BRPI0819320A2 - compostos derivados de dioxoantraceno sulfonato, composições que os contenham, seus usos e métodos de utilização e preparação. - Google Patents

compostos derivados de dioxoantraceno sulfonato, composições que os contenham, seus usos e métodos de utilização e preparação. Download PDF

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BRPI0819320A2 BRPI0819320-7A BRPI0819320A BRPI0819320A2 BR PI0819320 A2 BRPI0819320 A2 BR PI0819320A2 BR PI0819320 A BRPI0819320 A BR PI0819320A BR PI0819320 A2 BRPI0819320 A2 BR PI0819320A2
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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE DIOXOANTRACENO SULFONATO, COMPOSIÇÕES QUE OS CONTENHAM, SEUS USOS E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO E PREPARAÇÃO Os compostos que podem possuir atividades antiin?amatórias têm a fórmula geral (I), na qual R1, R2 e R3 são independentemente H ou um grupo alquila C1-4 ou um grupo acila C2-4; R4 e R5 são independentemente H ou um grupo da fórmula -SO3R6, em que R6 seja H ou um grupo alquila C1-4 ou um grupo acila C2-4; com a provisão de que ao menos um grupo dentre R4 e R5 seja um grupo da fórmula -SO3R6 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO Pedido de patente de invenção para “COMPOSTOS DERIVADOS DE DIOXOANTRACENO SULFONATO, COMPOSIÇÕES QUE OS CONTENHAM, SEUS USOS E “MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO E PREPARAÇÃO” A presente invenção se refere a certos derivados de dioxoantraceno sulfonato, a um processo para a preparação destes, e ao uso dos compostos como um medicamento, particularmente em terapias de condições que sejam influenciadas por citocinas pró-inflamatórias da família IL-1, em particular doenças inflamatórias e auto-imunes como, por exemplo, doenças artríticas.
A reina, ácido 4,5-diidroxi-9, 10-dioxo-2-antraceno- : carboxílico, e o seu derivado diacetilado, a diacereína, são conhecidas por uma série de aplicações farmacêuticas. Em particular, a reína e a diacereína 15º são conhecidas por seu uso no tratamento de doenças artríticas, particularmente da artrose e da artrite reumatóide, como descrito, por exemplo, nos documentos US4244968, GBI1578452, EPS44880BI1, EP636602B1 e US6610750, e da psoríase e condições associadas, como descrito em EP1I248608B1. A reína e a diacereína também já foram descritas para o tratamento de várias condições, por exemplo, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças vasculares, alívio de dores, nefrose diabética.
As citocinas IL-1 (a, B) e TNF-a são consideradas como tendo um papel essencial na mediação do processo inflamatório e na degradação de cartilagens. Considera-se também que a IL-1 e a TNF-a estejam envolvidas na mediação de reações biológicas a endotoxinas e outros estímulos infecciosos. Uma discussão extensa sobre citocinas pró- inflamatórias e antiinflamatórias é dada por C.A.Dinarello, MD e
L.L.Moldawer, PhD, no manual clínico “Proinflammatory and AÁnit- inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis”, 2000, Amgen Inc. As citocinas IL-1 e TNF-a foram associadas no mecanismo de uma série de condições inflamatórias e auto-imunes, como a artrose, artrite reumatóide, artrite psoriática, psoríase, doença de Paget, osteoporose, doenças intestinais inflamatórias incluindo a colite ulcerativa e a doença de Crohn, endometriose, granulomatose de Wegener, disfunções neurológicas como o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson, mieloma, leucemia mielóide, metástase óssea, nefrose diabética, doença cardíaca crônica, arteriosclerose, asma.
A diacereína e seu metabólito ativo reina são conhecidas por inibir a síntese e a atividade de citocinas catabólicas pró-inflamatórias da família interleucina-1 (IL-1), particularmente a IL-1B. Foi demonstrado que a reina e a diacereína inibem a expressão da IL-6, IL-8 e outras citocinas 15º como o fator de necrose tecidual (TNF-a). A inibição das citocinas inflamatórias IL-1 e TNF-a pela reína e diacereína é descrita, por exemplo, em WO 02/058681, WO 01/051044, J. Martel-Pelletier et al. Journal of Rheumatology, 1998, 25(4), 753-762, E. Douni et al. Arthritis Res Ther, 2004, 6: R65-R72.
Os condrócitos de pacientes que sofrem dessas condições expressam altos níveis de TNF-a e IL-l, em comparação com os condrócitos de indivíduos saudáveis, e acredita-se que esse mecanismo de ação específico da reina como um inibidor da IL-1 explica, ao menos em parte, a eficácia da reína e da diacereína no tratamento de certas condições —artríticas como, por exemplo, a artrite reumatóide, a artrose e a artrite psoriática.
O metabólito Aloe-emodina presente na diacereína tem, contudo, mostrado possuir um efeito clastogênico em células do cólon e dos rins. A genotoxicidade da Aloe-emodina, testada pelo ensaio Comet, é relada, por exemplo, por S.O. Múller et al., Mutation Research, 371, (1996), 165-173. Além disso, a reína e a diacereína têm o defeito de ser pouco solúveis em soluções aquosas, tornando a preparação de formas de dosagem farmacêuticas, a partir das quais o agente terapêutico esteja biodisponível, difícil. A pouca solubilidade da reína e da diacereína é um problema particular com relação a formulações para administração parenteral.
A diacereína, e seu metabólito ativo reína, são conhecidas por possuírem uma tendência a produzir efeitos laxantes em pacientes em tratamentos de longo prazo. Acredita-se que esse efeito laxante possa ser atribuído, ao menos em parte, à pouca solubilidade da reína e diacereína.
Há uma necessidade persistente pelo fornecimento de mais compostos para o tratamento ou terapia de condições que sejam influenciadas ou mediadas por citocinas pró-inflamatórias da família IL-1, particularmente de doenças inflamatórias e auto-imunes, incluindo as doenças artríticas.
Seria ainda vantajoso oferecer compostos alternativos que tivessem atividade para a inibição de citocinas pró-inflamatórias da família IL-1, e que permitissem superar certas desvantagens da reína e/ou diacereína.
Seria também vantajoso oferecer um composto que tivesse uma atividade aprimorada para a inibição de citocinas pró-inflamatórias da famílialL-1l.
São fornecidos então novos compostos farmacêuticos da fórmula (1):
T Y o o o Rs XI) ço o [ Rs NX no na qual cada R,, Ro, R; é independentemente H ou um grupo alquila C1.4 ou um grupo acila Cs; cada R, e Rs é independentemente H ou um grupo da fórmula - SO;R«, em que Rg seja H ou um grupo alquila C7.4 ou um grupo acila C>.4; com a provisão de que ao menos um dentre R, e R; seja um grupo da fórmula -SO;Rç.
De acordo com uma modalidade particular da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (1) em que Ri, Ro, Rg e Ra são H,eR; é -SO3H (formula (IID)). Í OH o OH "a - Fr o OH a Foi descoberto de forma inesperada pelos presentes inventores que os compostos da fórmula (1) são capazes de inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias da família IL-1. Os compostos da fórmula (1) 15º nos quais R, e/ou R; é -SO;H também demonstraram possuir propriedades de solubilidade vantajosas.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo de preparação de um composto da fórmula (D), compreendendo o tratamento do composto da fórmula (II) correspondente: R: Ro do À Ds
DA Fm | o DX a) Ss na qual cada Ri, R; e R3 é independentemente H, com ácido sulfúrico.
De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida aqui uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1) em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados.
De acordo com aspectos adicionais, a presente invenção se refere a um composto da fórmula (1) para uso como um medicamento para aplicação humana ou veterinária, a um composto da fórmula (1) para o tratamento de condições que sejam mediadas ou influenciadas por citocinas da família IL-1, particularmente para o tratamento de doenças inflamatórias ou auto-imunes, ao uso de um composto da fórmula (1) na preparação de um medicamento para o tratamento de condições que sejam mediadas ou influenciadas por citocinas da família IL-l, particularmente para o tratamento de doenças inflamatórias ou auto-imunes, e a um método de tratamento de uma condição mediada ou influenciada por citocinas da família IL-1, compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (1).
Outros objetivos e vantagens da invenção surgirão a partir das reivindicações e da descrição detalhada a seguir, dos exemplos e desenhos anexos. As Figuras 1(a), 1(b) e 1(c) mostram os espectros de RMN 'H —deum composto de acordo com a presente invenção. A Figura 2 mostra a análise de EM do mesmo composto de acordo com a presente invenção. A Figura 3 é uma representação gráfica que mostra os efeitos de um composto de acordo com a presente invenção sobre a inibição da produção da citocina IL-1B em condrócitos humanos; e A Figura 4 é uma representação gráfica que mostra a inibição dependente da dose da produção da citocina IL-1IB em condrócitos humanos por uma composição de acordo com a presente invenção. A presente invenção oferece um composto da fórmula (1): T " o o o Rs O (IO ço o O, Ra A
RD na qual cada R,, R?, R3 é independentemente H ou um grupo alquila C1.4 ou um grupo acila C;4; cada R, e Rs é independentemente H ou um grupo da fórmula - SO3Rç, em que R; seja H ou um grupo alquila C1.4 ou um grupo acila C;4;
com a provisão de que ao menos um dentre R, e R; seja um grupo da fórmula -SO;Rs;.
De acordo com uma modalidade da invenção, R, e R, são independentemente selecionados dentre H, um grupo alquila Cr4 ou um grupoacila Ca; R;3éH, eR,eRs podem ser H ou -SO3H, com a provisão de que ao menos um dentre R, e R; seja -SO;H. Em uma modalidade preferida, R, e R; são ambos H ou ambos são grupos acetil, R; e R, são ambos H, e R; é -SO;H.
De acordo com uma modalidade da invenção, Ri, R2, R; são H, eR,eR;s são independentemente H ou -SO3H, com a provisão de que ao menos um dentre R, e R; seja -SO;H.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (III) (6-sulfo-4,5-diidroxi- 9,10-dioxo-2-antraceno ácido carboxílico): 1 OH o OH er . ço o OH (MD Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Particularmente, sais de sódio, potássio ou amônio são previstos.
Os compostos da fórmula (1) podem ser preparados por um processo de acordo com a presente invenção, compreendendo o tratamento de um composto da fórmula (ID):
Y" t o o
É o i i DS > ç2 o O.
N EO) na qual cada R,, R; e R;3 é independentemente H, com ácido sulfúrico concentrado para produzir o composto correspondente da fórmula (D, na forma de ácido sulfônico. Em uma etapa adicional um grupo alquila Cia ouum grupo acila Cy, pode ser seletivamente substituído utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, reação com um haleto de acila C4, ou pelo anidreto de acila correspondente, para introduzir o grupo aciloxi C,. 4 desejado; reação com um álcool C,, para formar o éster correspondente; ou, por exemplo, a reação com diazometano (CH,N) para introduzir um grupo alquila C, ou com um haleto de alquila Cx.4 para introduzir o grupo alquila C74 correspondente. Dependendo da substituição desejada, grupos protetores conhecidos podem ser introduzidos, quando necessário, e clivados por processos convencionais. Alternativamente, o ácido sulfúrico pode ser trocado por ácido pirossulfúrico. A reação com ácido sulfúrico é preferivelmente realizada em uma temperatura entre 60 e 120ºC, preferivelmente em torno de 100ºC. O tempo de reação com o ácido pode variar dependendo, por exemplo, da temperatura da reação, do ácido utilizado, do produto desejado (ou seja, substituição com ácido di- ou mono-sulfônico), etc. Como indicação geral, tempos de reação entre 1 hora e 48 horas podem ser previstos, por exemplo, em torno de 24 horas. O progresso da reação pode vantajosamente ser monitorado, por exemplo, por CLAE (HPLC), e a reação interrompida ao se completar a reação para o produto de di- ou mono-sulfonato substituído.
O produto pode ser isolado na forma de seu sal — correspondente, por exemplo, por adição do haleto de metal correspondente (por ex., NaCl), ou do agente alcalinizante de metal correspondente (tal como NaOH, KOH ou NH;). Os sais previstos incluem qualquer sal farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, de sódio, potássio ou amônio.
Os compostos da fórmula (1) assim obtidos podem ser purificados utilizando-se qualquer processo de purificação convencional, tal como, por exemplo, HPLC preparativa ou partição líquido-líquido.
Os compostos da fórmula (1) de acordo com a presente invenção apresentam atividade na inibição de citocinas pró-inflamatórias 15º da família IL-1.
Em estudos in vitro em condrócitos humanos, foi demonstrado inesperadamente que os compostos da fórmula (1) apresentam uma melhor inibição da interleucina-1 (IL-1fB) em comparação com a reína.
Vantajosamente, os compostos da fórmula (1) podem permitir queaaloe-emodina, presente na diacereína, seja evitada.
Por causa de sua atividade na inibição de citocinas pró- inflamatórias da família IL-1, os compostos da presente invenção são previstos para o tratamento de condições caracterizadas por um nível anormalmente elevado ou aumentado de IL-1.
As condições que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção incluem doenças inflamatórias e auto-imunes. As condições que podem ser mencionadas incluem artrite reumatóide, artrose, arteriosclerose, doença de Paget, doença cardíaca crônica, doenças intestinais inflamatórias incluindo a colite ulcerativa e a doença de Crohn, emdometriose, granulomatose de Wegener, disfunções neurológicas como o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson, mieloma, leucemia mielóide, metástase óssea, nefrose diabética, enfisema pulmonar, e asma.
Desta forma, um aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento de condições caracterizadas por níveis elevados de IL-1, em comparação com os de indivíduos saudáveis, compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. As condições são preferivelmente doenças inflamatórias ou doenças auto-imunes. Em particular, as condições a serem tratadas incluem doenças inflamatórias das juntas, particularmente a artrose ou a artrite reumatóide. A artrite psoriática e a psoríase também podem ser particularmente mencionadas.
É provável que os compostos da presente invenção sejam de utilidade clínica na ampla variedade de doenças inflamatórias e auto- imunes descritas acima, igualmente por causa de suas propriedades físicas em comparação com a reina.
De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (1) em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser para uso humano ou veterinário.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem possuir uma formulação adequada para administração por qualquer via, incluindo, por exemplo, as vias de administração oral, intramuscular, intravenosa, subcutânea, retal, tópica, transcutânea, intranasal, sublingual e instraperitoneal.
As formulações para administração oral podem incluir, por exemplo, tabletes, cápsulas duras ou gelatinosas, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis para reconstituição, xaropes ou emulsões.
As formulações para administração parenteral podem estar em qualquer forma farmacêutica adequada, tal como na forma de uma solução ou suspensão tamponada aquosa injetável e estéril, como uma solução ou suspensão injetável estéril em qualquer outro diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, ou em uma forma liofilizada para reconstituição no momento de uso.
As composições da presente invenção podem também ser fornecidas em formulações para administração tópica, por exemplo, na forma de um creme, gel, pomada ou emulsão em um veículo aquoso ou oleoso.
5 É esperado que os compostos da fórmula (1) de acordo com a presente invenção mostrem uma melhor solubilidade em água do que a reína ou a diacereína, por causa da presença do grupo sulfonato. Por exemplo, foi demonstrado que os compostos da fórmula (1) de acordo com a presente invenção nos quais Ri, Ro, R; são H e R, e Rs são independentemente ou ambos SO;H apresentam uma solubilidade particularmente boa em soluções aquosas. Por exemplo, o composto da fórmula (III) tem uma solubilidade em água de 1,2 mg/ml, enquanto que a reína e a diacereína são praticamente insolúveis em água.
As boas propriedades de solubilidade dos compostos da presente invenção permitem que os compostos sejam vantajosamente administrados por vias parenterais, por exemplo, por injeção ou infusão, em particular por injeção ou infusão intra-articular, intramuscular, intravenosa ou subcutânea.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na técnica, utilizando excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente conhecidos e adequados.
Quaisquer — excipientes — farmaceuticamente — aceitáveis convencionais estão previstos, por exemplo, diluentes, ligantes, tensoativos, lubrificantes, agentes de suspensão, emulsificantes, tampões, agentes — antiaglomerantes, “veículos aquosos ou oleosos, agentes desintegrantes, agentes preservativos, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes corantes, conforme a via de administração selecionada.
Os regimes de dosagem adequados irão variar, dependendo, dentre outros aspectos, de fatores como a aplicação terapêutica, a gravidade da condição e a respeito do paciente a ser tratado.
As quantidades de dosagens diárias típicas podem variar da ordem de aproximadamente 0,05 mg até aproximadamente 150 mg por quilograma de peso corporal do paciente por dia Em termos gerais, uma dosagem diária de aproximadamente 10 mg a 500 mg por dia, tal como entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 250 mg por dia pode ser concebida.
A quantidade de ingrediente ativo em uma forma de dosagem unitária irá depender dos fatores acima e também da via de administração — escolhida, e geralmente ficará na faixa de Img a 500 mg de ingredientes ativo por forma de dosagem unitária.
A ilustração é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplos Exemplo 1 Preparação de ácido 6-sulfo-4,5-diidroxi-9,10-dioxo-2-antraceno- carboxílico
Reina (1 g) produzida pela desacetilação de diacereína pura, possuindo uma pureza de mais de 99%, foi dissolvida em ácido sulfúrico concentrado (100 ml). A solução foi aquecida a 100ºC e agitada por 24 horas.
O progresso da reação foi acompanhado em tempo real por HPLC atéo término da reação.
A mistura reativa foi então deixada esfriar e derramada em 2 | de água com agitação.
A solução resultante foi então guardada durante a noite a 4ºC.
O material salino da reina não reagido foi eliminado por centrifugação.
O composto ácido 6-sulfo-4,5-diidroxi-9,10- dioxo-2-antraceno-carboxílico foi precipitado como o seu sal de sódio pela adição de 110 g de cloreto de sódio.
A suspensão resultante foi resfriada a 4ºC por uma hora, e então centrifugada para separar o produto sólido e ' secada sob vácuo. 2,32 g do produto foram obtidos.
Eliminação de sais O produto obtido acima foi adicionado a água (115 ml) com 15º mistura a 4ºC por 30 minutos.
A suspensão foi então centrifugada e decantada para se eliminar o sobrenadante com sais residuais.
Esta operação foi repetida sete vezes até que uma condutividade constante (de cerca de 330 uS/cm) fosse medida com um medidor de condutividade (Radiômetro CDM 206). O resíduo após a centrifugação foi então seco sob vácuo para se obter 480 mg do produto, com uma pureza de 95,6% conforme determinada por HPLC.
Exemplo 2 Caracterização Análise de RAN" H O espectro de RMN-'H do produto obtido no Exemplo 1 foi feito em sulfóxido dimetílico (DMSO) utilizando-se um espectrômetro Bruker8& a 400 MHz.
Os espectros obtidos, mostrados nas Figuras l1(a) a
1(c), mostram concordância com o produto ácido 6-sulfo-4,5-diidroxi-9,10- dioxo-2-antraceno-carboxílico.
Os espectros de RMN-'H indicam a presença de apenas quatro prótons aromáticos, dois na posição meta e dois na posição orto, o que mostra que a substituição de ácido sulfônico ocorreu no anel que antes possuía apenas um substituinte hidroxila.
Os deslocamentos químicos, em comparação com os deslocamentos químicos calculados com base em incrementos, mostram a substituição do grupo ácido sulfônico como sendo na posição orto.
Análise de EM A espectroscopia de massa foi realizada no produto do Exemplo 1 com um espectrômetro Agilent 1100 LC-MS, com ionização na pressão atmosférica em modo eletro-spray negativo.
O espectro obtido, mostrado na Figura 2, mostra um pico em 364, e é portanto congruente com o produto, ácido 6-sulfo-4,5-diidroxi-9, 10-dioxo-2-antraceno-carboxílico, fórmula (II). Exemplo 3 Preparação de sal de sódio de ácido 6-sulfo-4,5-diidroxi-9,10- dioxo-2-antraceno carboxílico Reina (1 g) produzida pela desacetilação de diacereína pura, possuindo uma pureza de mais de 99%, foi dissolvida em ácido sulfúrico concentrado (100 ml). A solução foi aquecida a 100ºC e agitada por 24 horas.
O progresso da reação foi acompanhado em tempo real por HPLC até o término da reação.
A mistura reativa foi então deixada esfriar e —derramada em 2 | de água com agitação.
A solução resultante foi então guardada durante a noite a 4ºC.
O material salino da reína não reagido foi eliminado por centrifugação.
O pH do sobrenadante foi ajustado para 7,0 com NaOH | M.
O produto ácido 6-sulfo-4,5-diidroxi-9,10-dioxo-2-
antraceno carboxílico, na forma de seu sal de sódio, foi então isolado e purificado da solução por HPLC preparativa utilizando-se uma coluna de sílica C18 de fase revertida e eluente de metanol/água/ H;PO,. lg do produto foi isolado e caracterizado como sal de sódio de ácido 6-sulfo-4,5- diidroxi-9,10-dioxo-2-antraceno carboxílio por RMN e EM como no Exemplo 2. Exemplo 4 Estudos in vitro sobre inibição em condrócitos humanos As atividades do composto 1 e da reína na inibição da produção estimulada por lipopolissacarídeos (LPS) da citocina IL-1B por condrócitos humanos normais e osteoartríticos (OA) foram estudadas.
Materiais e métodos Cartilagem humana foi obtida durante uma cirurgia ortopédica para prótese de quadril completa devida a fratura traumática em sujeitos 15º normais ou em pacientes OA.
Os pacientes com artrose (OA) foram selecionados com base nos seguintes critérios: (1) artrose bilateral, (2) diagnóstico de artrose moderada (graus I — III, Kellgren-Laurence), fundamentado por radiologia e patologia.
Uma suspensão de condrócitos isolados foi preparada a partir de espécimes de cartilagem obtidos de quatro pacientes OA e de nove sujeitos normais.
Os espécimes foram obtidos e mantidos sob condições assépticas.
A cartilagem foi cortada em pequenos fragmentos e incubada com 1 mg/ml de colagenase de Clostridivm em tampão carbonato/bicarbonato por 48 horas a 37ºC.
Uma vez separados da matriz de cartilagem, os condrócitos foram centrifugados a 1.500 RPM por cinco minutos.
Os condrócitos separados, suspensos em meio de cultura (DMEM suplementado com 10% de SCF) foram utilizados para o experimento.
À viabilidade celular foi avaliada por exclusão de azul de tripan.
O estímulo in vitro dos condrócitos com endotoxina bacteriana (LPS) para a produção de IL-1 B foi realizado da seguinte forma: Alíquotas de 1 x 10º células/ml em meio de cultura foram germinadas em tubos Falcon e mantidas em agitação em um liquidificador giratório (100 RPM).
Os condrócitos foram cultivados por 48 horas na presença de MPS (10 ug/ml) com 20 mg/ml de reina, ou concentrações crescentes (1, 5, 10, 20 e 30 ug/ml) do composto testado (o composto do Exemplo 1). Para as amostras com reina, a solução foi submetida a cinco minutos de sonicação para minimizar os problemas de solubilidade associados à natureza hidrofóbica da reína. Esse problema não estava presente para as soluções do composto testado por causa de sua boa solubilidade.
A produção de IL-1B por condrócitos foi avaliada no meio de cultura nas várias culturas de amostras por um kit ELISA.
A Figura 3 mostra os resultados obtidos com a reina e o composto do Exemplo 1 sobre a produção de IL-1IfB em condrócitos estimulados por LPS normais e OA, segundo exame ELISA. A Figura 4 mostra a inibição em função da dose da produção de IL-1B3 de condrócitos normais pelo composto testado (o composto do Exemplo 1). Os resultados ilustrados na figuta 3 mostram que o composto da presente invenção apresenta uma atividade de inibição de IL-IB significativamente mais elevada em comparação com a reína. A Figura 4 mostra que o composto de acordo com a invenção oferece uma inibição significativa da IL-1B, com inibição máxima entre 10 e 20 mg/ml.

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES
1. — Composto caracterizado por possuir a fórmula (D): Ri R2 : Rs OO.
ET SS Oo na qual: - Ri, R2 e R; são independentemente H ou um grupo alquila Cy4 ou um grupo acila C;.4; - R,y e R; são independentemente H ou um grupo da fórmula -SO;R;, em que R seja H ou um grupo alquila Cr.4 ou um grupo acila Ca4; com a provisão de que ao menos um grupo dentre R, e R; seja um grupo da fórmula -SO;R; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação |, caracterizado por R, e R, serem independentemente H ou um grupo alquila C14 ou um grupo acila C74, R3 e Ra serem H, e R; ser -SO;H.
3. — Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por possuir a fórmula (III):
Í OH o OH
CA
U S O ço o OH (ID)
4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser utilizado como um medicamento.
5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser utilizado para o tratamento de uma condição que seja mediada ou influenciada por citocinas pró-inflamatórias da família IL-
1.
6. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser utilizado como um medicamento para o tratamento deuma condição inflamatória ou auto-imune.
Y. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser utilizado para o tratamento de uma condição selecionada dentre artrite reumatóide, artrose, osteoporose, atrite psoriática, psoríase, arteriosclerose, doença de Paget, doença cardíaca crônica, doenças intestinais inflamatórias incluindo a colite ulcerativa e a doença de Crohn, endometriose, granulomatose de Wegener, disfunções neurológicas como o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson, mieloma, leucemia mielóide, metástase óssea, nefrose diabética, enfisema pulmonar, asma.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela condição ser selecionada dentre artrose, artrite reumatóide, artrite psoriática e psoríase.
9. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como ingrediente ativo.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ser para administração parenteral.
11. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ser para administração oral.
12. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ser para administração tópica.
13. Método de tratamento de uma condição mediada ou influenciada por citocinas pró-inflamatórias da família IL-1, caracterizado por compreender a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Método de tratamento de uma doença inflamatória ou auto-imune, caracterizado por compreender a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pela doença ser selecionada dentre artrose, artrite reumatóide, artrite psoriática e psoríase.
16. Uso de um composto definido em uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de condições que sejam mediadas ou influenciadas por citocinas pró-inflamatórias da família IL-1.
17. Método de preparação de um composto da fórmula (1):
7 il o o o Re Ú | . (a o O, R, NX
E O na qual: - Ri, R; e R; são independentemente H ou um grupo alquila C14 ou um grupo acila Cy.4; Ss - R, e R; são independentemente H ou um grupo da fórmula -SO;Ry, em que R seja H ou um grupo alquila C7.4 ou um grupo acila Cas; com a provisão de que ao menos um grupo dentre R, e R; seja um grupo da fórmula -SO;R; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por compreender o tratamento de um composto da fórmula (ID): R: Ra | | o f) o FF | Di AS >A o O, ns ao na qual: - Ri, R2 e R; são H, concentrado com ácido sulfúrico.
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