Procédé de préparation d'une forme antibiotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétarnido-propanediol-1,3, par épimérisation du composé érythro correspondant.
La présente invention concerne un pro cédé de préparation d'une forme antibiotique- ment active du thréo-1-p-nitrophényl-2-di- cliloracéta.mido-propanediol-1,3 de formule:
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par épimérisation du composé diastéréoïsomé- rique érvthro correspondant.
Le composé de la formule ci-dessus eon- tient, deux atonies de carbone asymétriques, et cette formule représente par conséquent aussi bien les formes isomères de structure (érythro ou thréo) que les isomères optiques (D et L) et. les racémiques (DL) des deux séries éry- thro et. thréo.
Le but de la présente invention est l'épi- inérisation de la forme érythro antibiotique- inent inactive de ce composé en la forme thréo antibiotiquement active.
Le procédé selon l'invention comporte la transformation des formes optiques DL- et L-ér;c-thro du 1-p-nitrophényl-2-dichloracét- amido-propanediol-1,3 en les formes corres- pondantes DL- et D-thréo qui sont. des com posés thérapeutiques de valeur, l'isomère D-thréo étant l'antibiotique connu sous le nom de elilorampliénicol. L'isomère L-thréo lie. pos- sÈde pas un grand intérêt et n'est pas visé har le procédé selon l'invention.
Le procédé selon l'invention est caracté risé en 'ce que l'on estérifie la forme optique lévogyre (L) ou racémique (DL) de l'érythro- 1-p -nitropb,ényl-2-diclilorac6tamido-propane- diol-1,3 au moyen d'acide nitrique pour obte nir le 1,3-diester nitrique correspondant,
en ce qu'on traite ce diester par un alcali pour hydrolyser le groupement nitrate en position 1 et pour provoquer simultanément une cy- clisation en l'ester nitrique de la thréo 2-di- chlorométhyl-4 -hydroxyméthyl, 5-p-nitrophé- nyl-d2-oxazoline,
en ce qu'on traite ensuite ce composé oxazoline à l'aide d'un acide pour provoquer la scission du noyau oxazoline et pour former le 3-mononitrate du thréo-1-p- nitrophényl-2 -dichloracétamido-propanediol- 1,3, en ce qu'on traite ce mononitrate par un alcali pour provoquer l'hydrolyse du groupe nitrate en position 3 et la cyclisation simul tanée en thréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitro- phényl)-hydroxyméthyl-42-oxazoline,
en ce qu'on traite cette oxazoline par un acide pour provoquer la scission du noyau oxazoline, et
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en <SEP> ce <SEP> qu'on <SEP> neutralise <SEP> le <SEP> mélange <SEP> réactionnel
<tb> pour <SEP> oht.enir <SEP> le <SEP> tiiréo-7-p-nitropliéni#1=?-di-
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eli.loraeétamido-propanediol-1,3 <SEP> antibiotique ment <SEP> actif. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> n'est <SEP> pasnouveau.
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La <SEP> suite <SEP> des <SEP> réaetioii@ <SEP> peut <SEP> être <SEP> repi-ése tée <SEP> eoiïnne <SEP> suit:
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L'inversion de la structure conduisant à la forme thréo se produit au stade de forma tioü de la ,2-oxazoline désignée par (I11).
1.a phase initiale de la formation du di- ester nitrique est. avantageusement. effectuée en traitant la forme DL ou L de l'éryt.hro- diol (le départ par l'acide nitrique. de densité 1,50 à. une température voisine de 0" et de préférence n'excédant pas 5 .
La. deuxième phase, c'est-à-dire la transformation du di- estcr en niononitrate d'oxazoline (11I) par traitement avec un alcali est de préférence effectuée à froid en solution ou en suspension dam un milieu approprié tel qu'un alcool aqueux, le méthanol ou l'éthanol convenant bien. D'ordinaire, on utilise comme alcali l'Hydroxyde de sodium.
La scission de l'oxazo- line résultante, c'est-à-dire la troisième phase du procédé, est effectuée par traitement au nioYen d'un acide, de préférence un acide mi néral tel que l'acide chlorhydrique, et de pré férence à froid.
Si on désire isoler le produit résultant (IV), le mélange réactionnel est neutralisé au moyen d'une base convenable, et le produit solide ainsi obtenu est alors traité par un alcali dans les mêmes conditions que celles qui sont décrites ci-dessus pour la seconde phase, c'est-à-dire la conversion du dinitrate en mononitrate d'oxazoline. La solution acide résultant (le la troisième phase du processus peut aussi être traitée directement au moyen d'un excès d'aleali avec conversion in situ du produit réactionnel (IV) en hydroxy-oxa- zoline (V).
La dernière phase de la réaction est effec tuée en traitant l'hydroxy-oxazoline (V) au moyen d'un acide, de préférence l'acide chlor hydrique à froid, et neutralisant ensuite le mélange réactionnel au moyen d'une base con venable telle que l'ammoniaque ou le biearbo- nate de sodium. Un excès de base forte doit. être évité, car le diol résultant est sensible à une telle base. La phase de neutralisation est (le préférence effectuée au voisinage de la température ordinaire.
Le procédé de la présente invention per met. de passer facilement de la série érythro à la série thréo du 1-p-nitropliényl-2-dichlor- aeétamido-propanediol-1,3. On isole du mé lange réactionnel le diol DL-thréo ou D-thréo correspondant.
Le procédé selon l'invention offre un cer tain nombre d'avantages techniques. C'est ainsi, par exemple, que toutes les phases de la réaction peuvent être effectuées à la, tem pérature ordinaire et conduisent. à des pro duits contenant relativement peu d'impuretés accessoires; il en résulte qu'il est avantageux et même préférable, tel qu'il est. décrit dans les exemples suivants, d'isoler les intermé diaires sans les purifier. Un avantage supplé inentaire est qu'on obtient des rendements élevés.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants: Exemple <I>1:</I> 6,46 g de DL-éiythro-1-p-nitrophényl-\3- dichlorac6tamido-propanediol-1,3 en poudre sont ajoutés, en 10 minutes sous agitation, à 12 rm3 d'acide nitrique (D = 1,50) à une température d'environ -30 . L.'acide nitrique a été préalablement traité à l'acide sulfami- que pour éliminer l'acide nitreux. On agite le mélange réactionnel et :laisse la tempéra ture monter à + 10 .
La solution claire inco lore résultante est versée sur un mélange glace-eau agité, ce qui provoque la précipita tion du produit sous forme d'un solide gra nuleux blanc. Le dinitrate de DL-érythro-1-p- nitrophényl - 2 -,dichloracétamido - propanediol- 1,3 brut est filtré, lavé à l'eau et. séché.
Le rendement en produit bruit (8,05 g) repré- sente 97,5% de la théorie. Le produit fond à 133-136 .
Le produit recristallisé fond à 145-146 . Toutefois, le produit brut est suf fisamment pur pour la phase suivante: 4,03 g de ce dinitrate brut sont mis en suspension dans 2.5 ems de méthanol à 10 .<B>A</B> la suspension agitée, on ajoute 6 cm3 d'une solution de soude 2-L\7, ce qui fluidifie considé rablement, la suspension, mais après quelques minutes, des cristaux cubiques jaune pâle pré cipitent. La suspension jaune pâle est aban donnée au repos pendant une heure à 0 , les cristaux sont séparés par filtration et lavés avec un peu d'eau froide, puis avec du mé thanol.
Le produit de réaction brut (3,12 g) est obtenu avec un rendement de 91% de la théorie.
Il fond à 101-102 , le produit recris- tallisé fondant, à 101----105 . Le produit ob tenu est l'ester nitrique de la DL-thréo-2-di- chlorométhv l-4-hvdroxvméthv 1-5-p-nitrophé- nvl-,12-oxa.zoline avant. la structure suivante:
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Le produit brut est suffisamment pur pour être utilisé dans la phase suivante sans autre purification.
La potasse, le carbonate de potassium, la triéthvlamine, etc., peuvent être utilisés comme alcalis en vue d'hydroly ser le groupe nitrate en position 1, avec obten tion simultanée de l'oxazoline susmentionnée. mais le rendement. n'est pas aussi élevé que lorsqu'on emploie la soude dans ce but.
Les 3,12 g d'ester nitrique de ladite oxazo- line .sont triturés avec 20 cm3d'acide chlor hydrique concentré et la suspension crémeuse du chlorhydrate abandonnée au repos à la température ordinaire pendant une demi- heure. Le solide est. filtré et lavé avec quel ques gouttes d'acide chlorhydrique concentré froid. Le chlorhydrate est remis en suspen sion dans .10 cm?, d'eau froide et on ajoute un excès de bicarbonate de sodium solide suffi sant pour rendre le milieu juste alcalin. Le produit de réaction brut est filtré, lavé avec un peu d'eau et. séché à. l'air.
Le rendement (3, 2\? g) est. de 9811/o de la théorie. Le mono- ester en position 3 du DL-thréo-1-p-nitro- phénvl - ? - diehloracétamido - propanediol -1,3 brut fond à. 115-120 , le produit recristallisé fondant à. 119 . Le produit brut est suffisam ment pur pour la phase suivante: 2,46 _ de cet. ester nitrique brut sont dis sous dans 6 cm?- de méthanol et additionnés clé 3,5 em3 d'une solution :de soude 2N.
Cette solution, après repos d'une demi-heure à la température ordinaire, laisse déposer des cris taux de DL-thréo-\?-dieliloroniétlivl-4-(p-nitro- phénvl)-hvdroxvmétlivl-'2-oxazoline. Après repos de deux heures et demie, la suspension épaisse est diluée par un peu de méthanol et les cristaux jaune pâle sont filtrés et lavés au méthanol.
La DL-tliréo-2-dichloi-ométhvl--1- (p - nitrophénvl) - hvdr oxvmétlivl-J 2-oxazoline brute est obtenue avec un rendement de 820/0 de la théorie (1,7 g) et fond à 159-161 , l-'oxazoline pure fondant à 162-163 . Le pro duit brut peut être employé sans autre puri fication dans la phase suivante.
Le produit possède la structure suivante:
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La phase finale du procédé est. effectuée par dissolution de 1,5 g de cette DL-thréo- oxazoline blute dans 5 em- d'acide chlor hydrique concentré froid. Après deux minutes de repos, il se sépare un ehlorlii#drate cris tallisé.
Après repos d'une demi-heure, on ob tient une bouillie épaisse. Pour faciliter la fil tration, la masse est diluée au moyen d'acide ehlorhvdrique concentré et le chlorhydrate est filtré et lavé avec cule petite quantité supplé mentaire d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate humide est dissous dans la quan tité minimum d'eau distillée, la solution est filtrée, puis neutralisée à ].'ammoniaque ou au bicarbonate de .sodium. La suspension est abandonnée au repos jusqu'à. fin de cristalli sation. On sépare le eliloraniphénieol racémi que, on le filtre et on le sèche.
Le rendement en chloramphénicol racé- inique (1,5 g) est. de 94,5% de la théorie. Le point de fusion est. 149-150 . La structure du produit final est. la même que celle du pro duit de départ, sauf qu'il appartient à la série thréo et non à la. série érvthro.
Le rendement global pour l'inversion complète est de 68% de la théorie. <I>Exemple</I> 4 g de L-érythro-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propanediol-1,3 [ [a] D = -20 6;
(c = 4% dans l'acétone) ] sont ajoutés en l'espace de deux minutes, vers -40 ,à 7,45 cm3 d'acide nitrique (D = 1,50), préalablement traité à l'acide sulfamique pour éliminer toute trace d'acide nitreux. L'agitation est pour suivie et 1a suspension s'échauffe jusqu'à 0 en 40 minutes environ. On obtient à 0 une solution complète et incolore qu'on verse sur un mélange agité de glace et d'eau. Après re pos d'une nuit, le produit légèrement collant durcit complètement.
On le filtre et sèche sous vide. On obtient 4,80 g de diester nitrique du 1.-éi-vtliro-1-p-nitrophényl-2-diehloracétamido- propanediol-1,3 brut, ce qui représente 93,5 % de la théorie.
Le point de fusion est 126-128 et le pouvoir rotatoire -I- 8 92; (c = 4% dans l'acétone).
3,57g de diester nitrique brut obtenus comme ci-dessus sont mis en suspension à 10 dans 21 eni3 de méthanol et on ajoute 4,02 enis d'une solution de soude 2N. L'ester se dissout rapidement et après 30 secondes il se dépose une huile. Après repos d'une heure à 0 , le liquide surnageant est éliminé et rem placé par 17,8 cm-3 d'acide chlorhydrique con centré. Par trituration, on provoque la préci pitation d'un chlorhydrate blanc. Après re pos d'une demi-heure, le solide est filtré et lavé avec un peu d'acide chlorhydrique.
Le chlorhydrate est mis en suspension dans l'eau et le milieu réactionnel est rendu juste alcalin au tournesol. Le monoester nitrique en posi tion 3 du D-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- aeétamido - propanediol - 1,3 se sépare sous forme d'une huile qui est transformée direc tement en oxazoline après élimination de la couche aqueuse. L'huile est, dissoute dans 6 em' de méthanol et on ajoute 3,6 cms d'une solution de soude 2N, ce qui provoque un léger rougissement de la solution.
Après re pos de deux heures et demie à la température ordinaire, les grandes aiguilles jaune pâle qui se sont. formées sont filtrées et lavées avec un peu de méthanol glacé. Le produit brut, 1) - thréo - 2 - diehlorométhyl-4- (p-nitrophényl)- liydroxyméthyl-d2-oxazoline, fond à 136 à 139 et a un pouvoir rotatoire de -169 9; (c = 10/a dans l'acétate d'éthyle).
Par cris tallisation dans le méthanol, on obtient un produit ayant un point de fusion de 141 à 142 et un pouvoir rotatoire [a] D = 172 ; (c = 1% dans l'acétate d'éthyle).
0,5 g d'oxazoline brute sont mélangés avec 2,5 cm?- d'acide chlorhydrique concentré, et la suspension blanche qui se forme rapide ment est abandonnée au repos sur la glace pendant une heure. Le solide est filtré et lavé avec 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le résidu est dissous dans 5 cm3 d'acide chlorhydrique N/2 à 30 et la solution est filtrée. Elle est rendue juste alcaline au tournesol par .addition de bicarbonate de so dium solide.
Après concentration sous pres sion réduite, l'isomère D-thréo du chloramphé- nicol formé est filtré, lavé à l'eau glacée et séché au vide. Cet isomère fond à 150--152- et le pouvoir rotatoire [a] D = _191181; (c = 4% dans l'acétate d'éthyle).
<I>Exemple 3:</I> Le DL-érythro-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propanediol-1,3 est transformé en dinitrate, comme décrit. dans l'exemple 1, 2,06 g de ce dinitrate brut sont mis en sus pension dans 20 ems de méthanol à 10 et on ajoute<B>2,75</B> ci-n3 d'une solution de soude 2N. Le solide blanc se redissout et, au bout d'une minute, il se sépare des cristaux jaune pâle de l'ester nitrique de la DL-thréo-2-dichloro- Ar oxymét-hyl,
-5-p-nitrophén3-1-42- méthyl-4-hy oxazoline. Après avoir maintenu la suspen sion pendant une demi-heure à 10 , on la laisse se réchauffer jusqu'à la température du laboratoire pendant une demi-heure. La sus pension est juste alcaline au Jaiuie Brillant.
La suspension est rendue neutre au tourne sol par addition de 0,3 ems d'acide chlor hydrique 2N et. on ajoute .encore 2,75 cm-2. d'acide chlorhydrique 2N. La suspension com mence par se fluidifier considérablement, mais elle s'épaissit par la suite avec sépara= tion d'aiguilles du 3 - mononitrate du DL- thréo-l-p -nitrophényl=2-dich#loracétamido-pro- panediol-1,3. L'hydrolyse de l'oxazoline se produit à la température ordinaire en une heure.
La suspension est neutralisée au moyen d'une solution de soude 2N, puis on ajoute une quantité égale de la même solution (le soude. La solution est. abandonnée an repos pendant une nuit à la température ordinaire et il se forme des cristaux jaune pâle de DL- t hréo - 2- dichlorométhyl-4- (p-nitrophényl) -hy - droxyméthyl-d?-oxazoline. La suspension n'est plus alcaline au Jaune Clayton. On ajoute alois 0,
5 cuis d'une solution de soude 2N et abandonne la suspension au repos pendant une heure.
A ce moment, il peut être parfois avanta geux d'isoler l'oxazoline, ce qui en permet. une purification efficace, car l'oxazoline est peu soluble dans ce milieu. Toutefois, dans l'essai correspondant au présent exemple, la suspen sion orange est neutralisée au moyen d'acide chlorhydrique 2N, puis on ajoute encore 2,5 cms d'acide chlorhydrique 2N. Après agi tation pendant 10 minutes, le solide se redis- sout. en donnant une solution orange.
Cette solution est ensuite neutralisée par adjonc tion de NaHC03. Le chloramphénieol racé mique ainsi obtenu est, extrait à. l'acétate d'éthyle et. cristallise de ce solvant après con centration et addition d'éther de pétrole.
A process for preparing an antibiotically active form of threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetarnido-propanediol-1,3, by epimerization of the corresponding erythro compound.
The present invention relates to a process for the preparation of an antibiotically active form of threo-1-p-nitrophenyl-2-di-cliloracéta.mido-propanediol-1,3 of formula:
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by epimerization of the corresponding erythro diastereoisomeric compound.
The compound of the above formula contains two asymmetric carbon atonies, and this formula therefore represents both structural isomeric forms (erythro or threo) and optical isomers (D and L) and. the racemates (DL) of the two erythro series and. threo.
The object of the present invention is to epinate the inactive erythro-antibiotic-inactive form of this compound into the threo antibiotically active form.
The process according to the invention comprises the conversion of the optical forms DL- and L-er; c-thro of 1-p-nitrophenyl-2-dichloracet-amido-propanediol-1,3 into the corresponding forms DL- and D -thréo which are. valuable therapeutic compounds, the D-threo isomer being the antibiotic known as eliloramplienicol. The L-threo isomer binds. is not of great interest and is not aimed at by the process according to the invention.
The process according to the invention is characterized in that the optical levorotatory (L) or racemic (DL) form of erythro-1-p -nitropb, enyl-2-diclilorac6tamido-propane-diol- is esterified. 1,3 by means of nitric acid to obtain the corresponding 1,3-nitric diester,
in that this diester is treated with an alkali in order to hydrolyze the nitrate group in position 1 and to simultaneously cause cyclization to the nitric ester of threo 2-di-chloromethyl-4 -hydroxymethyl, 5-p-nitrophé - nyl-d2-oxazoline,
in that this oxazoline compound is then treated with an acid to cause the cleavage of the oxazoline ring and to form threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3-mononitrate , in that this mononitrate is treated with an alkali to induce hydrolysis of the nitrate group in position 3 and simultaneous cyclization to threo-2-dichloromethyl-4- (p-nitro-phenyl) -hydroxymethyl-42-oxazoline ,
in that this oxazoline is treated with an acid to cause the oxazoline ring to split, and
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in <SEP> this <SEP> that <SEP> neutralizes <SEP> the <SEP> mixture <SEP> reaction
<tb> for <SEP> oht.enir <SEP> the <SEP> tiiréo-7-p-nitropliéni # 1 =? - di-
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eli.loraeetamido-propanediol-1,3 <SEP> an active <SEP> antibiotic. <SEP> The <SEP> product <SEP> obtained <SEP> is <SEP> not new.
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The <SEP> sequence <SEP> of the <SEP> réaetioii @ <SEP> can <SEP> be <SEP> repeated <SEP> and <SEP> follows:
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The inversion of the structure leading to the threo form occurs at the stage of formation of the, 2-oxazoline designated by (I11).
1.a initial phase of nitric diester formation is. advantageously. carried out by treating the DL or L form of erythro- diol (starting with nitric acid. of density 1.50 at a temperature in the region of 0 "and preferably not exceeding 5.
The second phase, i.e. the conversion of the diestr to oxazoline (11I) niononitrate by treatment with an alkali is preferably carried out in the cold in solution or in suspension in a suitable medium such as aqueous alcohol, methanol or ethanol being suitable. Usually, sodium hydroxide is used as the alkali.
The resulting oxazoline cleavage, i.e. the third phase of the process, is effected by treating with nioYen an acid, preferably a mineral acid such as hydrochloric acid, and pre cold ference.
If it is desired to isolate the resulting product (IV), the reaction mixture is neutralized by means of a suitable base, and the solid product thus obtained is then treated with an alkali under the same conditions as those which are described above for the second phase, that is to say the conversion of the dinitrate into oxazoline mononitrate. The resulting acidic solution (the third step of the process can also be treated directly by means of excess aleal with in situ conversion of the reaction product (IV) to hydroxy-oxazoline (V).
The last phase of the reaction is carried out by treating the hydroxy-oxazoline (V) with an acid, preferably hydrochloric acid in the cold, and then neutralizing the reaction mixture with a suitable base. such as ammonia or sodium biearbonate. A strong base excess must. be avoided, since the resulting diol is sensitive to such a base. The neutralization phase is (preferably carried out near room temperature.
The process of the present invention allows. to switch easily from the erythro series to the threo series of 1-p-nitropliényl-2-dichlor-aeétamido-propanediol-1,3. The corresponding DL-threo or D-threo diol is isolated from the reaction mixture.
The method according to the invention offers a certain number of technical advantages. Thus, for example, all phases of the reaction can be carried out at room temperature and lead. products containing relatively few incidental impurities; as a result, it is advantageous and even preferable, as it is. described in the following examples, to isolate the intermediates without purifying them. A further advantage is that high returns are obtained.
The process according to the invention is illustrated by the following examples: Example <I> 1: </I> 6.46 g of powdered DL-erythro-1-p-nitrophenyl- \ 3- dichlorac6tamido-propanediol-1,3 are added, over 10 minutes with stirring, to 12 rm3 of nitric acid (D = 1.50) at a temperature of about -30. The nitric acid has been pretreated with sulfamic acid to remove nitrous acid. The reaction mixture is stirred and the temperature is allowed to rise to + 10.
The resulting clear colorless solution is poured onto a stirred ice-water mixture, causing the product to precipitate as a white grainy solid. The crude DL-erythro-1-p-nitrophenyl - 2 -, dichloracetamido - propanediol-1,3 dinitrate is filtered off, washed with water and. dried.
The noise product yield (8.05 g) is 97.5% of theory. The product melts at 133-136.
The recrystallized product melts at 145-146. However, the crude product is sufficiently pure for the following phase: 4.03 g of this crude dinitrate are suspended in 2.5 ems of methanol at 10. <B> A </B> the stirred suspension is added 6 cm3 of a 2-L \ 7 sodium hydroxide solution, which considerably thins the suspension, but after a few minutes pale yellow cubic crystals precipitate. The pale yellow suspension is left to stand for one hour at 0, the crystals are separated by filtration and washed with a little cold water, then with methanol.
The crude reaction product (3.12 g) is obtained with a yield of 91% of theory.
It melts at 101-102, the recrystallized product melts at 101 ---- 105. The product obtained is the nitric ester of DL-threo-2-dichloromethv 1-4-hydroxymethv 1-5-p-nitrophenvl-, 12-oxa.zoline before. the following structure:
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The crude product is sufficiently pure to be used in the next phase without further purification.
Potash, potassium carbonate, triethlamine, etc., can be used as alkalis for hydrolyzing the nitrate group in position 1, with simultaneous obtaining of the above-mentioned oxazoline. but the yield. is not as high as when soda is used for this purpose.
The 3.12 g of nitric ester of said oxazoline are triturated with 20 cc of concentrated hydrochloric acid and the creamy suspension of the hydrochloride left to stand at room temperature for half an hour. The solid is. filtered and washed with a few drops of cold concentrated hydrochloric acid. The hydrochloride is resuspended in .10 cm 2 of cold water and an excess of solid sodium bicarbonate sufficient to make the medium just alkaline is added. The crude reaction product is filtered, washed with a little water and. dried at. the air.
The yield (3, 2 \? G) is. of 9811 / o of theory. The mono- ester in position 3 of DL-threo-1-p-nitro-phenvl -? - diehloracetamido - propanediol -1.3 crude melts at. 115-120, the recrystallized product melting at. 119. The crude product is sufficiently pure for the following phase: 2.46% of this. crude nitric ester are dissolved in 6 cm? - of methanol and added key 3.5 em3 of a solution: of 2N sodium hydroxide.
This solution, after standing for half an hour at room temperature, leaves a low level of DL-threo - \? - dieliloroniétlivl-4- (p-nitro-phenvl) -hvdroxvmétlivl-'2-oxazoline. After standing for two and a half hours, the thick suspension is diluted with a little methanol and the pale yellow crystals are filtered off and washed with methanol.
Crude DL-tlireo-2-dichloi-omethvl - 1- (p - nitrophénvl) - hvdr oxvmétlivl-J 2-oxazoline is obtained in a yield of 820/0 of theory (1.7 g) and melts at 159 -161, pure oxazoline melting at 162-163. The crude product can be used without further purification in the next phase.
The product has the following structure:
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The final phase of the process is. carried out by dissolving 1.5 g of this DL-threooxazoline blute in 5 em- of cold concentrated hydrochloric acid. After two minutes of rest, a tallized cris ehlorlii # drate separates.
After standing for half an hour, a thick porridge is obtained. To facilitate filtration, the mass is diluted with concentrated hydrochloric acid and the hydrochloride is filtered and washed with a small additional amount of concentrated hydrochloric acid. The wet hydrochloride is dissolved in the minimum amount of distilled water, the solution is filtered and then neutralized with ammonia or sodium bicarbonate. The suspension is abandoned at rest until. end of crystallization. The racemic eliloraniphenol is separated, filtered and dried.
The yield of racemic chloramphenicol (1.5 g) is. of 94.5% of theory. The melting point is. 149-150. The structure of the final product is. the same as the starting product, except that it belongs to the threo series and not to the. ervthro series.
The overall efficiency for the complete inversion is 68% of theory. <I> Example </I> 4 g of L-erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichlor-acetamido-propanediol-1,3 [[a] D = -20 6;
(c = 4% in acetone)] are added over the course of two minutes, at around -40, to 7.45 cm3 of nitric acid (D = 1.50), previously treated with sulfamic acid for remove all traces of nitrous acid. Stirring is continued and the suspension warms up to 0 in about 40 minutes. A complete, colorless solution is obtained at 0, which is poured onto a stirred mixture of ice and water. After standing overnight, the slightly sticky product hardens completely.
It is filtered and dried under vacuum. 4.80 g of crude 1.-Ei-vtliro-1-p-nitrophenyl-2-diehloracetamido-propanediol-1,3 nitric diester is obtained, which represents 93.5% of theory.
The melting point is 126-128 and the optical rotation -I- 8 92; (c = 4% in acetone).
3.57 g of crude nitric diester obtained as above are suspended at 10 in 21 eni3 of methanol and 4.02 enis of a 2N sodium hydroxide solution are added. The ester dissolves quickly and after 30 seconds an oil is deposited. After standing for one hour at 0, the supernatant liquid is removed and replaced with 17.8 cm-3 of concentrated hydrochloric acid. By trituration, precipitation of a white hydrochloride is caused. After standing for half an hour, the solid is filtered off and washed with a little hydrochloric acid.
The hydrochloride is suspended in water and the reaction medium is made just alkaline with sunflower. The nitric monoester in position 3 of D-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichlor-aeetamido - propanediol - 1,3 separates out in the form of an oil which is converted directly into oxazoline after removal of the aqueous layer. . The oil is dissolved in 6 em 'of methanol and 3.6 cms of a 2N sodium hydroxide solution are added, which causes the solution to lightly reddish.
After standing for two and a half hours at room temperature, the large pale yellow needles which are. formed are filtered and washed with a little ice-cold methanol. The crude product, 1) - threo - 2 - diehloromethyl-4- (p-nitrophenyl) - hydroxymethyl-d2-oxazoline, melts at 136 to 139 and has a rotatory power of -169 9; (c = 10 / a in ethyl acetate).
By crystallization in methanol, a product is obtained having a melting point of 141 to 142 and a rotatory power [a] D = 172; (c = 1% in ethyl acetate).
0.5 g of crude oxazoline is mixed with 2.5 cm 2 of concentrated hydrochloric acid, and the white suspension which forms rapidly is left to stand on ice for one hour. The solid is filtered off and washed with 1 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The residue is dissolved in 5 cm3 of N / 2 to 30 hydrochloric acid and the solution is filtered. It is made just alkaline in sunflower by the addition of solid sodium bicarbonate.
After concentration under reduced pressure, the D-threo isomer of chloramphenicol formed is filtered off, washed with ice-cold water and dried in vacuo. This isomer melts at 150--152- and the optical rotation [a] D = _191181; (c = 4% in ethyl acetate).
<I> Example 3: </I> DL-erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichlor-acetamido-propanediol-1,3 is converted to the dinitrate, as described. in Example 1, 2.06 g of this crude dinitrate are suspended in 20 ems of methanol at 10 and <B> 2.75 </B> Ci-n3 of a 2N sodium hydroxide solution is added. The white solid redissolves and, after one minute, it separates from the pale yellow crystals of the nitric ester of DL-threo-2-dichloro-Ar oxymet-hyl,
-5-p-nitrophen3-1-42-methyl-4-hy oxazoline. After maintaining the suspension for half an hour at 10, it is allowed to warm to laboratory temperature for half an hour. The sus pension is just alkaline at Jaiuie Brillant.
The suspension is made neutral to the soil by adding 0.3 ems of 2N hydrochloric acid and. a further 2.75 cm-2 is added. 2N hydrochloric acid. The suspension begins to thin considerably, but it thickens afterwards with separation of needles of the 3 - mononitrate of DL-threo-lp -nitrophenyl = 2-dich # loracetamido-pro panediol-1,3 . Hydrolysis of oxazoline occurs at room temperature within one hour.
The suspension is neutralized with a 2N sodium hydroxide solution, then an equal quantity of the same solution (sodium hydroxide) is added. The solution is left to stand overnight at room temperature and pale yellow crystals form. of DL-t-hréo - 2-dichloromethyl-4- (p-nitrophenyl) -hy - droxymethyl-d? -oxazoline The suspension is no longer alkaline in Clayton Yellow.
5 cook of a 2N sodium hydroxide solution and leave the suspension to stand for one hour.
At this time, it can sometimes be advantageous to isolate the oxazoline, which allows it. efficient purification, because oxazoline is poorly soluble in this medium. However, in the test corresponding to the present example, the orange suspension is neutralized by means of 2N hydrochloric acid, then another 2.5 cms of 2N hydrochloric acid is added. After stirring for 10 minutes, the solid redistributes. giving an orange solution.
This solution is then neutralized by adding NaHCO3. The racemical chloramphenol thus obtained is extracted at. ethyl acetate and. crystallizes from this solvent after concentration and addition of petroleum ether.