Procédé de préparation du thréo-1-para-nitrophényl-2-dichloracétamido-1,3-dichloro-propane. Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du thréo-1-para-nitro- phényl; 2 - dichloracétamido -1,3 - dichloro - pro pane de formule
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par réaction du 1-para-nitrophényl-2-dichlor- aeétamido-3-ehloro-propanol-1 avec un agent de chloration.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation du même composé, dont la for mule est donnée ci-dessus, à partir d'un com posé qui, du point de vue mécanisme de réac tion, est à considérer comme étant un homo logue dudit propanol de départ.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir à température éle vée de la 2-dichlorométhyl-4-(p-nitrophényl)- liydroxyméthyl-oxazoline-2 avec un agent de chloration acide. Comme agent de chloration, on peut utiliser l'acide chlorhydrique sec dans un solvant anhydre tel que le dioxane, à une température voisine de 100 C, ou le chlorure de thionyle.
Le thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracét- iuniclo-1,3-dichloro-propane ainsi obtenu est une nouvelle substance cristallisée. La forme racémique fond à 136-137 C (cap.), tandis que les formes optiquement actives (D et L) fondent à 151,5-152,5 C (Maq.). L'isomère D-thréo a un pouvoir rotatoire [a] D =- 9 18' (concentration 6<B>%</B> dans de l'acétate d'éthyle) ; l'isomère L-thréo présente un pouvoir rota toire [a] D = + 10 .
L'expression (cap.) se réfère à un point de fusion déterminé dans un tube capillaire, et l'expression (Maq.) se rapporte à un point de fusion déterminé par la méthode du bloc Maquenne .
Toutes les formes (DL, L et D) du pro duit obtenu par le procédé selon l'invention sont des produits intermédiaires importants pour la préparation de substances ayant des propriétés antibiotiques.
On peut utiliser comme corps de départ aussi bien l'isomère géométrique alto que l'iso mère géométrique thréo de la 2-dichloromé- thyl- 4 - (p-nitrophényl) - hydroxyméthyl-oxazo- line-2 de formule
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Il va de soi qu'on peut partir de n'importe quel isomère optiquement actif ou de la forme racémique d'un de ces deux isomères géométri ques de cette oxazoline. Le mécanisme de réac tion peut être expliqué comme suit:
En milieu acide, le noyau oxazoline s'ouvre par hydrolyse entre les positions 1 et ? pour former intermédiairement le 1-para-nitrophé- i=@@@-\@ d>Lçhl@rac6,tamido-propaiiëdfol=1,3, lequel se transforme ensuite par réaction avec l'agent de chloration en 1-para-nitrophény 1-2-dichlor- acétamido-1,3-dichloro-propane, et ceci par échange des deux groupes hydroxyle du pro duit intermédiaire par deux atomes de chlore.
Lorsqu'on utilise comme corps de départ l'isomère géométrique thréo de l'oxazoline, il ne s'effectue aucune épimérisation au cours de la réaction, et aucun changement de la configuration spatiale.
Par contre, lorsqu'on part. de l'isomère géométrique allo de l'oxazo- line de départ, une épimérisation a lieu lors de la réaction pour donner finalement l'iso mère géométrique thréo du l-p-nitrophényl-2- dichloracétamido -1,3 - dichloro - propane.
En partant de la. forme optique lévogyre (L) de l'isomère allo de l'oxazoline de départ, on ob tient même la forme dext.rogyre (D) du pro duit final, et inversement. on obtient. la forme lévogyre (L) du produit final en partant de la forme dextrogyre (D) de l'isomère allo de i'oxazoline de départ.
Lorsqu'on part de l'isomère thréo du corps de départ, on utilise comme agent de chlora tion l'acide chlorhydrique sec dans un solvant ûnhy dre, tel que le dioxane, de préférence à une température voisine de 100 C. Par con tre, quand on part de l'isomère allo de l'oxazo- line de départ, on utilise comme agent de chloration le chlorure de thionyle à tempé rature élevée.
Les deux formes géométriques de l'oxazo- line pouvant être utilisées comme corps de départ peuvent être préparées de la façon suivante On chauffe à reflux pendant deux heures 50 g de DL-a-dich'.ora.c6tamido-,d-hydroxy-p- nitropropiophénone et 65 cm3 de chlorure de thionyle. On laisse cristalliser le mélange à froid, on filtre et. on lave avec de l'éther an hydre.
- On sèche ensuite le produit obtenu dans le vide sur de la potasse caustique, et on obtient de cette façon 42,7 g de DL-a-dichlor- acétamido-p-chloro-p-nitropropiophénone fon- dant à. 137-140" C.
On chauffe ensuite<B>1.0,5</B> g de ce dérivé propiophénone avec 16 g- d'iso- propylate d'aluminium et avec 250 cm?, d'al cool isopropylique anhydre, de préférence dans un appareil de réaction tel que décrit dans t,Organie Reaetions , tome II, page 1.97. Pen dant la réaction, un mélange de 135 cm-' d'acé tone et d'alcool isopropylique se sépare par distillation.
Après refroidissement, on re prend le mélange réactionnel dans 90 em3 d'acide sulfurique 2 N. Ensuite, on ajoute 400 cm- d'eau, après quoi il se forme un pré cipité. On filtre ce précipité, le lave et le sèche à l'air, et on l'extrait à l'aide d'acétate d'éthyle.
Après adjonction d'éther de pétrole, il se précipite 5,6 g d'un produit brut, 'lequel, après recristallisation dans de l'alcool éthylique aqueux, fond à. l33--134 C. Ce produit est. le DL-allo-l.-p- nitrophény 1- 2 -dichloracétamido- 3 -chlor o - pro- panol-1.
Polir préparer l'isomère géométrique thréo de l'oxazoline de départ, on procède alors comme suit: On introduit. en refroidissant. et par de petites portions 5 g de ce DL-all.o-1.-p-nitro- phényl-2-dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1 dans 20 cm 3 d'acide sulfurique à 66 Bé. On chauffe ensuite la solution formée pendant 20 minutes à 45' C.
Après refroidissement., on la verse sur 80 g de glace pilée. Ensuite, on -,joute 65 cm"- d'a.lcool méthylique polir dis soudre le précipité épais qui s'est formé. Puis, on ajoute sous refroidissement énergique 88 cm s d'ammoniaque aqueuse à 221, Bé. On laisse ait repos polir permettre la cristallisa tion d'un précipité qui est filtré, lavé avec de l'eau distillée et séché dans le vide sur de l'acide sulfurique.
On obtient de cette façon 4,3 g de DL-thréo-1.-p-niti-opliény l-2-dichlor- acétaniido-3-chloro-propanol-1 du point de fusion 135-136 C. On dissout 2,68 ;- de ce dernier composé dans 8 eni3 d'une solution normale de NaOH et on laisse la solution au repos pendant deux heures à, la température ambiante; on filtre le produit ayant cristallisé, on le lave avec de l'alcool et on le sèche à 100 C.
Le produit obtenu est la DL-thréo-2- fi ich 1 oi-onlét liy1-4--(p.-nitropliényl) - hydroxynié- 1liyl-oxa7oline-2 fondant à. 167--168 C.
Si on veut préparer l'isomère géomét.ri- iIiie allo de l'oxazoline de départ, on procède de la façon suivante: On dissout 2,68 g de DL-allo-1-para- nitrophény 1- 2 -dicliloracétainido- 3 -chloro-pro- hanol-1. (point de fusion 133-134 C) ob tenu comme décrit ci-dessus,
dans 23 cm3 d'alcool éthy'ique et on y ajoute 3 cm3 d'une solution normale de NaOH. On laisse:
le mé- lan ,re au repos pendant deux heures à la tem pérature ordinaire, on filtre le produit. ayant cristallisé, on le lave à l'aide d'alcool et on obtient, après séchage à l00 C, 1,85 g de DL- allo- 2 -dichlorométhy 1-4-(pi-nitrophény 1)- hy- liroz@-inéthyi-oxazoline-2 du point de fusion 167-1.68 C, après recristallisation dans de l'alcool absolu.
Les exemples suivants montrent comment le procédé selon l'invention peut être mis en couvre Exemple <I>I:</I> On chauffe au bain-marie à 100 C pen dant 1 heure en tube scellé une solution de 6,6 g de L-tliréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitro- l)Iiényl)-hydroxyméthyl-oxazoline-2 du point (le fusion (Maq.) = 142-143 C,
[a] -i-176 55' (c = 5 % dans de l'acétate d'éthyle) clans 66 ein3 de dioxane contenant<B>1-3</B> 1/e d'acide chlorhydrique sec. On évapore totalement les liquides du mélange réactionnel par distilla tion dans le vide et à froid.
Le résidu blanc cristallisé est. lavé avec 200 cms d'eau, essoré, puis recristallisé dans 30 cm3 d'alcool méthy lique. On filtre à, nouveau, lave deux fois avec 3 cm'. d'alcool méthylique et. on sèche dans le vide. On obtient ainsi 4,5 g de L-thréo-1-para- nitrophényl- 2 - dichloracétamido -1.,3 - dichloro- hropane fondant à 152-152,5 C (Maq.) ; [a] D = 10 (c - 6 /o dans l'acétate d'éthyle).
<I>Exemple II:</I> On opère comme décrit. dans l'exemple I, niai,, en partant de 4 g de D-thréo 2-dichloro- méthyl-4-(p -nitrophényl)-hydroxyméthyl- oxazoline-2 du point de fusion 143-144 C @Maq.), [a] D = -176 18' (c= 5 % dans l'acétate d'éthyle)
et de 40 cmO de dioxane contenant 13 oio d'acide chlorhydrique sec. On obtient finalement, après recristallisation, dans de l'alcool méthylique, 1,95 g de D-thréo- 1-para-nitrophényl- 2-dichloracétamido-1,3 -di- chloro-propane;
point de fusion 151,5-152 C (ï4laq.), [u] D = - 9 18' (e = 6 % dans de l'acétate d'éthyle).
Exemple <I>III:</I> En partant de 4 g de DL-thréo-2-dichloro- méthy 1- 4 - (p - nitrophényl) - hydroxyméthyl- oxazoline-2 du point de fusion 167-168 C et de 40 ems de dioxane contenant 13 % d'acide chlorhydrique sec et en procédant comme décrit dans l'exemple I, on obtient du DL thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-1,
3- dichloro-propane qui fond, après recristallisa- tion dans de l'éthanol, à 136-137 C (cap.). <I>Exemple IV:</I> On chauffe à reflux pendant 1 heure et demie _2 g de DL-allo-2-dichlorométhyl-4- (p - nitrophényl) - hydroxyméthyl - oxazoline - 2 (point de fusion 167 C) avec 2,4 cms de chlorure de thionyle pur.
On laisse refroidir le mélange réactionnel et on filtre le produit ayant cristallisé, le lave avec de l'éther an hydre et on le sèche dans le vide en pré sence de pastilles de potasse caustique. On ob tient de cette façon 1,4 g de DL-thréo-1-p- nitrophényl- 2'-dichloracétamido -1,3 - dichloro- propane du point- de fusion 136-137 (cap.).
<I>Exemple V:</I> En opérant comme décrit dans l'exemple IV, mais en partant de 0,34 g de l'isomère L-allo de ladite oxazoline (point de fusion (cap.) = 142-143 C, [a] D = - 37 (c = 4 0/a dans de l'acétone), et de 0,6 cm3 de chlorure de thionyle, on obtient 0,18 g de D-thréo-1-p- nitrophényl- 2 -dichloracétamido -1,3 - dichloro- propane ayant les mêmes constantes physi ques que le produit final obtenu dans l'exem ple II.
Exemple <I>VI:</I> En opérant comme décrit dans l'exemple IV, mais en partant de 0,34 g de l'isomère D-allo de ladite oxazo'ine (point. de fusion 138 C), [a] D = + 37 (c = 4 @/o dans de l'acétone), et de 0,6 cm-' de chlorure de thionyle pur, on obtient' du L-thréo-1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-1,3-dichloro-propane ayant les mêmes constantes physiques que ,le produit obtenu dans l'exemple I.
Process for preparing threo-1-para-nitrophenyl-2-dichloracetamido-1,3-dichloro-propane. In the main patent, a process for the preparation of threo-1-para-nitro-phenyl has been described; 2 - dichloroacetamido -1.3 - dichloro - pro pane of formula
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by reacting 1-para-nitrophenyl-2-dichlor-aeetamido-3-ehloro-propanol-1 with a chlorinating agent.
The present patent relates to a process for the preparation of the same compound, the formula of which is given above, from a compound which, from the point of view of the reaction mechanism, is to be considered as being a homolog of said starting propanol.
The process according to the invention is characterized in that 2-dichloromethyl-4- (p-nitrophenyl) - hydroxymethyl-oxazoline-2 is reacted at high temperature with an acid chlorinating agent. As a chlorinating agent, dry hydrochloric acid can be used in an anhydrous solvent such as dioxane, at a temperature in the region of 100 ° C., or thionyl chloride.
The threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracet-iuniclo-1,3-dichloro-propane thus obtained is a new crystalline substance. The racemic form melts at 136-137 C (cap.), While the optically active forms (D and L) melt at 151.5-152.5 C (Maq.). The D-threo isomer has a rotatory power [a] D = - 9 18 '(concentration 6 <B>% </B> in ethyl acetate); the L-threo isomer exhibits rotational power [a] D = + 10.
The expression (cap.) Refers to a melting point determined in a capillary tube, and the expression (Maq.) Refers to a melting point determined by the Maquenne block method.
All the forms (DL, L and D) of the product obtained by the process according to the invention are important intermediate products for the preparation of substances having antibiotic properties.
Both the alto geometric isomer and the threo geometric isomer of 2-dichloromethyl- 4 - (p-nitrophenyl) - hydroxymethyl-oxazoline-2 of formula can be used as starting material.
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It goes without saying that one can start from any optically active isomer or from the racemic form of one of these two geometric isomers of this oxazoline. The reaction mechanism can be explained as follows:
In an acidic medium, the oxazoline ring opens by hydrolysis between positions 1 and? to form intermediately the 1-para-nitroph- i = @@@ - \ @ d> Lçhl @ rac6, tamido-propaiiëdfol = 1,3, which then turns on reaction with the chlorinating agent into 1-para-nitrophény 1-2-dichloracetamido-1,3-dichloro-propane, and this by exchanging the two hydroxyl groups of the intermediate product with two chlorine atoms.
When the threo geometric isomer of oxazoline is used as the starting material, no epimerization takes place during the reaction, and no change in the spatial configuration.
On the other hand, when we leave. of the allo geometric isomer of the starting oxazoline, epimerization takes place during the reaction to finally give the threo geometric isomer of 1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido -1,3-dichloro-propane.
Starting from the. optical levorotatory form (L) of the allo isomer of the starting oxazoline, we even obtain the dext.rogyre form (D) of the final product, and vice versa. we obtain. the levorotatory (L) form of the final product starting from the dextrorotatory (D) form of the allo isomer of the starting oxazoline.
When starting from the threo isomer of the starting body, dry hydrochloric acid in an hydrous solvent, such as dioxane, is used as chlorinating agent, preferably at a temperature in the region of 100 C. On the other hand. , when starting from the allo isomer of the starting oxazoline, thionyl chloride at elevated temperature is used as the chlorinating agent.
The two geometric forms of oxazoline which can be used as a starting material can be prepared as follows. 50 g of DL-a-dich'.ora.c6tamido-, d-hydroxy- are heated under reflux for two hours. p-nitropropiophenone and 65 cm3 of thionyl chloride. The mixture is left to crystallize in the cold, filtered and. washed with anhydrous ether.
The product obtained is then dried in vacuo over caustic potassium hydroxide, and in this way 42.7 g of DL-a-dichlor-acetamido-p-chloro-p-nitropropiophenone melting at. 137-140 "C.
<B> 1.0.5 </B> g of this propiophenone derivative is then heated with 16 g of aluminum isopropylate and with 250 cc of anhydrous isopropyl alcohol, preferably in a reaction apparatus. as described in t, Organie Reaetions, tome II, page 1.97. During the reaction, a mixture of 135 cm 3 of acetone and isopropyl alcohol separated by distillation.
After cooling, the reaction mixture is taken up in 90 em3 of 2N sulfuric acid. Then 400 cm 3 of water are added, after which a precipitate forms. This precipitate is filtered, washed and dried in air, and extracted with ethyl acetate.
After addition of petroleum ether, 5.6 g of a crude product precipitates, which, after recrystallization from aqueous ethyl alcohol, melts at. l33--134 C. This product is. DL-allo-l.-p-nitrophény 1- 2 -dichloracetamido- 3 -chlor o - pro panol-1.
Polishing prepare the threo geometric isomer of the starting oxazoline, the procedure is then as follows: It is introduced. while cooling. and by small portions 5 g of this DL-all.o-1.-p-nitro-phenyl-2-dichloracetamido-3-ehloro-propanol-1 in 20 cm 3 of sulfuric acid at 66 Bé. The resulting solution is then heated for 20 minutes at 45 ° C.
After cooling, it is poured onto 80 g of crushed ice. Then we add 65 cms of methyl alcohol to polish to dissolve the thick precipitate which has formed. Then, under vigorous cooling, 88 cm s of aqueous ammonia at 221% are added. Standing polishing allow crystallization of a precipitate which is filtered, washed with distilled water and dried in vacuum over sulfuric acid.
4.3 g of DL-threo-1.-p-niti-opliény l-2-dichloracétaniido-3-chloro-propanol-1, melting point 135-136 C., are obtained in this way. 68; - of the latter compound in 8 eni3 of normal NaOH solution and the solution is left to stand for two hours at room temperature; the product having crystallized is filtered off, washed with alcohol and dried at 100 ° C.
The product obtained is DL-threo-2-fi ich 1 oi-onlét liy1-4 - (p.-nitropliényl) - hydroxynié-1liyl-oxa7oline-2 melting at. 167--168 C.
If it is desired to prepare the geometric isomer of the starting oxazoline, one proceeds as follows: 2.68 g of DL-allo-1-para-nitrophény 1- 2 -dicliloracétainido- 3 are dissolved. -chloro-prohanol-1. (melting point 133-134 C) obtained as described above,
in 23 cm3 of ethyl alcohol and 3 cm3 of a normal solution of NaOH are added thereto. We let:
the melan, resting for two hours at room temperature, the product is filtered. having crystallized, it was washed with alcohol and, after drying at 100 ° C., 1.85 g of DL- allo- 2 -dichloromethy 1-4- (pi-nitrophény 1) - hy- liroz @ are obtained -inethyl-oxazoline-2, melting point 167-1.68 C, after recrystallization from absolute alcohol.
The following examples show how the process according to the invention can be implemented. Example <I> I: </I> A solution of 6.6 g of 6,6 g is heated in a water bath at 100 C for 1 hour in a sealed tube. L-tlireo-2-dichloromethyl-4- (p-nitro- l) Iienyl) -hydroxymethyl-oxazoline-2 of the point (melting (Maq.) = 142-143 C,
[a] -i-176 55 '(c = 5% in ethyl acetate) clans 66 ein3 of dioxane containing <B> 1-3 </B> 1 / e of dry hydrochloric acid. The liquids of the reaction mixture are completely evaporated by vacuum distillation in the cold.
The residue crystallized white is. washed with 200 cms of water, drained, then recrystallized in 30 cm3 of methyl alcohol. It is filtered again, washed twice with 3 cm 3. methyl alcohol and. it is dried in a vacuum. 4.5 g of L-threo-1-para-nitrophenyl-2-dichloracetamido -1., 3-dichlorohropane are thus obtained, melting at 152-152.5 C (Maq.); [a] D = 10 (c - 6 / o in ethyl acetate).
<I> Example II: </I> We operate as described. in Example I, niai ,, starting with 4 g of D-threo 2-dichloromethyl-4- (p -nitrophenyl) -hydroxymethyl-oxazoline-2 of melting point 143-144 C @Maq.), [a] D = -176 18 '(c = 5% in ethyl acetate)
and 40 cmO of dioxane containing 13% of dry hydrochloric acid. Finally, after recrystallization from methyl alcohol, 1.95 g of D-threo-1-para-nitrophenyl-2-dichloracetamido-1,3-dichloro-propane are obtained;
mp 151.5-152 C (14laq.), [u] D = - 9 18 '(e = 6% in ethyl acetate).
Example <I> III: </I> Starting from 4 g of DL-threo-2-dichloromethyl 1- 4 - (p - nitrophenyl) - hydroxymethyl-oxazoline-2 of melting point 167-168 C and 40 ems of dioxane containing 13% dry hydrochloric acid and by proceeding as described in Example I, DL threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-1 is obtained,
3-dichloro-propane which melts, after recrystallization from ethanol, at 136-137 C (cap.). <I> Example IV: </I> The mixture is heated under reflux for 1 hour and a half _2 g of DL-allo-2-dichloromethyl-4- (p - nitrophenyl) - hydroxymethyl - oxazoline - 2 (melting point 167 C) with 2.4 cms of pure thionyl chloride.
The reaction mixture is allowed to cool and the product which has crystallized is filtered, washed with anhydrous ether and dried in vacuum in the presence of caustic potassium hydroxide pellets. In this way 1.4 g of DL-threo-1-p-nitrophenyl-2'-dichloracetamido -1.3-dichloropropane of melting point 136-137 (cap.) Are obtained.
<I> Example V: </I> By operating as described in Example IV, but starting with 0.34 g of the L-allo isomer of said oxazoline (melting point (cap.) = 142-143 C, [a] D = - 37 (c = 40 / a in acetone), and 0.6 cm3 of thionyl chloride, we obtain 0.18 g of D-threo-1-p-nitrophenyl - 2 -dichloracetamido -1,3 - dichloropropane having the same physical constants as the final product obtained in Example II.
Example <I> VI: </I> By operating as described in Example IV, but starting from 0.34 g of the D-allo isomer of said oxazo'in (melting point 138 C), [ a] D = + 37 (c = 4 @ / o in acetone), and 0.6 cm- 'of pure thionyl chloride, one obtains' L-threo-1-p-nitrophenyl-2- dichloroacetamido-1,3-dichloro-propane having the same physical constants as the product obtained in Example I.