Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls in 5, 6-Stellung dihydriertes 3, 8-Dimethyl-2, 9-dialkoxy decatetraen- (1, 3, 7, 9)-in- (5) beidseitig mit 4- [2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexadien- (1', 3')-yl]-2-methyl-buten- (2)-acetal- (1) oder mit 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-hexen (5')-yliden]-2-methyl-buten- (2)-acetal- (1) oder mit einem gegebenenfalls in 4'-Stellung durch eine Oxy-, eine Acyloxy-oder eine Oxo-Gruppe substituierten 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(l')-yl]-oder 4 [2', 6',
6'- Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methyl-buten (2)-acetal- (1) kondensiert, das erhaltene Kondensationsprodukt mit Säure hydrolysiert, das gebildete 6, 13-Diketon zum 6, 13-Diol reduziert und letzteres oder einen Ester davon einer doppelten Wasser-bzw.
Säureabspaltung unter Allylumlagerung unterwirft, wobei 3, 4-3', 4'-Bisdehydro-ss-carotin bzw. Lycopin bzw./3-Carotin bzw. Zeaxanthin bzw. Zeaxanthinester oder die 15, 15'-Dehydroverbindung eines dieser Stoffe gebildet wird.
Die benötigten Ausgangsmaterialien können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : 3, 8-Diinethyl-2, 9-dialkoxy-decatetraen- (1, 3, 7, 9) in-(S) [= C12-ln-dienoläther]
Eine Lösung von 1 Mol 2, 7-Dimethyl-octadien (2, 6)-in- (4)-dial- (1, 8) in der 10fachen Menge absolutem Äther wird mit 2, 1 Mol Methyl-magnesiumbromid kondensiert und das erhaltene 3, 8-Dimethyl 2, 9-dioxy-decadien- (3, 7)-in- (5) mit der l5fachen Menge Braunstein in Methylenchloridlösung 15 Stunden geschüttelt.
Das entstandene 3, 8-Dimethyl-2, 9 dioxo-decadien- (2, 7)-in- (5) wird in der etwas mehr als doppelt molaren Menge Orthoameisensäureester suspendiert, mit 0, 001.-0, 002 Mol p-Toluolsulfosäure als 1 % ige alkoholische Lösung versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Das gebildete Acetal wird dann in Toluollösung mit 2, 5 Mol Phosphoroxychlorid in Gegenwart von überschüssigem Pyridin 1-2 Stunden auf 100 erhitzt. U.-V. Absorptionsmaxima bei 320 und 340 ma in Petrol ätherlösung.
3, 8-Dimethyl-2, 9-dialkoxy-decapentaen- (1, 3, 5, 7, 9) [= Cl2-En-dienoläther]
Durch katalytische Hydrierung vom obigen Cl2- In-dienoläther in Petrolätherlösung mittels eines mit Blei vergifteten Palladium-calciumcarbonatkatalysa- tors nach Lindlar (Helv. 35, 446 1952).
4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-acetal-(1) [=Iso-Cl,-acetal]
Das durch Kondensation von 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon- (1) mit Äthoxyacetylen erhältliche Athoxyacetylencarbinol wird in an sich bekannter Weise an der Dreifachbindung mittels Lindlar-Katalysator partiell hydriert und mit Säure hydrolysiert, der gebildete 2, 6, 6-Trimethyl-cyclohexyliden-acetaldehyd mit Orthoameisensäureäthylester acetalisiert, das Acetal mit Propenyläthyläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert, das Kondensationsprodukt mit Essigsäure erwärmt und das entstandene 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (l) mit Orthoameisensäureester acetalisiert.
U. V.-Absorptionsmaximum bei 247, 5 mu in Petrol äther.
4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]-2 methyl-buten- (2)-acetal- (1)
1 Mol ¯-Isophoron (Karash, Am. Soc. 63, 2308 [1941]) wird in Essigsäurelösung mit 1 Mol Per essigsaure bei 10-20¯ 10 Stunden gerührt, die Reaktionslösung mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt und 1 Stunde bei 20 gerührt. Das erhaltene Oxyisophoron wird in 20% iger Essigsäurelösung mit der berechneten Menge Chromsäureanhydrid bei 20 oxydiert und das gebildete 2, 6, 6-Trimethyl-cyclo hexen- (2)-dion- (1, 4) in Eisessiglösung mit Zinkstaub bei 50 reduziert.
Das entstandene 2, 6, 6-Trimethyl cyclohexandion- (1, 4) wird in Benzollösung mit 1, 2 Mol Athylenglykol und einer Spur p-Toluolsulfon- säure unter ständigem Abdestillieren des gebildeten Wassers 7 Stunden gekocht, wobei 2, 6, 6-Trimethyl 4-äthylendioxy-cyclohexanon- (l) gebildet wird. Kondensation des letzteren in flüssigem Ammoniak mit
1 Mol LithiumÏthoxyacetylid, Partialhydrierung des Kondensationsproduktes mittels Lindlar-Katalysator und anschliessende Hydrolyse mit Mineralsäuren ergibt den 2, 6, 6-Trimethyl-4-oxo-cyclohexyliden-acet- aldehyd.
Acetalisierung mit Orthoameisensäureester in Gegenwart einer Spur p-toluolsulfosÏure, Kondensation des gebildeten Acetals mit Propenyläther in Ge- genwart eines sauren Kondensationsmittels und Behandlung des Kondensationsproduktes mit Säure ergibt das 4-[2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden] 2-methyl-buten- (2)-al- (1), das mit 1, 2 Mol Orthoameisensäureester in Gegenwart einer Spur p-Toluolsulfosäure acetalisiert wird. U. V.-Absorptionsmaximum bei 248 m, in Petroläther.
4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxy-cyclohexyliden]-2- methyl-buten-(2)-acetal-(1)
Obiges Produkt wird in Ätherlösung mit 0, 3 Mol Lithiumaluminiumhydrid bei 10 auf übliche Weise reduziert.
4-[2',6',6' - Trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexyliden]-2 methyl-buten-(2)-acetal-(1)
Aus obigem Produkt durch Veresterung mit Säureanhydriden bzw.-chloriden in Gegenwart von überschüssigem Pyridin bei 20 .
4-[2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxy-cyclohexen-(1')-y0- 2-methyl-buten-(2)-acetal
4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxy-cyclohexyliden]-2- methyl-buten- (2)-acetal- (l) wird mit verdünnter wässrig-alkoholischer Schwefelsäure bei 20 hydrolysiert, der gebildete Aldehyd mit 2, 5 Mol Isopropenyl-acetat in Gegenwart einer Spur p-Toluolsulfosäure erwärmt, das entstandene 4-[2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-1-acetoxy-butadien- (1, 3) mit Natriumbikarbonat in 90% igem wässrigem Methanol gekocht und das erhaltene 4-[2', 6', 6'-Tri- methyl-4'-oxy-cyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-buten- (2)-al-(1) mit 1,
2 Mol Orthoameisensäureester in Gegenwart einer Spur p-Toluolsulfosäure acetalisiert.
4-[2',6',6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen-(1')-yl] 2-methyl-buten-(2)-acetal-(1)
Aus vorigem Produkt durch Acetylieren mit Acetanhydrid in Gegenwart von überschüssigem Pyridin bei 20 .
4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexen- (1')-yl]- 2-methyl-buten- (2)-acetal- (1)
Analog der 4'-Oxy-Verbindung ausgehend von 4 [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]-2-methyl- buten- (2)-acetal- (l).
4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexadien- (1', 3')-yl]-2- methyl-buten-(2)-acetal-f l) [= Dellydro-l3-CI4-acetal]
4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (I')-yl]-2-methyl- buten-(2)-al-(l) [=¯-C14-Aldehyd] wird mit Bromsuccinimid in Methylenchloridlösung bromiert und anschliessend mit Chinolin erwärmt, das entstandene 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-2')-yliden]-2-methyl buten-(2)-al-(1) mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfosäure erhitzt, das gebildete Enolacetat alkalisch verseift und das erhaltene 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexadien- (1', 3')-yl]-2-methyl-buten- (2)-al- (l) mit Orthoameisensäureester acetalisiert. U. V.-Absorptionsmaximum bei 266 m, α in PetrolÏther.
4-[2', 6', 6'-Tritnethyl-hexen- (5')-yliden]-2-methyl- buten-(2)-acetal-(1) [= Pseudo-C14-acetal]
Pseudojonon wird mit Chloressigsäureäthylester und Natriumäthylat durch eine Glycidestersynthese kondensiert und der gebildete Glycidester mit Alkali behandelt.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Cf2-In-bzw. Ct2-En-dienoläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels beidseitig mit Dehydro-/3-oder mit Pseudo-Ct4-acetal oder mit einem gegebenenfalls in 4'-Stellung durch eine Oxy-, eine Acyloxy-oder eine Oxo-Gruppe substi tuierten ¯-bzw. Iso-C14-acetal kondensiert ; in der zweiten Stufe wird das gebildete Kondensationsprodukt mit Säure hydrolysiert. Beide Reaktionsstufen werden zweckmässig im gleichen Reaktionsgefäss und ohne Isolierung des Zwischenproduktes ausgef hrt.
Als Kondensationsmittel eignen sich Bortrifluorid Ïtherat, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Ferrichlorid, Zinntetrachlorid usw. Man verwendet zweckmässigerweise den Dienoläther des gleichen Alkohols, mit dem der C14-Aldehyd acetalisiert worden ist, z. B.
3, 8-Dimethyl-2, 9-dimethoxy- oder 3, 8-Dimethyl-2, 9diÏthoxy-decatetraen-(l, 3, 7, 9)-in-(5) bzw. 3, 8-Dimethyl-2, 9-dimethoxy-odcr 3, 8-Dimethyl-2, 9-diÏthoxy decapentaen- (1, 3, 5, 7, 9) und ein C, 4-Aldehyddimethyl- oder diäthylacetal. Als 4'-ständige Acyloxygruppen geeignet sind niederaliphatische Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxygruppe oder die Palmitoyloxygruppe.
Die Kondensation erfolgt mit Vorteil bei einer m¯glichst tiefen Reaktionstemperatur ; dadurch kann man unerwünschte Nebenreaktionen, wie Polymerisation, vermeiden. Die optimale Reaktionstemperatur liegt je nach der Wahl des Kondensationsmittels und des zur Kondensation ausgewählten Acetals und Dienol äthers zwischen 15 und 50 . Bei der bevorzugten Ausführungsform lässt man 1 Mol C, 2-In-bzw. Cl- En-dienoläther und 2 Mol Ct4-Acetal bei 20-40 in einem inerten Lösungsmittel, wie Petroläther, in Gegenwart von Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat, aufeinander einwirken ; die so erhaltene Lösung des Kondensationsproduktes wird ohne Isolierung und Reinigung des letzteren direkt der Hydrolyse unterworfen.
Verwendet man zur Kondensation beispielsweise einen C12-In-dienoläther und ein in 4'-Stellung substituiertes -bzw. Iso-C-acetal, so erhält man ein in beiden Ringen in 4'-Stellung substituiertes 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]- bzw. 1, 18-Di [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-4, 6, 6, 13, 13, 15-hexaalkoxy-octadecatetraen- (2, 7, 11, 16)-in- (9) ;
aus einem C. 2-En-dienoläther und Dehydro--C-acetal erhält man 1, 18-Di- [2', 6', 6'- trimethyl-cyclohexadien- (1', 3')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-4, 6, 6, 13, 13, 15-hexaalkoxy-octadecapentaen (2, 7, 9, 11, 16) usw.
Die Hydrolyse kann mit Vorteil so geleitet werden, z. B. durch Erwärmen in saurem Milieu, dal3 unter gleichzeitiger Abspaltung von 2 Mol Alkohol aus den Stellungen 4, 5 und 14, 15 ein 6, 13-Diketon gebildet wird : beispielsweise aus einem in beiden Ringen in 4'-Stellung substituierten 1, 18-Di- [2', 6', 6'-tri- methyl-cyclohexen-(l')-yl]-bzw. l, 18-Di-[2', 6', 6'-tri- methyl-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-4, 6, 6,
13, 13, 15-hexaalkoxy-octadecatetraen- (2, 7, 11, 16)-in (9) das entsprechend substituierte 1, 18-Di-[2', 6', 6'- trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]- bzw.
1, 18-Di- [2', 6', 6' trimethyl-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-dion- (6, 13), aus 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (I', 3')-yl]3, 7, 12, 16-tetramethyl-4, 6, 6, 13, 13, 15-hexaalkoxy octadecapentaen- (2, 7, 9, 11, 16) das 1, 18-Di- [2', 6', 6'- trimethyl-cyclohexadien- (1', 3')-yl]-3, 7, 12, 16-tetra methyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16)-dion- (6, 13) usw.
Die Hydrolyse erfolgt zweckmässig in Gegenwart wasserlöslicher, organischer oder anorganischer Säuren, wie p-Toluolsulfosäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder sauer reagierender, wasserlöslicher Salze, wie Zinkchlorid oder Natriumbisulfat. Bei der Reaktion wird mit Vorteil Sauerstoff ausgeschlossen und ein Antioxydans, z. B. Hydrochinon, zugefügt. Man arbeitet zweckmässig unter Bedingungen, bei welchen der entstehende Alkohol fortlaufend aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Man kann dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Athylenglycoldimethyläther usw., zugeben, um ein homogenes Reaktionsgemisch zu erhalten.
Vorzugsweise wird das Kondensationsprodukt mit verdünnter Phosphorsäure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder mit Essigsäure unter Zusatz eines Alkaliacetates und etwas Wasser auf etwa 100ç) erwärmt. Beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser fällt das 6, 13-Diketon aus.
Durch Verteilung zwischen Lösungsmitteln, Chromatographie und Kristallisation kann es gereinigt werden. Es weist im Ultraviolettspektrum charakteristische Absorptionsmaxima auf.
In der dritten Stufe des Verfahrens wird das 6, 13 Diketon zum 6, 13-Diol reduziert. Dies erfolgt z. B. durch Behandlung mit Natrium-bzw. Lithiumborhydrid oder Natrium-bzw. Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel. Eventuell vorhandene weitere Oxogruppen werden dabei ebenfalls zu Oxygruppen reduziert. Acyloxygruppen können dabei verseift werden. In solchen Fällen sowie bei Anwesenheit von Substituenten mit Alkoholcharakter wird zweckmässig ein Überschuss an Reduktionsmittel verwendet. Eine geeignete Ausführungsform besteht darin, dal3 man das 6, 13-Diketon in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verrührt und das gebildete 6, 13 Diol, nach Hydrolyse des Reaktionsproduktes, mit Ather extrahiert.
Die 6, 13-Diole sind zähe Harze oder kristalline Substanzen, die im Ultraviolettspektrum charakteristische Absorptionsmaxima aufweisen.
Sie werden am besten ohne Reinigung direkt weiterumgesetzt.
In der vierten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 6, 13-Diol oder ein Ester davon einer doppelten Wasser-bzw. Säureabspaltung unter Allyl- umlagerung unterworfen. Umlagerung und Abspaltung gelingen gleichzeitig durch Einwirkung von wässriger oder von wasserfreier Halogenwasserstoffsäure.
Zweckmässig wird das 6, 13-Diol vor der Wasserabspaltung verestert, z. B. acetyliert. Eine geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man eine Lösung des 6, 13-Diols bzw. eines seiner Ester in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Dioxan usw., mit wasserfreier Halogenwasserstoffsäure behandelt. Es genügt eine kleine Menge Säure, wenn die Reaktion durch Erwärmen beschleunigt wird. Man arbeitet mit Vorteil in Äthyläther und wendet einen Überschuss alkoholischer Chlorwasser stoffsäure an.
Eine andere geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man das 6, 13-Diol oder eines seiner Ester in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit grossem Dipolmoment bei einer Temperatur unter 0 mit wässriger Halogenwasserstoffsäure behandelt und anschliessend aus der gebildeten Halogenverbindung durch Einwirkung von Wasser oder einer basischen Verbindung Halogenwasserstoff abspaltet.
Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Methylenchlorid und Chloroform, als wässrige Halogenwasserstoffsäure konzentrierte wässrige Bromwasser stoffsäure. Aus 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-bzw. 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-diol- (6, 13) oder dessen Estern erhält man 15, 15'-Dehydro-4-carotin ;
aus 1, 18-Di- [2', 6', 6' trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]- bzw. 1, 18-Di- [2', 6', 6' trimethyl-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16)-diol- (6, 13) erhält man p-Carotin ; aus in beiden Ringen in 4'-Stellung durch eine Oxy-oder eine Acyloxy-Gruppe substituiertem 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(l')- yl]-bzw. 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyliden]- 3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-diol- (6, 13) oder dessen Estern erhält man
15, 15'-Dehydro-zeaxanthin oder dessen Ester ;
aus in beiden Ringen in 4'-Stellung durch eine Oxy-oder eine Acyloxy-Gruppe substituiertem 1, 18-Di-[2', 6', 6'- trimethyl-cyclohexen- (l')-yl]- bzw. 1, 18-Di- [2', 6', 6' trimethyl-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16)-diol- (6, 13) oder dessen Estern erhält man Zeaxanthin oder dessen Ester ; aus 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1', 3')- yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11,
14, 16)-in- (9)-diol- (6, 13) oder dessen Estern erhält man 3, 4-3', 4'-15, 15'-Trisdehydro--carotin ;
aus 1, 18 Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien-(1', 3')-yl]-3, 7, 12,
16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) diol- (6, 13) oder dessen Estern erhält man 3, 4-3', 4' Bisdehydro-ss-carotin ;
aus 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethylhexen- (5')-yliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-diol- (6, 13) oder dessen Estern erhält man 15, 15'-Dehydro-lycopin und aus 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-hexen- (')-yliden]-3, 7,
12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16)-diol- (6, 13) oder dessen Estern erhält man Lycopin.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man somit ausgehend von Ct2-En-dienoläthern bzw.
Cl-In-dienoläthern und C14-Acetalen ss-Carotin, Zeaxanthin, 3, 4-3', 4'-Bisdehydro-, B-carotin, Lycopin bzw. die entsprechenden 15, 15'-Dehydroverbindungen gewinnen. Diese Verbindungen sind wertvolle, insbesondere zum Färben von Lebensmitteln geeignete Farbstoffe. Zum Teil besitzen sie Vitamin-A Wirksamkeit.
Die 15, 15'-Dehydroverbindungen lassen sich durch partielle Hydrierung der Dreifachbindung mittels eines mit Blei desaktivierten Palla- diumcalciumcarbonat-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, wie Petroläther oder Essigsäureäthyl- ester, und anschliessende Isomerisierung durch mehrstündiges Erwärmen auf 80-100 einer Suspension des Hydrierungsproduktes in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Petroläther, in die erstgenannten Verbindungen überführen.
Beispiel 1 a) 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in-(9)-dion (6, 13) 5, 6 Gewichtsteile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen (1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-diäthylacetal-(1) werden allmählich mit 0, 5 Raumteilen einer 10% igen Zinkchloridlösung in Athylacetat und gleichzeitig mit einer Lösung von 2, 45 Gewichtsteilen 3, 8-Dimethyl-2, 9diäthoxy-decatetraen-(1, 3, 7, 9)-in- (5) (Fp. : 65 ; U. V.
Max. bei 320 und 340 m, in Petroläther) in 10 Raumteilen trockenem Benzol unter Rühren bei 30 bis 35 versetzt und anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Lösungs- mittel im Vakuum ab, gibt dann 10 Raumteile Dioxan, 27 Raumteile 90% ige Essigsäure und 4 Gewichtsteile Natriumacetat zu und erhitzt 5 Stunden unter Rühren auf 95 , wobei das Reaktionsprodukt langsam zu kristallisieren beginnt. Man verdünnt die noch warme Reaktionsmischung mit 10 Raumteilen Wasser und lϯt bei 0-5"kristallisieren. Die gelben Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhält 5, 5 Gewichtsteile Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Methy lenchlorid-Methanol gereinigt werden kann. Smp. 168 bis 170 ; U. V.
Max. bei 257 und 344 mut in Petrol äther. b) 15, 15'-Dehydro-ss-carotin
1 Gewichtsteil 1, 18-Di- [2', 6', 6-trimethyl-cyclohexen- (l')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-dion- (6, 13) in 50 Raumteilen trockenem Ather wird mit der Lösung von 0, 075 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 15 cm3 trokkenem Ather unter Rühren bei etwa 5 allmählich versetzt und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur ger hrt. Die Reaktionsmischung wird dann auf ein Gemisch von 20 Gewichtsteilen Eis und 20 Raumteilen 3-n.
Schwefelsäure gegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und verdünnter Na triumbikarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1 Gewichtsteil 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen-(2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-diol- (6, 13) als gelbliches Harz, das beim Stehen durchkristallisiert. U. V.-Absorptionsmaxima bei 242 und 282 m, u in Petroläther. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.
Zu diesem Zweck wird es in 20 Raumteilen Ather gelöst, mit 2 Raumteilen 23, 7% iger alkoholischer Salzsäure und 4 Raumteilen Alkohol versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann noch 18 Stunden bei 0-5 stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden dann abgenutscht, mit Methanol und Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0, 8 Gewichtsteile 15, 15'-Dehydro-p-carotin vom Smp. 154 bis 155 ; U. V.-Max. bei 431 und 457 niM in Petroläther.
Beispiel 2 a) 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen-(2, 4, 7, 9, 11, 14, 16)-dion- (6, 13)
9 Gewichtsteile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen (l')-yl]-2-methyl-buten-(2)-diäthylacetal- (1) werden, wie im Beispiel 1 unter a) angegeben, mit 1 Raumteil 10% iger Zinkchlorid-¯thylacetatl¯sung und 4 Gewichtsteilen 3, 8-Dimethyl-2, 9-diäthoxy-decapentaen (1, 3, 5, 7, 9) (U. V.-Max. bei 320, 334 und 350 m, u in Petroläther) in 10 Raumteilen Benzol kondensiert und anschliessend mit 15 Raumteilen Dioxan, 50 Raumteilen 90% iger Essigsäure und 8 Gewichtsteilen Natriumacetat hydrolysiert.
Man erhält 8, 5 Gewichtsteile Rohprodukt, das durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Methanol gereinigt werden kann.
Smp. 178¯ ; U. V.-Max. bei 256 und 359 mu in Pe troläther. b) fS-Carotin
Gewichtsteil 1, 18-Di-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclo- hexen- (l')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16)-dion- (6, 13) wird, wie im Beispiel 1 unter b) angegeben, mit 0, 075 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid reduziert und aufgearbeitet.
Man erhält 1 Gewichtsteil 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadeca heptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16)-diol- (6, 13) mit U. V. Absorptionsmaxima bei 242 und 294 mlt in Petrol äther. Ohne weitere Reinigung wird das Produkt, wie im Beispiel 1 unter b) angegeben, mit alkoholischer Salzsäure in Atherlösung dehydratisiert, und man erhält B-Carotin vom Smp. 180 ; U. V.-Max. bei 452-453 und 480-481 m, u in Petroläther.
Beispiel 3 a) 1, 18-Di-[2', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]-
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-dion- (6, 13)
4, 2 Gewichtsteile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-diäthylacetal- (l) werden in 5 Raumteilen trockenem Petroläther gelöst und, wie im Beispiel 1 unter a) angegeben, mit 0, 5 Raumteilen Zinkchlorid-Athylacetatlösung und 1, 8 Gewichtsteilen 3, 8-Dimethyl-2, 9-diäthoxy-decate- traen- (1, 3, 7, 9)-in- (5) in 10 Raumteilen trockenem Petroläther kondensiert und anschliessend mit 10 Raumteilen Dioxan,
27 Raumteilen 90% iger Essigsäure und 4 Gewichtsteilen Natriumacetat 5 Stunden bei 950 hydrolysiert. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Ather-Methylenchlorid (4 : 1) extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Man erhält 4 Gewichtsteile 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-4'-oxocyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-dion- (6, 13), das durch Chromatographie gereinigt werden kann. U.
V.-Absorptionsmaxima bei 258, 292-293 und 368 mtt in Petroläther. b) 15, 15'-Dehydro-zeaxanthin
3, 3 Gewichtsteile 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-4'oxo-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-dion- (6, 13) in 50 Raumteilen trockenem Ather werden, wie im Beispiel
1 unter b) angegeben, mit 0, 4 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid reduziert und aufgearbeitet.
Man erhält 3, 3 Gewichtsteile 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-4'- oxy-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetra-methyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-diol- (6, 13) als gelbliches Harz mit einem U. V.-Absorptionsmaximum bei 292 m, in Petroläther.
Das Produkt wird in 10 Raumteilen Pyridin gelöst, mit 3 Raumteilen Essigsäureanhydrid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur in Stickstoff- atmosphäre stehengelassen. Man verdünnt dann mit
50 Raumteilen kaltem Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Atherlösung mit kalter l-n. Salzsäure, mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Man erhält 4, 1 Gewichtsteile 1, 18-Di [2', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexyliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-6, 13-diacetoxy-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9) als gelbes Harz, mit einem U. V. Absorptionsmaximum bei 292 m, in Petroläther.
Das Produkt wird ohne Reinigung dehydratisiert.
Zu diesem Zweck wird es in 45 Raumteilen Methylenchlorid und 1, 8 Raumteilen Eisessig gelöst und die erhaltene Lösung bei-40 unter energischem Rühren mit 1, 8 Raumteilen 60% iger Bromwasserstoffsäure innert 20 Sekunden versetzt. Man rührt die Mischung noch 90 Sekunden stark bei-35 , gibt sodann 45 Raumteile Wasser zu und rührt weitere 3 Stunden bei 0-5 in Kohlendioxydatmosphäre. Die Methylenchloridlösung wird dann abgetrennt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand (3, 5 Gewichtsteile) wird in 30 Raumteilen Ather gelöst, mit einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 50 Raumteilen Methanol versetzt und 6 Stunden in Stickstoffatmo sphäre geschüttelt.
Die Mischung wird dann mit Wasser verdünnt, die ätherische Lösung dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd (nach Brockmann, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Das 15, 15'-Dehydro-zeaxanthin wird mit einer Mischung von gleichen Teilen Methylenchlorid und Petroläther eluiert und dann durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petrol äther bzw. Methylenchlorid-Methanol gereinigt. Smp.
207-208 ; U. V.-Absorptionsmaxima bei 430 und 458 m, in Petroläther.
Beispiel 4 15,15'-Dehydro-zeaxanthin
8,6 Gewichtsteile 4-[2',6',6'-Trimethyl-4'-acetoxycyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-diäthylacetal (1) werden, wie im Beispiel 1 unter a) angegeben, mit 0, 75 Raumteilen Zinkchlorid-Athylacetatlösung und 3, 5 Gewichtsteilen 3, 8-Dimethyl-2, 9-diäthoxy- decatetraen- (1, 3, 7, 9)-in- (5) kondensiert, anschliessend mit 14 Raumteilen Dioxan, 40 Raumteilen 90% iger Essigsäure und 6 Gewichtsteilen Natriumacetat bei 95 hydrolysiert und wie im Beispiel 3 unter a) auf gearbeitet.
Das erhaltene rohe 1, 18-Di- [2', 6', 6'-tri methyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-dion- (6, 13) (U. V.-Max. bei 256 und 244 m,) wird ohne weitere Reinigung, wie im Beispiel 3 unter b) ange geben, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das entstandene rohe 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-4'- oxy-cyclohexen- (1')-yl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-octa decahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16)-in- (9)-diol- (6, 13) mit
Acetanhydrid-Pyridin acetyliert, mit Bromwasser stoffsäure in Methylenchlorid dehydratisiert und alka lisch verseift.
Nach Chromatographie und Kristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man das 15, 15'-Dehydro-zeaxanthin vomSmp. 207-208 .
Process for the production of carotenoids
The invention relates to a process for the preparation of carotenoids. The process is characterized in that a 3, 8-dimethyl-2, 9-dialkoxy decatetraen- (1, 3, 7, 9) -in- (5) which is optionally dihydrogenated in the 5, 6-position is treated with 4- [ 2 ', 6', 6 'Trimethyl-cyclohexadien- (1', 3 ') - yl] -2-methyl-butene (2) -acetal- (1) or with 4- [2', 6 ', 6 '-Trimethyl-hexen (5') - ylidene] -2-methyl-butene (2) -acetal- (1) or with one optionally in the 4 'position through an oxy, an acyloxy or an oxo group substituted 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l ') - yl] -or 4 [2', 6 ',
6'-trimethyl-cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2) -acetal- (1) condensed, the condensation product obtained is hydrolyzed with acid, the 6, 13-diketone formed is reduced to the 6, 13-diol and the latter or an ester of which a double water or.
Subjects to acid elimination with allyl rearrangement, whereby 3, 4-3 ', 4'-bisdehydro-ss-carotene or lycopene or / 3-carotene or zeaxanthin or zeaxanthin ester or the 15, 15'-dehydro compound of one of these substances is formed.
The required starting materials can be prepared, for example, as follows: 3, 8-Diinethyl-2, 9-dialkoxy-decatetraen (1, 3, 7, 9) in (S) [= C12-In-dienolether]
A solution of 1 mol of 2, 7-dimethyl-octadiene (2, 6) -in- (4) -dial- (1, 8) in 10 times the amount of absolute ether is condensed with 2.1 mol of methyl magnesium bromide and the resulting 3, 8-Dimethyl 2, 9-dioxy-decadiene- (3, 7) -in- (5) shaken with 15 times the amount of manganese dioxide in methylene chloride solution for 15 hours.
The resulting 3, 8-dimethyl-2, 9 dioxo-decadiene- (2, 7) -in- (5) is suspended in slightly more than twice the molar amount of orthoformic acid ester, with 0.001-0.002 mol p- Toluenesulfonic acid as a 1% alcoholic solution and stirred for 48 hours at room temperature. The acetal formed is then heated to 100 for 1-2 hours in toluene solution with 2.5 mol of phosphorus oxychloride in the presence of excess pyridine. U.-V. Absorption maxima at 320 and 340 ma in petroleum ether solution.
3, 8-dimethyl-2, 9-dialkoxy-decapentaen-1, 3, 5, 7, 9) [= Cl2-en-dienolether]
By catalytic hydrogenation of the above Cl2 indienol ether in petroleum ether solution using a lead-poisoned palladium-calcium carbonate catalyst according to Lindlar (Helv. 35, 446 1952).
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2) -acetal- (1) [= iso-Cl, -acetal]
The ethoxyacetylenecarbinol obtainable by condensation of 2,6,6-trimethylcyclohexanone- (1) with ethoxyacetylene is partially hydrogenated at the triple bond using a Lindlar catalyst and hydrolyzed with acid, the 2,6,6-trimethylcyclohexylidene formed acetaldehyde is acetalized with ethyl orthoformate, the acetal is condensed with propenyl ethyl ether in the presence of an acidic condensing agent, the condensation product is heated with acetic acid and the 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2 ) -al- (l) acetalized with orthoformic acid ester.
U.V. absorption maximum at 247.5 mu in petroleum ether.
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo-cyclohexylidene] -2 methyl-butene (2) acetal- (1)
1 mol ¯-isophorone (Karash, Am. Soc. 63, 2308 [1941]) is stirred in acetic acid solution with 1 mol per acetic acid at 10-20¯ for 10 hours, the reaction solution is made slightly alkaline with sodium hydroxide solution and stirred at 20 for 1 hour. The oxyisophorone obtained is oxidized in 20% acetic acid solution with the calculated amount of chromic anhydride at 20 and the 2, 6, 6-trimethyl-cyclohexen- (2) -dione- (1, 4) formed is reduced in glacial acetic acid solution with zinc dust at 50.
The 2, 6, 6-trimethyl cyclohexanedione- (1, 4) formed is boiled for 7 hours in benzene solution with 1.2 moles of ethylene glycol and a trace of p-toluenesulfonic acid, with the water formed being constantly distilled off, with 2, 6, 6- Trimethyl 4-ethylenedioxy-cyclohexanone- (l) is formed. Condensation of the latter in liquid ammonia with
1 mol of lithium thoxyacetylide, partial hydrogenation of the condensation product using a Lindlar catalyst and subsequent hydrolysis with mineral acids gives the 2,6,6-trimethyl-4-oxo-cyclohexylidene-acetaldehyde.
Acetalization with orthoformic acid ester in the presence of a trace of p-toluenesulfonic acid, condensation of the acetal formed with propenyl ether in the presence of an acidic condensing agent and treatment of the condensation product with acid gives the 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo -cyclohexylidene] 2-methyl-buten- (2) -al- (1), which is acetalized with 1.2 mol of orthoformic acid ester in the presence of a trace of p-toluenesulfonic acid. U.V. absorption maximum at 248 m, in petroleum ether.
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2) acetal- (1)
The above product is reduced in the usual way in ethereal solution with 0.3 mol of lithium aluminum hydride at 10.
4- [2 ', 6', 6 '- trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexylidene] -2 methyl-butene (2) -acetal- (1)
From the above product by esterification with acid anhydrides or acid chlorides in the presence of excess pyridine at 20.
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexene (1 ') -y0-2-methyl-butene (2) acetal
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2) -acetal- (l) is hydrolyzed with dilute aqueous-alcoholic sulfuric acid at 20, the formed Aldehyde heated with 2.5 moles of isopropenyl acetate in the presence of a trace of p-toluenesulfonic acid, the 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1 ') - yl] -2 formed -methyl-1-acetoxy-butadiene- (1, 3) boiled with sodium bicarbonate in 90% aqueous methanol and the 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexene ( 1 ') - yl] -2-methyl-buten- (2) -al- (1) with 1,
2 mol of orthoformic acid ester acetalized in the presence of a trace of p-toluenesulfonic acid.
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1 ') - yl] 2-methyl-buten- (2) -acetal- (1)
From previous product by acetylation with acetic anhydride in the presence of excess pyridine at 20.
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo-cyclohexen- (1 ') - yl] - 2-methyl-buten- (2) -acetal- (1)
Analogously to the 4'-oxy compound starting from 4 [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo-cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2) -acetal- (1).
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1 ', 3') - yl] -2-methyl-buten- (2) -acetal-f l) [= Dellydro-13-CI4- acetal]
4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (I ') - yl] -2-methyl-buten- (2) -al- (I) [= ¯-C14-aldehyde] is combined with bromosuccinimide brominated in methylene chloride solution and then heated with quinoline, the resulting 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-2 ') - ylidene] -2-methyl-buten-(2) -al- (1) with isopropenyl acetate and heated p-toluenesulfonic acid, the enol acetate formed is saponified under alkaline conditions and the 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1 ', 3') - yl] -2-methyl-butene (2) -al- (l) acetalized with orthoformic acid ester. U.V. absorption maximum at 266 m,? in petroleum ether.
4- [2 ', 6', 6'-Tritnethyl-hexen- (5 ') - ylidene] -2-methyl-buten- (2) -acetal- (1) [= pseudo-C14-acetal]
Pseudojonon is condensed with ethyl chloroacetate and sodium ethylate by a glycidic ester synthesis and the glycidic ester formed is treated with alkali.
In the first stage of the process according to the invention, the Cf2-In or. Ct2-enedienol ether in the presence of an acidic condensing agent on both sides with dehydro- / 3- or with pseudo-Ct4-acetal or with an ¯- optionally substituted in the 4'-position by an oxy, an acyloxy or an oxo group or. Iso-C14-acetal condensed; in the second stage, the condensation product formed is hydrolyzed with acid. Both reaction stages are expediently carried out in the same reaction vessel and without isolating the intermediate product.
Suitable condensation agents are boron trifluoride attherat, zinc chloride, titanium tetrachloride, ferric chloride, tin tetrachloride, etc. The dienol ether of the same alcohol with which the C14 aldehyde has been acetalized, z. B.
3, 8-dimethyl-2, 9-dimethoxy- or 3, 8-dimethyl-2, 9diÏthoxy-decatetraen- (l, 3, 7, 9) -in- (5) or 3, 8-dimethyl-2, 9-dimethoxy-or 3, 8-dimethyl-2, 9-diÏthoxy decapentaen (1, 3, 5, 7, 9) and a C, 4-aldehyde dimethyl or diethyl acetal. Suitable 4'-acyloxy groups are lower aliphatic alkanoyloxy groups, such as the acetoxy group or the palmitoyloxy group.
The condensation takes place with advantage at the lowest possible reaction temperature; this allows undesired side reactions such as polymerization to be avoided. The optimum reaction temperature is between 15 and 50, depending on the choice of condensing agent and the acetal and dienol ether selected for condensation. In the preferred embodiment, 1 mole of C, 2-yn or. Cl en-dienol ether and 2 moles of Ct4 acetal at 20-40 in an inert solvent such as petroleum ether, in the presence of zinc chloride or boron trifluoride etherate, interact; the solution of the condensation product thus obtained is subjected directly to hydrolysis without isolating and purifying the latter.
If, for example, a C12 indienol ether and a -bzw. Iso-C-acetal, a 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl] or 1 is obtained which is substituted in both rings in the 4'-position , 18-Di [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-4, 6, 6, 13, 13, 15-hexaalkoxy-octadecatetraene (2, 7, 11, 16) -in- (9);
1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1 ', 3') - yl] -3 is obtained from a C. 2-enedienol ether and dehydro - C-acetal , 7, 12, 16-tetramethyl-4, 6, 6, 13, 13, 15-hexaalkoxy-octadecapentaene (2, 7, 9, 11, 16) etc.
The hydrolysis can be conducted with advantage, for. B. by heating in an acidic medium, so that a 6, 13-diketone is formed with simultaneous elimination of 2 mol of alcohol from positions 4, 5 and 14, 15: for example from a 1, 18 substituted in both rings in the 4'-position -Di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] or. l, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-4, 6, 6,
13, 13, 15-hexaalkoxy-octadecatetraen- (2, 7, 11, 16) -in (9) the correspondingly substituted 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ' ) -yl] - or
1, 18-di- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9 ) -dione- (6, 13), from 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (I ', 3') - yl] 3, 7, 12, 16-tetramethyl -4, 6, 6, 13, 13, 15-hexaalkoxy octadecapentaen- (2, 7, 9, 11, 16) the 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadiene- (1 ', 3') - yl] -3, 7, 12, 16-tetra methyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) -dione- (6, 13) etc.
The hydrolysis is expediently carried out in the presence of water-soluble, organic or inorganic acids, such as p-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or acidic, water-soluble salts such as zinc chloride or sodium bisulfate. During the reaction, oxygen is advantageously excluded and an antioxidant, e.g. B. hydroquinone added. It is expedient to work under conditions in which the alcohol formed is continuously removed from the reaction mixture. A water-miscible solvent, such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, etc., can be added to the reaction mixture in order to obtain a homogeneous reaction mixture.
The condensation product is preferably heated to about 100 ° with dilute phosphoric acid in the presence of a water-miscible solvent or with acetic acid with the addition of an alkali acetate and a little water. When the reaction mixture is diluted with water, the 6, 13-diketone precipitates.
It can be purified by partitioning between solvents, chromatography and crystallization. It has characteristic absorption maxima in the ultraviolet spectrum.
In the third stage of the process, the 6, 13 diketone is reduced to the 6, 13-diol. This is done e.g. B. by treatment with sodium or. Lithium borohydride or sodium or. Lithium aluminum hydride in a solvent. Any other oxo groups present are also reduced to oxy groups. Acyloxy groups can be saponified. In such cases, as well as in the presence of substituents with alcohol character, an excess of reducing agent is expediently used. A suitable embodiment consists in stirring the 6, 13-diketone in an inert solvent with sodium borohydride or lithium aluminum hydride and extracting the 6, 13-diol formed, after hydrolysis of the reaction product, with ether.
The 6, 13-diols are tough resins or crystalline substances which have characteristic absorption maxima in the ultraviolet spectrum.
They are best implemented directly without cleaning.
In the fourth stage of the process according to the invention, the 6, 13-diol or an ester thereof is a double water or. Subjected to acid elimination with allyl rearrangement. Rearrangement and cleavage take place simultaneously through the action of aqueous or anhydrous hydrohalic acid.
The 6, 13-diol is expediently esterified before dehydration, e.g. B. acetylated. A suitable embodiment consists in treating a solution of the 6, 13-diol or one of its esters in an inert solvent, such as ether, methylene chloride, dioxane, etc., with anhydrous hydrohalic acid. A small amount of acid is sufficient if the reaction is accelerated by heating. It is advantageous to work in ethyl ether and use an excess of alcoholic hydrochloric acid.
Another suitable embodiment consists in treating the 6, 13-diol or one of its esters in a halogenated hydrocarbon with a large dipole moment at a temperature below 0 with aqueous hydrohalic acid and then converting the halogen compound formed by the action of water or a basic compound splits off.
Suitable solvents for this are methylene chloride and chloroform, and concentrated aqueous hydrobromic acid as aqueous hydrohalic acid. From 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] or. 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- ( 9) -diol- (6, 13) or its esters are obtained 15, 15'-dehydro-4-carotene;
from 1, 18-di- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexen- (1') - yl] - or 1, 18-di- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexylidene] - 3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) -diol- (6, 13), p-carotene is obtained; from 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl] -or substituted in both rings in the 4'-position by an oxy or an acyloxy group. 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- ( 9) -diol- (6, 13) or its esters are obtained
15, 15'-dehydrozeaxanthin or its ester;
from 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl] - or 1, substituted in both rings in the 4'-position by an oxy or an acyloxy group , 18-di- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) -diol- ( 6, 13) or its esters one obtains zeaxanthin or its ester; from 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1 ', 3') - yl] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7 , 11,
14, 16) -in- (9) -diol- (6, 13) or its esters are obtained 3, 4-3 ', 4'-15, 15'-trisdehydro-carotene;
from 1, 18 di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1 ', 3') - yl] -3, 7, 12,
16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) diol- (6, 13) or its esters are obtained 3, 4-3 ', 4' bisdehydro-ss-carotene;
from 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethylhexen- (5 ') - ylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) -diol- (6, 13) or its esters are obtained 15, 15'-dehydro-lycopene and from 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethylhexene - (') -ylidene] -3, 7,
12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) -diol- (6, 13) or its esters are obtained lycopene.
According to the process according to the invention, starting from Ct2-enedienol ethers or
Cl-indienol ethers and C14-acetals, β-carotene, zeaxanthin, 3, 4-3 ', 4'-bisdehydro-, B-carotene, lycopene or the corresponding 15, 15'-dehydro compounds. These compounds are valuable dyes which are particularly suitable for coloring foods. Some of them have vitamin A effectiveness.
The 15, 15'-dehydro compounds can be obtained by partial hydrogenation of the triple bond using a lead-deactivated palladium calcium carbonate catalyst in an inert solvent such as petroleum ether or ethyl acetate, and subsequent isomerization by heating for several hours to 80-100 of a suspension of the hydrogenation product in a solvent such as benzene or petroleum ether, converted into the first-mentioned compounds.
Example 1 a) 1, 18-Di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] -
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) -dione (6, 13) 5, 6 parts by weight 4- [2 ', 6' , 6'-Trimethyl-cyclohexen (1 ') - yl] -2-methyl-buten- (2) -diethylacetal- (1) are gradually with 0.5 parts by volume of a 10% zinc chloride solution in ethyl acetate and simultaneously with a solution of 2.45 parts by weight of 3, 8-dimethyl-2, 9diethoxy-decatetraen- (1, 3, 7, 9) -in- (5) (melting point: 65; UV
Max. At 320 and 340 m, in petroleum ether) in 10 parts by volume of dry benzene with stirring at 30 to 35 and then stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is evaporated off in vacuo, 10 parts by volume of dioxane, 27 parts by volume of 90% strength acetic acid and 4 parts by weight of sodium acetate are then added and the mixture is heated to 95 for 5 hours with stirring, the reaction product slowly beginning to crystallize. The still warm reaction mixture is diluted with 10 parts by volume of water and allowed to crystallize at 0-5 ". The yellow crystals are suction filtered, washed with water and dried, and 5.5 parts by weight of crude product are obtained, which is obtained by recrystallization from methylene chloride-methanol can be cleaned, mp 168-170; UV
Max. At 257 and 344 mut in petroleum ether. B) 15, 15'-dehydro-ss-carotene
1 part by weight of 1, 18-di- [2 ', 6', 6-trimethyl-cyclohexen- (l ') - yl] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaene (2, 4, 7, 11, 14 , 16) -in- (9) -dione- (6, 13) in 50 parts by volume of dry ether is gradually added with a solution of 0.075 parts by weight of lithium aluminum hydride in 15 cm3 of dry ether with stirring at about 5 and then for 1 hour at room temperature heard. The reaction mixture is then added to a mixture of 20 parts by weight of ice and 20 parts by volume of 3-n.
Poured sulfuric acid, the organic layer separated, washed with water and dilute sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and evaporated. 1 part by weight of 1,18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] - is obtained
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) -diol- (6, 13) as a yellowish resin that crystallizes on standing. U.V. absorption maxima at 242 and 282 m, u in petroleum ether. The product is reacted further directly without further purification.
For this purpose it is dissolved in 20 parts by volume of ether, mixed with 2 parts by volume of 23.7% alcoholic hydrochloric acid and 4 parts by volume of alcohol, left to stand for 2 hours at room temperature and then for a further 18 hours at 0-5. The crystals formed are then suction filtered, washed with methanol and petroleum ether and dried. 0.8 parts by weight of 15, 15'-dehydro-p-carotene of melting point 154 to 155 are obtained; U.V.-Max. at 431 and 457 niM in petroleum ether.
Example 2 a) 1, 18-Di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] -
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) -dione- (6, 13)
9 parts by weight of 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (l ') - yl] -2-methyl-buten-(2) -diethylacetal- (1) are given as in Example 1 under a) , with 1 part by volume of 10% zinc chloride-ethyl acetate solution and 4 parts by weight of 3, 8-dimethyl-2, 9-diethoxy-decapentaene (1, 3, 5, 7, 9) (UV max. at 320, 334 and 350 m, u in petroleum ether) condensed in 10 parts by volume of benzene and then hydrolyzed with 15 parts by volume of dioxane, 50 parts by volume of 90% acetic acid and 8 parts by weight of sodium acetate.
8.5 parts by weight of crude product are obtained, which can be purified by crystallization from methylene chloride-methanol.
M.p. 178¯; U.V.-Max. at 256 and 359 mu in petroleum ether. b) fS-carotene
Part by weight 1,18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l ') - yl] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecaheptaene (2, 4, 7, 9 , 11, 14, 16) -dione- (6, 13) is, as indicated in Example 1 under b), reduced with 0.075 parts by weight of lithium aluminum hydride and worked up.
1 part by weight of 1,18-di- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -yl] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadeca heptaen- (2, 4, 7, 9, 11, 14, 16) -diol- (6, 13) with UV absorption maxima at 242 and 294 mlt in petroleum ether. Without further purification, the product is dehydrated with alcoholic hydrochloric acid in ether solution, as indicated in Example 1 under b) , and B-carotene is obtained with a m.p. U.V.-Max. at 452-453 and 480-481 m, u in petroleum ether.
Example 3 a) 1, 18-Di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo-cyclohexylidene] -
3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) -dione- (6, 13)
4, 2 parts by weight of 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2) diethyl acetal (l) are dissolved in 5 parts by volume of dry petroleum ether and, as given in Example 1 under a), with 0.5 parts by volume of zinc chloride-ethyl acetate solution and 1.8 parts by weight of 3, 8-dimethyl-2, 9-diethoxy-decate- traen- (1, 3, 7, 9) -in- ( 5) condensed in 10 parts by volume of dry petroleum ether and then with 10 parts by volume of dioxane,
27 parts by volume of 90% acetic acid and 4 parts by weight of sodium acetate hydrolyzed at 950 for 5 hours. The reaction solution is then diluted with water and extracted with ether-methylene chloride (4: 1). The ethereal solution is washed with water and sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and evaporated. 4 parts by weight of 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxocyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaene (2, 4, 7, 11, 14 , 16) -in- (9) -dione- (6, 13), which can be purified by chromatography. U.
V. absorption maxima at 258, 292-293 and 368 mtt in petroleum ether. b) 15, 15'-dehydrozeaxanthin
3.3 parts by weight of 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'oxo-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) -dione- (6, 13) in 50 parts by volume of dry ether, as in the example
1 given under b), reduced with 0.4 parts by weight of lithium aluminum hydride and worked up.
3.3 parts by weight of 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetra-methyl-octadecahexaene (2, 4 , 7, 11, 14, 16) -in- (9) -diol- (6, 13) as a yellowish resin with a UV absorption maximum at 292 m, in petroleum ether.
The product is dissolved in 10 parts by volume of pyridine, 3 parts by volume of acetic anhydride are added and the product is left to stand for 20 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere. You then dilute with
50 parts by volume of cold water, extracted with ether, washes the ether solution with cold l-n. Hydrochloric acid, with cold, dilute sodium bicarbonate solution and with water, dry with sodium sulfate and distill off the ether. 4, 1 parts by weight of 1,18-di [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexylidene] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-6, 13-diacetoxy-octadecahexaen- ( 2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) as a yellow resin, with a UV absorption maximum at 292 m, in petroleum ether.
The product is dehydrated without purification.
For this purpose it is dissolved in 45 parts by volume of methylene chloride and 1.8 parts by volume of glacial acetic acid and 1.8 parts by volume of 60% hydrobromic acid are added to the resulting solution at -40 while stirring vigorously. The mixture is stirred vigorously at -35 for a further 90 seconds, then 45 parts by volume of water are added and the mixture is stirred for a further 3 hours at 0-5 in a carbon dioxide atmosphere. The methylene chloride solution is then separated off, washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue (3.5 parts by weight) is dissolved in 30 parts by volume of ether, treated with a solution of 5 parts by weight of potassium hydroxide in 50 parts by volume of methanol and shaken in a nitrogen atmosphere for 6 hours.
The mixture is then diluted with water, the ethereal solution washed three times with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The crude product obtained is chromatographed on aluminum oxide (according to Brockmann, activity level II). The 15, 15'-dehydrozeaxanthin is eluted with a mixture of equal parts of methylene chloride and petroleum ether and then purified by recrystallization from methylene chloride-petroleum ether or methylene chloride-methanol. M.p.
207-208; U.V. absorption maxima at 430 and 458 m, in petroleum ether.
Example 4 15,15'-Dehydro-zeaxanthin
8.6 parts by weight of 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxycyclohexen- (1 ') - yl] -2-methyl-butene (2) diethylacetal (1) are, as in the example 1 given under a), with 0.75 parts by volume of zinc chloride ethyl acetate solution and 3.5 parts by weight of 3, 8-dimethyl-2, 9-diethoxydecatetraen- (1, 3, 7, 9) -in- (5) condensed, then hydrolyzed with 14 parts by volume of dioxane, 40 parts by volume of 90% acetic acid and 6 parts by weight of sodium acetate at 95 and worked up as in Example 3 under a).
The obtained crude 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-tri methyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1 ') -yl] -3, 7, 12, 16-tetramethyl-octadecahexaen- ( 2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) -dione- (6, 13) (UV max. At 256 and 244 m,) is used without further purification, as in Example 3 under b) indicated, reduced with lithium aluminum hydride and the resulting crude 1, 18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexen- (1 ') - yl] -3, 7, 12, 16 -tetramethyl-octa decahexaen- (2, 4, 7, 11, 14, 16) -in- (9) -diol- (6, 13) with
Acetic anhydride-pyridine acetylated, dehydrated with hydrobromic acid in methylene chloride and alkali saponified.
After chromatography and crystallization from methylene chloride-petroleum ether, the 15, 15'-dehydrozeaxanthin vomSmp is obtained. 207-208.