorofenil)-2-fenil-5-tiazoleacetato de dietilaminoetila. AcOH (P-21), 3-(4-clorofenil)-l-fenil-1H-pirazol-4- acetato de dietilaminoetila. AcOH (P-22) foram aplicados às mesmas áreas 3 horas (10 h e 22 h) após a aplicação de pesadas suspensões de Malassezia (7 h e 19 h). 10 dias após a aplicação destes profármacos, as lesões foram curadas, mas a condição dos ratos de controle piorou.
[00050] Para avaliação da atividade antilúpus eritematoso, foi aplicado 5% de sal de acetil salicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona, 30 mg/kg) ou 2-(p-isobutilfenila) propionato de 3-piperidinametila. AcOH (P-5, em água, 30 mg/kg) topicamente na pele nos dorsos de ratos (MRLTLPR, n=5 x 3) com lúpus eritematoso discoide e lúpus eritematoso sistêmico duas vezes por dia. Após 6 semanas, todas as lesões da pele e lúpus nefrite foram curadas nos ratos tratados com o profármaco, mas a condição dos ratos de controle piorou.
[00051] Estes resultados sugerem que estes profármacos de NSAIAs são agentes muito promissores para o tratamento de psoríase, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS), e outras doenças autoimunes em seres humanos.
[00052] A patogênese da morte celular em esclerose lateral amiotrófica (ALS) pode envolver excitotoxicidade mediada por glutamato, dano oxidativo e apoptose. Ciclo-oxigenase-2, presente nos neurônios espinhais e astrócitos, catalisa a síntese de prostaglandina E2. A prostaglandina E2 estimula a libertação de glutamato a partir dos astrócitos, em que a ciclo-oxigenase-2 também desempenha uma função chave na produção de citoquinas pró-inflamatórias, espécies de oxigênio reativo e radicais livres. O tratamento com um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase-2, celecoxib, inibiu marcadamente a produção de prostaglandina E2 nas colunas vertebrais de ratos com ALS. O tratamento com celecoxib atrasou significativamente o início da fraqueza e perda de peso e aumentou a sobrevivência em 25%. As colunas vertebrais de ratos tratadas para ALS mostraram uma preservação significativa dos neurônios espinhais e astreogliose diminuída e ativação microglial (Merit. E. Cudkowicz, et al., Anais de neurologia, 52, 771-778, 2002). Estes resultados sugerem que a inibição da ciclo-oxigenase-2 poderá beneficiar pacientes com ALS. Os profármacos de NSAIAs nesta invenção conseguem penetrar as barreiras da pele e da membrana celular dos nervos em taxas muito elevadas (a maioria dos NSAIAs não consegue penetrar nas células nervosas eficazmente) e podem ser administrados transdermicamente sem danificar o trato GI (gastrointestinal), por isso estes profármacos são agentes muito promissores para o tratamento da esclerose múltipla (MS), síndrome de Crohn, e outras doenças autoimunes, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), miosite de corpos de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares.
[00053] Têm sido propostos mecanismos inflamatórios como mediadores importantes na cadeia de mal de Alzheimer (McGeer PL, McGeer EG. Implicações do sistema de resposta inflamatória do cérebro para a terapia de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. Cérebro Res. Rev., 1995; 21: 195-218). No estudo por In't Veld et al. (the New England Journal of Medicine, 2001: 345. 1515), estes acompanharam quase 7000 pessoas em risco de mal de Alzheimer durante quase sete anos. Os seus resultados sugeriram que os NSAIAs conseguem reduzir o risco relativo, para aqueles cuja utilização cumulativa de NSAIAs era de pelo menos dois anos e dois ou mais anos antes do início da demência. Se a capacidade neuroprotetora dos NSAIAs cessar nos anos logo antes do início da demência, então estes compostos não ofereceriam qualquer proteção contra a progressão entre a maioria das pessoas com o estágio prodrômico de doenças. Acreditamos que a razão para isto é que os tecidos à volta das células nervosas danificadas formarão cicatrizes para proteger as células nervosas de provocarem mais danos. A maioria dos NSAIAs tem uma taxa de penetração muito baixa nas barreiras hemato-encefálica e das células nervosas e não consegue penetrar na barreira da cicatriz. Estes profármacos nesta invenção têm taxas de penetração muito elevadas nas barreiras hemato-encefálica, membrana nervosa celular, e das cicatrizes, e são agentes muito promissores para o tratamento do mal de Alzheimer, Doença de Parkinson, e outras doenças neurodegenerativas progressivas.
[00054] Estes profármacos podem ajudar os pacientes com lesão da coluna vertebral na qual a cicatrização tenha parado devido às cicatrizes protegidas à volta da coluna vertebral lesionada. A maioria dos NSAIAs não consegue penetrar na barreira da cicatriz em uma quantidade terapêutica eficaz, mas os profármacos nesta invenção conseguem penetrar na barreira da cicatriz, têm atividade anti- inflamatória e podem ajudar na cicatrização de feridas.
[00055] Os NSAIAs não são muito eficazes para o tratamento das condições descritas em cima ou têm graves efeitos secundários porque não conseguem penetrar na membrana celular, especialmente as células cerebrais e células nervosas, muito eficazmente e mantêm- se na circulação geral muito tempo, logo a maioria dos fármacos irá ser metabolizada pela mucosa intestinal, fígado, rim, e pulmão antes de alcançarem o "local de ação." Esta situação produz não apenas um efeito farmacológico muito baixo, mas também causa sobrecarga tóxica na mucosa intestinal, fígado, rins, pulmões, e outras partes do corpo. Estes profármacos nesta invenção conseguem penetrar as barreiras da pele, hemato-encefálica, células cerebrais, células nervosas e outras membranas muito bem, e apresentam centenas de vezes mais potência que os fármacos precursores, sendo apenas necessários décimos ou centésimos da dose normal do fármaco e causando muito menos efeitos secundários. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fármaco, mas também qualquer outro sistema de liberação do fármaco (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal) e pode tratar muitas condições melhor do que conseguem ser tratadas pelos seus respectivos fármacos precursores e mesmo algumas condições que não podem ser tratadas pelos seus respectivos fármacos precursores.
[00056] Os compostos da fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" indicados em cima podem ser preparados a partir de NSAIAs, por reação com N,N'-Diciclo- hexilcarbodiimida, N, N'-Di-isopropilcarbodiimida ou outros reagentes de ligação para formar anidridos, então reagem com alcoóis, tióis ou aminas adequadas.
[00057] Os compostos da fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" indicados em cima podem ser preparados a partir de sais de metal, sais de base orgânica, ou sais de base imobilizada de NSAIAs com compostos haletos adequados.
[00058] Os sistemas terapêuticos de aplicação transdérmica de um composto das fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" ou uma composição incluindo pelo menos um composto da fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" como um princípio ativo, podem ser usados para tratar quaisquer condições tratáveis através de NSAIAs e quaisquer condições descritas nesta invenção em seres humanos ou animais. Estes sistemas podem ser uma ligadura ou um emplastro incluindo uma camada matriz contendo o princípio ativo e uma camada de suporte impermeável. O sistema mais preferencial é um reservatório contendo o princípio ativo, o qual tem um fundo permeável virado para a pele. Controlando a taxa de libertação, este sistema permite aos NSAIAs alcançar constantemente níveis terapêuticos ótimos no sangue, aumentar a eficácia e reduzir os efeitos secundários dos NSAIAs. Estes sistemas podem ser utilizados no pulso, tornozelo, braço, perna ou qualquer parte do corpo.
Efeitos Vantajosos
[00059] Os NSAIAs não são muito eficazes para o tratamento das condições descritas nesta invenção ou têm graves efeitos secundários porque não conseguem penetrar na membrana celular, especialmente das células cerebrais e células nervosas, muito eficazmente e permanecem na circulação geral muito tempo, logo a maioria dos irá ser metabolizada pela mucosa intestinal, fígado, rins, e pulmões antes de alcançarem o "local de ação." Esta situação produz não apenas um efeito farmacológico muito baixo, mas também causa sobrecarga tóxica na mucosa intestinal, fígado, rins, pulmões e quaisquer outras partes do corpo. Estes profármacos nesta invenção penetram as barreiras da pele, hemato-encefálica, células cerebrais, células nervosas, cicatrizes e outras membranas muito bem, e têm centenas de vezes mais potência que os fármacos precursores, sendo apenas necessárias alguns décimos ou centésimos da dosagem normal do fármaco e causando muito menos efeitos secundários. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fármaco, mas também qualquer outro sistema de liberação do fármaco (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal) e pode tratar muitas condições que não podem ser tratadas pelos seus fármacos precursores. Estes profármacos podem ser administrados não apenas transdermicamente, mas também oralmente (não afetarão o estômago porque não conseguem penetrar na parede do estômago) para qualquer tipo de tratamento médico e devem evitar a maioria dos efeitos secundários dos NSAIAs, mais notavelmente distúrbios GI tais como dispepsia, sangramento gastroduodenal, ulcerações gástricas, e gastrite. Outro excelente benefício da administração transdérmica destes profármacos é que a administração da medicação, especialmente a crianças, irá ser muito facilitada.
Descrição dos Desenhos
[00060] Em que, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, HA, e Arina fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" são definidos como os mesmos R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, HA, e Ari- como na reivindicação 1 e reivindicação 2.
Melhor Modo Preparação de sal acetilsalicilato de dietilaminoetila.ácido acetilsalicílico
[00061] 180 g de 2-ácido acetilsalicílico foram dissolvidos em 1000 ml de clorofórmio. A mistura foi aquecida a 5°C. 103 g de 1,3-Diciclo- hexilcarbodiimida foram adicionados à mistura. A mistura é agitada durante 2 h à TA. O resíduo sólido é removido por filtração e lavado com clorofórmio (3 x 300 ml). Foram adicionados 59 g de dietilaminoetanol à mistura da reação. A mistura foi agitada durante 3 horas à TA. A solução orgânica foi evaporada. Após secagem, obteve- se um rendimento de 220 g do produto desejado (96 %). Análise elementar: C24H29NO8; MW: 459,18. % C Calculada: 62,73; H: 6,36; N:3,05; O: 27,86; % C Encontrada: 62,70; H: 6,40; Cl: N: 3,01; O: 27,90.
Modo para invenção Preparação de 1-piperidinapropila 2[(2,6-diclorofenil)amino]benzeno acetato.AcOH
[00062] 31,8 g (0,1 mol) de benzeno acetato 2[(2,6- diclorofenil)amino] de sódio foi suspenso em 180 ml de clorofórmio. 28,6 g (0,1 mol) de 1-piperidinapropila bromido.HBr foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada durante 5 horas à TA. A mistura é lavada com 5% de Na2CO3 (1 x 300 ml) e água (3 x 100 ml). A mistura é seca sobre Na2SO4. O sulfato de sódio foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (3 x 50 ml). Foram adicionados 6 g de ácido acético à solução. A solução é concentrada em vácuo a 100 ml. Depois foi adicionado 300 ml de hexano à solução. O produto sólido foi recolhido por filtração e lavado com hexano (3 x 100 ml). Após secagem, são obtidos 40 g do produto desejado (86%). Análise elementar: C24H30Cl2N2O4; MW:481,43% Calculada de C: 59,88; H: 6,28; Cl: 14,73; N: 5,82; O: 13.29; % Encontrada de C: 59,83; H: 6,32; Cl: 14,71, N: 5,79; O: 13,35.
Preparação de 3-piperidinametila 2-(p-isobutilfenila) propionato.AcOH
[00063] 60 g de trietilamina (3 mmol/g, 100-200 malha) ligada por polímero foram suspensos em 500 ml de clorofórmio. Foram adicionados 20,6 g de ácido (0,1 mol) 2-(p-isobutilfenila) propiônico à mistura com agitação. Foram adicionados 39 g (0.15mol) de 3- piperidinametila bromido.HBr à mistura e a mistura foi agitada durante 10 horas à TA. O polímero foi removido por filtração e lavado com acetona (3 x 50 ml). Foram adicionados 300 ml de 5% Na2CO3 à solução com agitação. A mistura é agitada durante 30 min. A solução de clorofórmio foi lavada com água (3 x 100 ml) e seca sobre Na2SO4. O sulfato de sódio é removido por filtração e lavado com clorofórmio (3 x 100 ml). Foram adicionados 6 g de ácido acético à mistura. A solução é concentrada em vácuo para 100 ml. Então 300 ml de hexano foram adicionados à solução. O produto sólido foi recolhido por filtração e lavado com hexano (3 x 100 ml). Após secagem, foram obtidos 35 g do produto desejado (96%). Análise elementar: C21H33NO4; MW: 363,49 % Calculada de C : 69,39; H: 9,15; N: 3,85; O: 17,61; % de C Encontrada: 69,35; H: 9,18; N: 3,83; O: 17,64.
Aplicação Industrial
[00064] Os profármacos das fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" são superiores aos NSAIAs. Eles podem ser usados medicinalmente no tratamento de condições tratáveis através de NSAIAs em seres humanos ou animais. Eles podem ser usados também para tratar e prevenir diabetes (tipo I e II), níveis anormais de glicose e lipídios sanguíneos, trombose, ataque cardíaco, e outras doenças cardíacas e vasculares, Mal de Alzheimer, Doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, psoríase, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), hepatite autoimune, escleroderma, síndrome de Sjongren, artrite reumatoide, polimiosite, escleroderma, tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus juvenila, doença de Addi-ison, vitiligo, anemia perniciosa, glomerulonefrite, e fibrose pulmonar, esclerose múltipla (MS), síndrome de Crohn, e outras doenças autoimunes, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), miosite de corpos de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares, hemorroidas, hemorroidas inflamadas, proctite pós-irradiação (factitial), colite ulcerativa crônica, criptite, outras condições inflamatórias do ânus-reto, e prurido anal, prostatite, prostacistite, inflamação autoimune do fígado, inflamação autoimune do rim, inflamação venosa e outras inflamações, lesões da coluna vertebral, cicatrizes, câncer da mama, câncer colorretal, câncer oral, câncer do pulmão e outros cânceres do sistema respiratório, câncer da pele, câncer uterino, câncer genital, cânceres dos órgãos urinários, leucemia e outros cânceres do sangue e tecidos linfáticos e outros cânceres, e quaisquer outras condições. Estes profármacos podem ser administrados transdermicamente sem a ajuda de potenciadores de penetração na pele.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é: Acetato de 1-piperidinapropila 2[(2,6-diclorofenil)amino] benzeno, AcOH; Propionato de 1-pirrolidinapropila 2-(3-benzoilfenil), AcOH; Propionato de 4-piperidinametil 2-(3-fenixofenil) propionato, AcOH; ou Propionato de 3-piperidinametil 2-(p-isobutilfenil), AcOH.
2. Processo para preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é preparado a partir de um agente anti-inflamatório não-esteroidal (NSAIA) através da reação com um reagente de acoplamento para formar um anidrido, seguido pela reação com álcool, tiol ou amina adequado.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento é N,N’- diciclohexilcarbodiimida ou N,N’-diisopropilcarbodiimida.
4. Processo de preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é preparado a partir de um sal de metal, um sal de base orgânica, ou um sal de base imobilizada de um agente anti-inflamatório não-esteroidal (NSAIA) pela reação com um composto haleto adequado.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1, como ingrediente ativo.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é administrada transdérmica ou topicamente.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica está na forma de uma solução, um spray, uma loção, unguento, emulsão ou gel.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é administrada via oral, subcutânea, nasal ou intravenosa.
9. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar uma condição tratável com NSAIAs em um humano ou animal em necessidade do mesmo.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a condição tratável com NSAIAs é selecionada dentre dor de dente, dor de cabeça, dor muscular, artrite e outra dor inflamatória, febre, câncer, dismenorreia, enxaqueca aguda, artrite gotosa aguda, espondilite anquilosante, artrite reumatóide, osteoartrite, dismenorreia e demência.
11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar uma doença autoimune, doença degenerativa, rejeição de transplante de órgãos, pressão sanguínea anormal, níveis de lipídio anormais, glicose sanguínea anormal, diabetes, inflamação ou câncer para um humano ou animal em necessidade do mesmo.
12. Sistema terapêutico de aplicação transdérmica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, para o tratamento de condições tratáveis com NSAIAs em um humano ou animal em necessidade do mesmo.
13. Sistema terapêutico de aplicação transdérmica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, para o tratamento de doenças autoimunes, doenças neurodegenerativas, rejeição de transplante de órgão, pressão sanguínea anormal, níveis lipídicos anormais, glicose sanguínea anormal, diabetes, inflamação ou câncer em um humano ou animal em necessidade do mesmo.
14. Sistema terapêutico de aplicação transdérmica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o sistema é uma bandagem ou adesivo compreendendo uma camada de matriz contendo substancia ativa e uma camada de suporte impermeável.
15. Sistema terapêutico de aplicação transdérmica de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o reservatório de substancia ativa compreende uma parte inferior permeável em contato com a pele.
BRPI0721709-9A 2007-06-04 2007-06-04 PRÓ-FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE BRPI0721709B1 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2007/052090 WO2008149181A1 (en) 2007-06-04 2007-06-04 Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0721709A2 BRPI0721709A2 (pt) 2013-02-13
BRPI0721709B1 true BRPI0721709B1 (pt) 2024-03-12

Family

ID=40093234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0721709-9A BRPI0721709B1 (pt) 2007-06-04 2007-06-04 PRÓ-FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9371284B2 (pt)
EP (2) EP2170826B1 (pt)
JP (1) JP2010529101A (pt)
KR (6) KR101853971B1 (pt)
CN (2) CN101687792B (pt)
AU (4) AU2007354632B2 (pt)
BR (1) BRPI0721709B1 (pt)
CA (1) CA2691446C (pt)
DK (1) DK2170826T3 (pt)
ES (1) ES2922425T3 (pt)
MX (2) MX377501B (pt)
PL (1) PL2170826T3 (pt)
RU (1) RU2509076C2 (pt)
WO (1) WO2008149181A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
PL2084124T3 (pl) 2006-10-02 2014-08-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki prostaglandyn i związków pokrewnych o bardzo dużych szybkościach przenikania przez skórę
CN101547898B (zh) 2006-12-10 2014-09-24 于崇曦 β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统
CN113636966B (zh) 2007-01-15 2024-01-12 于崇曦 维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药
ES2607901T3 (es) 2007-01-31 2017-04-04 Chongxi Yu Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas
WO2008149181A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Techfields Inc Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
WO2010065936A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications
EP2427475B1 (en) 2009-05-08 2020-11-04 Techfields Biochem Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
US9969751B2 (en) 2009-06-10 2018-05-15 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
CN116898848A (zh) * 2012-01-18 2023-10-20 苏州泰飞尔医药有限公司 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物
CA3212170A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Techfields Pharma Co., Ltd. Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
JP7169008B2 (ja) 2018-04-26 2022-11-10 エーディーティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗がんインデン、インダン、アザインデン、アザインダン、医薬組成物および使用
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
US11389409B2 (en) * 2019-08-30 2022-07-19 Remedy Diagnostics LLC Transdermal device comprising acetaminophen prodrug
KR20250004621A (ko) * 2022-01-17 2025-01-08 테크필즈 인크. 고침투성 전구약물에 의한 바이러스, 박테리아, 원생동물 및/또는 진균 감염의 징후, 증상 및/또는 합병증 치료

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1815802A (en) 1927-02-11 1931-07-21 Ig Farbenindustrie Ag Process for dehydrating vapor mixtures containing acetic anhydride and water
US2370114A (en) 1943-01-29 1945-02-20 Burroughs Wellcome Co Mandelic acid ester of n-methylpiperidinol-4
GB585729A (en) 1944-09-01 1947-02-21 Geigy Ag J R Manufacture of esters of 1-substituted 4-hydroxypiperidines
NL62219C (pt) 1945-05-07
US2671805A (en) 1952-07-02 1954-03-09 Searle & Co Basically substituted o-arylamino-benzamides
GB851972A (en) 1957-07-11 1960-10-19 Rhone Poulenc Sa Acid addition salts of esters of substituted piperidyl phenyl methanols and processes for their production
GB984471A (en) * 1961-01-12 1965-02-24 Parke Davis & Co Anthranilic acid esters and methods for producing the same
BE630053A (pt) 1962-03-27
US3325358A (en) 1962-06-06 1967-06-13 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
CH399486A (fr) 1962-10-02 1965-09-30 Biosedra Lab Procédé de préparation de nouvelles salicylamides
US3365483A (en) 1963-06-05 1968-01-23 Starogardzkie Zakl Farma Process for obtaining diethylaminoethanol acetylsalicylate hydrochloride
US3420871A (en) * 1964-09-01 1969-01-07 Parke Davis & Co Anthranilic acid esters
GB1166861A (en) 1966-01-15 1969-10-15 Aspro Nicholas Ltd New Diphenylamine Derivatives and Compositions containing them
FR5342M (pt) 1966-03-08 1967-09-04
US3488380A (en) 1966-03-30 1970-01-06 Bristol Myers Co Carbamate esters and their method of preparation
US3476791A (en) 1966-05-04 1969-11-04 Trustees Of Ohio State Univ Th O-thiocarbamoyl benzoic acid esters
DK121236B (da) * 1967-07-03 1971-09-27 Gea As Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive, basisk substituerede amider af N-substituerede antranilsyrer, eller syreadditionssalte deraf.
GB1187259A (en) 1967-10-23 1970-04-08 Hexachimie New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture
US4044049A (en) 1968-01-19 1977-08-23 Merck & Co., Inc. Phenyl benzoic acid compounds
US3669960A (en) 1968-09-10 1972-06-13 Sumitomo Chemical Co Novel amides of 3-indolylacetic acid
FR1593024A (pt) 1968-09-18 1970-05-25
US3956363A (en) * 1969-08-08 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted indenyl acetic acids
US3957764A (en) 1969-11-11 1976-05-18 Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab 6-aminopenicillanic acid derivatives
JPS4924911B1 (pt) 1970-12-07 1974-06-26
US3787324A (en) 1971-03-01 1974-01-22 Warner Lambert Co 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production
US3704298A (en) 1971-06-22 1972-11-28 Warner Lambert Co 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides
US3966923A (en) 1972-06-05 1976-06-29 Pierre Fabre S.A. Medicaments intended for the prevention and treatment of ischemic disturbances
US4006181A (en) 1972-07-27 1977-02-01 Pierre Fabre S.A. Process for the obtaining of esters of acetylsalicylic acid and amino alcohols
US4035376A (en) 1972-10-24 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives
US4012508A (en) 1975-02-03 1977-03-15 Burton Verna M Topical composition and method
JPS5278848U (pt) 1975-12-11 1977-06-13
JPS5826744B2 (ja) 1975-12-24 1983-06-04 ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ シンキナプロピオンサン エステルユウドウタイノセイゾウホウ
US4150137A (en) 1975-12-24 1979-04-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Pyridylalkyl esters of 2-(p-isobutylphenyl)acetic acid and propionic acids and use
FR2348701A1 (fr) 1976-04-22 1977-11-18 Hexachimie Nouveau derive du p-acetamidophenol,sa preparation et son utilisation en therapeutique
DE2623228C3 (de) 1976-05-24 1981-09-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide
US4180665A (en) 1976-06-01 1979-12-25 Ciba-Geigy Aktiengesellschaft Substituted 3-benz(cd)indol-2-(1H)-ylidene-furo[2,3-b]quinoxalin-2(3H)one dyestuffs
AU518216B2 (en) 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
JPS5446773A (en) 1977-09-22 1979-04-12 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog and its preparation
IT1090782B (it) 1977-11-30 1985-06-26 Menarini Sas 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi
US4206220A (en) 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
ES475083A1 (es) * 1978-11-15 1979-05-01 Calzada & Co Procedimiento para la preparacion de esteres de aminoalcoho-les y derivados del acido 2-fenilpropionico.
US4244948A (en) 1979-05-07 1981-01-13 Allergan Pharmaceuticals, Inc. Medical use of esters of acetylsalicylic acid to treat acne
DE3023206A1 (de) * 1979-11-02 1982-01-14 Efeka Friedrich & Kaufmann GmbH & Co KG, 3000 Hannover Indometacin-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS5714589A (en) 1980-06-27 1982-01-25 Mitsui Toatsu Chem Inc Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition
US4346709A (en) * 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
JPS57183738A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Aromatic carboxylic acid derivative
JPS57183738U (pt) 1981-05-15 1982-11-20
US4543353A (en) 1981-11-27 1985-09-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
FR2542998B1 (fr) 1983-03-24 1986-01-31 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide
US4640689A (en) 1983-08-18 1987-02-03 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4472431A (en) 1983-08-18 1984-09-18 Methodist Hospital Of Indiana, Inc. Method for treatment of shock
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4551452A (en) 1983-12-21 1985-11-05 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
JPS60184077A (ja) 1984-02-23 1985-09-19 フアイザー・インコーポレーテツド 抗炎症性オキシム前駆薬
JPS6160649A (ja) * 1984-08-31 1986-03-28 Ss Pharmaceut Co Ltd 新規なエステル誘導体及びその製造法
GB8511988D0 (en) 1985-05-11 1985-06-19 Beecham Group Plc Compounds
US4640911A (en) 1985-05-29 1987-02-03 Ciba-Geigy Corporation Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use
US4623486A (en) 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
US4822773A (en) 1985-06-28 1989-04-18 Merck & Co., Inc. Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts
WO1987004618A1 (en) 1986-01-30 1987-08-13 University Of Utah Treatment of bone loss
IT1208736B (it) 1986-03-04 1989-07-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Alogenuri dell'estere del 2-n,n,n,dimetil-alchil-amminoetanolo con acido acetico variamente sostituito e composizioni farmaceutiche che licontengono ad attivita' antiinfiammatoria e antisettica
IT1213579B (it) 1986-07-03 1989-12-20 Angelo Signor Marino Nicolini Flogistica. esteri di salsalato con guaiacolo atti al trattamento di broncopneumapatie a base
AU1508988A (en) * 1987-04-27 1988-10-27 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs
WO1989003682A1 (en) 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
MY106598A (en) 1988-08-31 1995-06-30 Australian Commercial Res & Development Ltd Compositions and methods for drug delivery and chromatography.
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
US5100918A (en) 1989-05-25 1992-03-31 Sterling Drug, Inc. Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen
US5134165A (en) 1989-06-09 1992-07-28 Hirsch Kauffmann Dan J Method of treatment for loss of vision due to ophthalmic surgery
US5760261A (en) 1990-02-28 1998-06-02 Guttag; Alvin Higher fatty acid derivatives of salicylic acid and salts thereof
IE911919A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Zeneca Ltd Bicyclic heterocyclic compounds
US5109011A (en) 1990-07-30 1992-04-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives
US5192753A (en) 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
CZ85994A3 (en) 1991-10-16 1994-12-15 Richardson Vicks Inc Pharmaceutical preparation for local use and exhibiting increased penetration through skin
HRP921157A2 (en) 1991-12-20 1994-10-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal system of applying acetilsalicilyc acid in antithrombosys therapy
US5288754A (en) 1992-02-04 1994-02-22 Allergan, Inc. Polar C-1 esters of prostaglandins
US5331000A (en) 1992-03-09 1994-07-19 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen
US5190953A (en) 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
ES2046950B1 (es) 1992-06-08 1994-10-01 Menarini Lab Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil)propionico por hidrolisis enantioselectiva catalizada enzimaticamente.
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
WO1993025197A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5300512A (en) 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5554627A (en) 1992-10-30 1996-09-10 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Tachykinin antagonists
US5457051A (en) 1993-03-09 1995-10-10 Sepracor, Inc. Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom
DE4341628C2 (de) 1993-12-07 1996-05-30 Rehau Ag & Co Verfahren zur Herstellung von medizinischen Arbeitsmitteln
US5399562A (en) 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
WO1995034813A1 (en) 1994-06-14 1995-12-21 Smithkline Beecham Corporation Resins for solid state synthesis
US5626838A (en) 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
AUPN531195A0 (en) 1995-09-11 1995-10-05 J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. Lipid extract having anti-inflamatory activity
US5570559A (en) 1995-09-26 1996-11-05 Lewis; Thomas D. Fall arrestor
US5902110A (en) 1995-12-18 1999-05-11 The Block Drug Company Bone regeneration
IT1282736B1 (it) 1996-05-21 1998-03-31 Angelini Ricerche Spa Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative
AU2827797A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Sepracor, Inc. Nsaids for regulating the reproductive cycle of domesticated animals
KR100213465B1 (ko) 1996-11-01 1999-08-02 최좌진 케토프로펜 패취 조성물
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
EP1642575B1 (en) * 1997-03-10 2009-10-28 Loma Linda University Medical Center Use of r-carprofen for the prevention of alzheimer's disease
AUPO612397A0 (en) 1997-04-11 1997-05-08 University Of Queensland, The Novel diflunisal esters and related compounds
DE19716713A1 (de) 1997-04-21 1998-10-22 Paz Arzneimittelentwicklung Arzneimittel, enthaltend Ibuprofenthioester als Hemmer der Nf-kappaB abhängigen Bildung von Mediatoren von Entzündung und Schmerz
JP4181232B2 (ja) 1997-07-18 2008-11-12 帝國製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤
KR19990026792A (ko) 1997-09-26 1999-04-15 김윤 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제
US5885597A (en) 1997-10-01 1999-03-23 Medical Research Industries,Inc. Topical composition for the relief of pain
RU2166308C2 (ru) * 1998-02-10 2001-05-10 Чухаджян Гарник Алексанович Средство для лечения воспалительных заболеваний
US6193996B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
ATE399565T1 (de) 1998-07-07 2008-07-15 Transdermal Technologies Inc Zusammensetzungen für die schnelle und nicht- irritierende transdermale verabreichung von pharmazeutika and verfahren zur formuliering davon und ihren verabreichung
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
EP1126838A4 (en) 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US6635674B1 (en) 1998-11-06 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents
AU2004201178A1 (en) 1999-02-26 2004-04-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
IT1312088B1 (it) 1999-04-21 2002-04-04 Altergon Sa Cerotto per uso topico contenente eparina e diclofenac.
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US6368618B1 (en) 1999-07-01 2002-04-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
US6645520B2 (en) 1999-12-16 2003-11-11 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6693135B2 (en) 2000-01-10 2004-02-17 Nexmed (Holdings) Incorporated Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
WO2001052823A2 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs
IL150929A0 (en) 2000-01-28 2003-06-24 Rohm & Haas Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
FR2808685B1 (fr) 2000-05-12 2004-10-08 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires
US6429223B1 (en) * 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
DE10034802A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren
US6416772B1 (en) 2001-01-12 2002-07-09 H. Wayne Van Engelen Topical dermal anaesthetic
US6528040B1 (en) 2001-01-18 2003-03-04 Maurine Pearson EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
US6815359B2 (en) * 2001-03-28 2004-11-09 Advanced Micro Devices, Inc. Process for improving the etch stability of ultra-thin photoresist
AU2002303427A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 East Carolina University Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease
WO2003022270A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of an enalapril ester
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
ITMI20021399A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
CA2491127A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US7034052B2 (en) 2003-03-12 2006-04-25 Celgene Corporation 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
KR101105612B1 (ko) 2003-03-18 2012-01-18 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 비스테로이드계 소염 진통제 함유 첩부제
US7052715B2 (en) 2003-04-11 2006-05-30 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof
US7838617B2 (en) 2003-05-05 2010-11-23 Invista North America S.àr.l. Dyeable spandex
CA2528975A1 (en) 2003-06-10 2004-12-16 Pfizer Inc. Therapeutic combinations comprising pde inhibitors and vasopressin receptor antagonists for the treatment of dysmenorrhoea
US7279686B2 (en) 2003-07-08 2007-10-09 Biomed Solutions, Llc Integrated sub-nanometer-scale electron beam systems
DE10335726A1 (de) 2003-08-05 2005-03-03 Bayer Cropscience Gmbh Verwendung von Hydroxyaromaten als Safener
US7186744B2 (en) 2003-11-13 2007-03-06 Allergan, Inc. Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases
MXPA06007678A (es) 2004-01-05 2006-09-01 Nicox Sa Nitroxiderivados de prostaglandinas.
CA2562219A1 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol combined to at least an nsaid
WO2006076034A2 (en) 2004-05-21 2006-07-20 Bhanu, Kalra Stabilized two component system for chemilumiescent assay in immunodiagnostics
TWI276687B (en) 2004-06-30 2007-03-21 Univ Nat Cheng Kung Method for kinetic resolution of alpha-substituted acids and esters thereof by using papaya lipases
US20060093643A1 (en) 2004-11-04 2006-05-04 Stenzel Eric B Medical device for delivering therapeutic agents over different time periods
CA2945592C (en) 2004-11-05 2020-01-07 Donaldson Company, Inc. Filter medium and structure
US7738871B2 (en) 2004-11-05 2010-06-15 Interdigital Technology Corporation Wireless communication method and system for implementing media independent handover between technologically diversified access networks
WO2006053090A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Idera Pharmaceuticals Synergistic inhibition of vegf and modulation of the immune response
US7792516B2 (en) 2004-11-08 2010-09-07 Tonie Soderstrom Purchase card system and method therefor
US7219689B2 (en) 2004-11-09 2007-05-22 The Gsi Group, Inc. Automatically flushing water regulator for animal watering systems
DE102004055588A1 (de) 2004-11-18 2006-05-24 Basell Polyolefine Gmbh Polyethylen Formmasse für die Beschichtung von Stahlrohren
BRPI0606520A2 (pt) 2005-01-06 2009-06-30 Telik Inc tripeptìdeo e tetrapeptìdeo tioéteres
CA2608890C (en) * 2005-05-20 2011-08-02 Alantos-Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
EP1905456A4 (en) 2005-07-06 2010-12-22 Seikagaku Kogyo Co Ltd PHARMACEUTICAL LIGHT-NETWORKED HYALURONIC DERIVATIVE GEL
US20070142607A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Bayer Materialscience Llc Weather resistant polyurethane elastomer
WO2008007171A1 (en) * 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
WO2008012603A1 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008012605A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008020270A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
US20090238763A1 (en) * 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
HUE033687T2 (en) * 2006-07-18 2017-12-28 Techfields Biochem Co Ltd Ibuprofen positively charged water soluble prodrugs with very fast skin penetration rates
PL2046727T3 (pl) 2006-07-25 2014-08-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki diklofenaku o bardzo szybkim stopniu przenikania przez skórę
PL2049482T3 (pl) * 2006-08-08 2016-04-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki kwasów arylo- i heteroarylooctowych o bardzo dużej szybkości przenikania przez skórę
US8458932B2 (en) 2006-08-11 2013-06-11 Alameda Technology, Llc Optical illusion device
RU2309738C1 (ru) * 2006-08-28 2007-11-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения
WO2008026776A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Nanocarrier Co., Ltd. Transdermal composition, transdermal pharmaceutical composition and transdermal cosmetic composition comprising polymer micelle encapsulating active ingredient
CN101506168B (zh) * 2006-09-03 2014-12-10 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
JP5466006B2 (ja) * 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
PL2084124T3 (pl) 2006-10-02 2014-08-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki prostaglandyn i związków pokrewnych o bardzo dużych szybkościach przenikania przez skórę
EP2077991B1 (en) 2006-10-03 2014-02-26 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of mustards and related compounds with very high skin penetration rates
CN101522692A (zh) * 2006-10-11 2009-09-02 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
WO2008056207A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of peptides and related compounds
CN101547898B (zh) 2006-12-10 2014-09-24 于崇曦 β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统
CN113636966B (zh) 2007-01-15 2024-01-12 于崇曦 维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药
ES2607901T3 (es) 2007-01-31 2017-04-04 Chongxi Yu Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas
WO2008149181A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Techfields Inc Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses

Also Published As

Publication number Publication date
MX377501B (es) 2025-03-10
CN101687792B (zh) 2016-03-02
US9371284B2 (en) 2016-06-21
EP4245752A2 (en) 2023-09-20
JP2010529101A (ja) 2010-08-26
KR20150058566A (ko) 2015-05-28
AU2016228230A1 (en) 2016-09-29
KR20210103586A (ko) 2021-08-23
PL2170826T3 (pl) 2022-09-05
AU2007354632B2 (en) 2014-06-26
BRPI0721709A2 (pt) 2013-02-13
RU2009149391A (ru) 2011-07-20
ES2922425T3 (es) 2022-09-14
AU2014202949A1 (en) 2014-06-19
CN105820107A (zh) 2016-08-03
EP2170826B1 (en) 2022-04-27
US10233198B2 (en) 2019-03-19
US20190152991A1 (en) 2019-05-23
AU2014202949B2 (en) 2016-07-14
CA2691446C (en) 2021-07-06
DK2170826T3 (da) 2022-07-11
AU2007354632A1 (en) 2008-12-11
AU2016228230B2 (en) 2018-04-05
US20160272653A1 (en) 2016-09-22
KR20190091378A (ko) 2019-08-05
KR101853971B1 (ko) 2018-05-02
KR20180049144A (ko) 2018-05-10
RU2509076C2 (ru) 2014-03-10
CN105820107B (zh) 2022-09-09
CN101687792A (zh) 2010-03-31
HK1221718A1 (zh) 2017-06-09
MX2009013136A (es) 2010-04-30
US20100172960A1 (en) 2010-07-08
AU2018202185A1 (en) 2018-04-26
KR20100040808A (ko) 2010-04-21
KR20220107078A (ko) 2022-08-01
AU2016228230C1 (en) 2018-08-30
WO2008149181A1 (en) 2008-12-11
CA2691446A1 (en) 2008-12-11
EP2170826A1 (en) 2010-04-07
EP2170826A4 (en) 2012-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0721709B1 (pt) PRÓ-FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE
JP6153264B2 (ja) 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP5997658B2 (ja) 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6621775B2 (ja) 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP7418502B2 (ja) 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CN105669531B (zh) 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
JP6720257B2 (ja) 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
HK40091513A (en) Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
HK1221467B (zh) 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
HK1221718B (en) Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
HK1138576A (en) Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE.

B08G Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE.

B08G Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/06/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 19A ANUIDADE.