CH364257A

CH364257A - Method of making steroids

Info

Publication number: CH364257A
Application number: CH5035457A
Authority: CH
Inventors: Harris Jr Lincoln Frank; Paul Schneider William; Basil Spero George
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1956-09-10
Filing date: 1957-09-10
Publication date: 1962-09-15

Description

  

  Verfahren     zur        Herstellung    von Steroiden    Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren     zur    Herstellung von     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-          fluor-llss-oxy(oder    11-oxo)-17a-oxy-4-pregnen-3,20-         dionen,    das durch das folgende Formelschema illu  striert wird:

    
EMI0001.0008     
    in dem R einen     Alkyl-    oder     Arylrest,    wie     Methyl,     Äthyl,     Propyl,        Tolyl,        Naphthyl    oder dergleichen,  vorzugsweise     Methyl,    bedeutet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-          9a    -     fluor    -1     lss    -     oxy(oder        11-oxo)-17a-oxy-21-jod-4-          pregnen-3,20-dion    mit einem     enthalogenierenden     Mittel behandelt.  



  Die erfindungsgemässe Umsetzung kann mit redu  zierenden Mitteln, wie Natrium- oder     Kaliumthio-          sulfat,        Bisulfit    oder     Sulfit    und dergleichen, oder     mit     Zink und Essigsäure oder dergleichen, vorzugsweise  in wässrig-organischem Lösungsmittel, durchgeführt  werden. Ein so erhaltenes     11ss-Oxysteroid        kann        ge-          wünschtenfalls    anschliessend z.

   B. mit Chromsäure  anhydrid,     N-Bromacetamid,        N-Bromsuccinimid    oder  dergleichen zum     6-Alkyl(bzw.        6-Aryl)-9a-fluor-17a-          oxy-4-pregnen-3,11,20-trion    oxydiert werden.  



  Von den erfindungsgemäss     herstellbaren    Verbin  dungen besitzen das 6-Methyl-9a-fluor-llss,17a-         dioxy-4-pregnen-3,20-dion    und     6-Methyl-9a-fluor-          17a    -     oxy    - 4 -     pregnen-3,11,20-trion,    insbesondere in  Form der     6a-Epimeren,    besonderes Interesse.  



  Die     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-fluor-11ss,17a-dioxy-          4    -     pregnen    - 3,20 -     dione    und die entsprechenden       3,11,20-Trione    besitzen starke physiologische Wir  kung und     Wirkungsbereiche,    die von denjenigen der  in der Natur vorkommenden     Adrenocorticalhormone,     wie     Hydrocortison    und     Cortison,    insbesondere mit  Bezug auf den Wasser- und     Salzstoffwechsel,    ver  schieden sind.

   Sie bewirken einen Verlust an Salz  und Wasser, die sie zur Behandlung bei chronisch       kongestiver    Herzschwäche und     Lebercyrrhose    ge  eignet machen, ferner bei     nephrotischen    Syndromen  und     Eclampsia    und     Praeeclampsia.    Sie besitzen auch       entzündungshemmende        glucocorticoide,    auf Gebär  mutter, Eierstock und Nebenniere     wirkende,

      wachs  tumshemmende und     adrenocorticoide        Wirkung.    Die       entzündungshemmende    Wirkung ist besonders be-           merkenswert.    Die     6ss-Epimeren    haben den gleichen  Wirkungstypus     wie    die     6a-Epimeren.     



  Die Verbindungen können zu Präparaten     für     orale,     parenterale    und äusserliche Verabreichung ver  arbeitet werden,     vorteilhafterweise    in Kombination  mit Antibiotika, mit denen eine gegenseitige Wir  kungssteigerung beobachtet wird.  



  Bei der Durchführung des erfindungsgemässen  Verfahrens wird das     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-fluor-          l        1ss    -     oxy(oder    11-     oxo)    -17a-     oxy-21-jod-4-pregnen-          3,20-dion    mit einem     enthalogenierenden    Mittel, z. B.  mit einem     Reduktionsmittel,    wie Natrium- oder     Ka-          liumthiosulfat,        Bisulfit    oder     Sulfit,    oder     mit    Zink  und Essigsäure oder dergleichen, behandelt.

   Gemäss  einer     bevorzugten        Ausführungsform    suspendiert man  das Ausgangsmaterial zusammen     mit    Zink in Essig  säure und rührt bei Zimmertemperatur 5 Minuten  bis 2 Stunden. Die     Isolierung    des     6-Alkyl(oder          6-Aryl)-9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions     oder des entsprechenden     3,11,20-Trions    aus der       wässrigen        Reaktionsmischung    kann in üblicher Weise  durch Filtration oder Extraktion mit einem mit  Wasser nicht mischbaren     Lösungsmittel,    wie Äther,  Benzol,

       Methylenchlorid,        Äthylenchlorid,        Tetrachlor-          kohlenstoff,    Chloroform,     Hexan,        Heptan    usw. und  Eindampfen des Extraktes erfolgen. Die Reinigung  kann nach     üblichen        Methoden,    wie     Umkristallisie-          ren    aus Äther, Aceton,     Methanol,    Äthanol,     Skelly-          solve    B usw., oder durch     Chromatographieren    er  folgen.  



  Die fakultative Oxydation des     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-          9a-fluor-llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions    kann  nach üblichen Verfahren erfolgen, z. B. mit Chrom  säureanhydrid in essigsaurer Lösung, wobei man die  berechnete Menge     Anhydrid    oder einen schwachen       Überschuss        von        10-30%        anwenden        kann.        Als        Oxy-          dationsmittel    kann man auch     Halogenamide    oder       Halogenimide,

      wie     N-Bromacetamid,        N-Chlorsuccin-          imid,        N-Bromsuccinimid    in     Pyridin,        Dioxan    oder  dergleichen, gelöst verwenden. Nach Beendigung der  Oxydation wird das Oxydationsmittel gewöhnlich  zerstört, z. B. bei Verwendung von Chromsäure,  durch Zusatz von     Methyl-    oder Äthylalkohol, oder  von     Alkalibisulfit,    wenn     Chromsäure    oder     N-Halogen-          amide    bzw.     -imide    verwendet wurden.

   Die     Isolierung     des     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trions    gelingt durch übliche Massnahmen, wie  Extraktion     mit    wasserlöslichen     Lösungsmitteln,    z. B.       Methylenehlorid,        Äthylenchlorid,    Chloroform, Tetra  chlorkohlenstoff, Äther, Benzol,     Toluol    usw., oder       Chromatographie.     



  In den folgenden     Präparationen    wird die Herstel  lung der Ausgangsstoffe beschrieben.  



       Präparation   <I>1</I>  Man stellt     eine    Lösung von 1 g     6a-Methyl-9a-          fluor-hydrocortison    [George B.     Spero    et     a1.,    J. Am.       Chem.        Soc.    79,<B>1515</B> (1957)]     in    10 ml     Pyridin    her.  Diese Lösung wird auf 0  C gekühlt und mit 0,5     ml          Methansulfonylchlorid    behandelt. Dann lässt man bei    einer Temperatur zwischen 0 und 5  C 18 Stunden  stehen.

   Nun fügt man Eis und 10 ml Wasser zu,  ferner 120 ml genügend verdünnter (5 0/0     ig)        HCI,    um  das     Pyridin        zu        neutralisieren.    Man filtriert, wäscht  den Niederschlag mit Wasser und trocknet und er  hält 1,2 g rohes     6a-Methyl-9a-fluor-llss,17a,21-tri-          oxy    - 4 -     pregnen    - 3,20 -     dion-21-methansulfonat    vom       Smp.    166-178 C     (Zers.).     



       Präparation   <I>2</I>  750 mg des rohen     6a-Methyl-9a-fluor-I        lss,17a,21-          trioxy-4-preb        en-3,20-dion-21-methansulfonats    wer  den in 15 ml     Aceton-gelöst    und mit einer Lösung  von 750 mg     Natriumjodid    in 15 ml Aceton ver  mischt. Man kocht unter Rühren 15 Minuten am       Rückfluss,    dann wird abgekühlt und unter verminder  tem     Druck    zur Trockne eingedampft, wobei man das       6a-Methyl-9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-          3,20-dion    erhält.  



       Präparation   <I>3</I>  In gleicher Weise wie     Präparation    1 erhält man  durch Behandlung anderer     6a-Alkyl-9a-fluor-hydro-          cortisone    und     6a-Alkyl-9a-fluor-cortisone    oder deren       6-Arylanalogen    mit Chloriden oder Bromiden der       Toluol-    oder     Methansulfonsäure    oder anderer orga  nischer     Sulfosäure    die     21-Sulfonate    der entsprechen  den     6a-Alkyl-9a-fluor-hydrocortisone    oder     -cortisone     oder deren     6-Arylanaloge,

      in denen die     Alkylgruppe          Methyl,        Athyl,        Propyl,        Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,          Pentyl,        Hexyl    und die     Arylgruppe        Phenyl    oder der  gleichen ist.  



  Behandelt man die so erhaltenen Verbindungen  mit Natrium- oder     Kaliumjodid    in Aceton bei  höheren Temperaturen, vorzugsweise bei     Rückfluss-          temperatur,    so erhält man die entsprechenden       21-Jodverbindungen.     



  <I>Beispiel 1</I>  Das gemäss     Präparation    2 erhaltene rohe     6a-Me-          thyl-        9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-          dion    wird in 15 ml Essigsäure suspendiert und 45  Minuten gerührt. Nach Zusatz von 750 mg Zink  staub wird weitere 20 Minuten gerührt. Man filtriert,  verdünnt das Filtrat mit     Methylenehlorid    und wäscht  mit     Kaliurnkarbonatlösung    neutral.

   Die organische  Schicht wird abgetrennt, über     Natriumsulfat    getrock  net, auf 25 ml eingeengt und an 40g     Florisit    (wasser  freies     Magnesiumsilikat)        chromatographiert.    Die  Säule wird entwickelt, indem man Fraktionen von je  100 ml wie folgt auffängt:  
EMI0002.0160     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb>  1-15 <SEP> Skellysolve <SEP> B-10 <SEP> % <SEP> Aceton
<tb>  16 <SEP> Aceton       Die Fraktionen 5 bis und mit 16 werden vereinigt  und eingedampft. Man erhält 455 mg (80,3 0/0)  Kristalle.

   Nach zweimaligem     Umkristallisieren    aus           Aceton-Skellysolve    B erhält man 0,36 g reines     6a-          Methyl-9a-fluor-l        lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion     vom     Smp.    237-239  C;     opt.    Drehung [ab     -f-103      in Aceton.  



  Analyse:  
EMI0003.0008     
  
    berechnet <SEP> für <SEP> <B>C21H3104F:</B>
<tb>  C: <SEP> 69,81 <SEP> H: <SEP> 8,26 <SEP> F: <SEP> 5,02
<tb>  gefunden: <SEP> C: <SEP> 70,08 <SEP> H: <SEP> 8,66 <SEP> F: <SEP> 5,13       <I>Beispiel 2</I>  Behandelt man die gemäss     Präparation    3 erhal  tenen     6a-Alkyl(oder        6a-Aryl)-9a-fluor-llss,17a-dioxy-          21-        jod    - 4 -     pregnen    - 3,20 -     dione    und     6a-Alkyl(oder          6a-Aryl)-9a-fluor-17a-oxy-21-jod-4-pregnen-3,11,20-          trione        mit    einem Reduktionsmittel,

   wie Zink in  Essigsäure,     Natriumbisulfit,    Natrium- oder     Kalium-          thiosulfat,    so entstehen die entsprechenden     6a-Alkyl-          9a    -     fluor    - 11     ss,17a    -     dioxy-4-pregnen-3,20-dione    und       6a-Alkyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione,     in denen die     Alkylgruppe    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,          Butyl,        Isobutyl,        Pentyl,

          Hexyl    oder     Aryl,    wie     Phenyl     oder dergleichen, bedeuten kann.  



  Anstelle der     6a-Alkyl-    oder     6a-Arylverbindungen     kann man in den vorangehenden     Präparationen    und  Beispielen auch die     6ss-Epimeren    einsetzen; wenn die  Reaktionsbedingungen annähernd beim     Neutralpunkt     gehalten werden, erhält man dabei die     6ss-Epimeren,     wie     6ss    -     Methyl    - 9 a - f     luor-11        ss,17        a-dioxy-4-pregnen-          3,20-dion    und     6ss-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,

  20-trion.    Die so erhaltenen     6ss-Epimeren    gehen  bei Behandlung mit Säuren oder Basen in organi  schen Lösungsmitteln, wie     Äthanol,    bei Zimmer  temperatur in die     6a-Epimeren    über.  



  Die Umwandlung der     11-Hydroxy-    in die     11-          Oxy-Gruppe    kann wie folgt erfolgen:  Eine Mischung aus 0,3 g     6a-Methyl-9a-fluor-          llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,    100 mg Chrom  säureanhydrid, 10 ml Eisessig und 0,5     ml    Wasser    wird     gerührt    und 8 Stunden bei Zimmertemperatur  gehalten.

       .Dann    giesst man in 50 ml Eiswasser, neu  tralisiert mit     verdünnter    Natronlauge, sammelt den  Niederschlag auf dem Filter und     kristallisiert    drei  mal aus     Athylacetat    und     Skellysolve    B, und man  erhält so 6a -     Methyl    - 9a -     fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trion.     



       In    gleicher Weise     kann    man durch     Oxydation,     anderer     6a-Alkyl-    oder     6a-Aryl-9a-fluor-11ss,17a-          dioxy-4-pregnen-3,20-dione    die entsprechenden     6a-          Alkyl-    oder     6a-Aryl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trione    erhalten.



  Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-llss-oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-4-pregnen-3, 20- dione, which is illustrated by the following equation:

    
EMI0001.0008
    in which R is an alkyl or aryl radical, such as methyl, ethyl, propyl, tolyl, naphthyl or the like, preferably methyl.



  The process according to the invention is characterized in that a 6-alkyl (or 6-aryl) - 9a - fluorine -1 lss - oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-21-iodine-4-pregnen-3, 20-dione treated with a dehalogenating agent.



  The reaction according to the invention can be carried out with reducing agents such as sodium or potassium thiosulphate, bisulphite or sulphite and the like, or with zinc and acetic acid or the like, preferably in an aqueous-organic solvent. An 11ss oxysteroid obtained in this way can then, if desired, be

   B. with chromic anhydride, N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide or the like to 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione are oxidized.



  Of the compounds that can be prepared according to the invention, the 6-methyl-9a-fluoro-llss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione and 6-methyl-9a-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3, 11,20-trione, especially in the form of the 6a-epimers, of particular interest.



  The 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-11ss, 17a-dioxy- 4 - pregnen - 3,20 - diones and the corresponding 3,11,20-triones have strong physiological effects and areas of action that of those of the naturally occurring adrenocortical hormones, such as hydrocortisone and cortisone, especially with regard to the water and salt metabolism, are different.

   They cause a loss of salt and water, which make them suitable for the treatment of chronic congestive heart failure and liver cyclone, also in nephrotic syndromes and eclampsia and preeclampsia. They also have anti-inflammatory glucocorticoids that act on the uterus, ovaries and adrenals,

      anti-growth and adrenocorticoid effect. The anti-inflammatory effect is particularly noteworthy. The 6ss epimers have the same type of action as the 6a epimers.



  The compounds can be processed into preparations for oral, parenteral and external administration, advantageously in combination with antibiotics, with which a mutual increase in effectiveness is observed.



  When carrying out the process according to the invention, the 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-l 1ss-oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-21-iodo-4-pregnene-3,20-dione with a dehalogenating agent, e.g. B. with a reducing agent such as sodium or potassium thiosulfate, bisulfite or sulfite, or with zinc and acetic acid or the like, treated.

   According to a preferred embodiment, the starting material is suspended together with zinc in acetic acid and stirred at room temperature for 5 minutes to 2 hours. The isolation of the 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-1 lss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione or the corresponding 3,11,20-trione from the aqueous reaction mixture can be carried out in a conventional manner Way by filtration or extraction with a water-immiscible solvent such as ether, benzene,

       Methylene chloride, ethylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, hexane, heptane etc. and evaporation of the extract. Purification can be carried out by customary methods, such as recrystallization from ether, acetone, methanol, ethanol, Skelysolve B, etc., or by chromatography.



  The optional oxidation of 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-llss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione can be carried out by conventional methods, e.g. B. with chromic anhydride in acetic acid solution, where you can use the calculated amount of anhydride or a slight excess of 10-30%. Halogenamides or halimides,

      such as N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide dissolved in pyridine, dioxane or the like, use. When the oxidation is complete, the oxidizing agent is usually destroyed, e.g. B. when using chromic acid, by adding methyl or ethyl alcohol, or alkali metal bisulfite, if chromic acid or N-halo amides or imides were used.

   The isolation of 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione is achieved by conventional measures, such as extraction with water-soluble solvents, e.g. B. methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, benzene, toluene, etc., or chromatography.



  The production of the starting materials is described in the following preparations.



       Preparation <I> 1 </I> A solution of 1 g of 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone [George B. Spero et al., J. Am. Chem. Soc. 79, 1515 (1957)] in 10 ml of pyridine. This solution is cooled to 0 C and treated with 0.5 ml methanesulfonyl chloride. The mixture is then left to stand at a temperature between 0 and 5 ° C. for 18 hours.

   Ice and 10 ml of water are then added, and 120 ml of sufficiently diluted (5% strength) HCl to neutralize the pyridine. It is filtered, the precipitate is washed with water and dried and it holds 1.2 g of crude 6a-methyl-9a-fluoro-llss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3.20-dione-21-methanesulfonate M.p. 166-178 C (dec.).



       Preparation <I> 2 </I> 750 mg of the crude 6a-methyl-9a-fluoro-I lss, 17a, 21-trioxy-4-preb en-3,20-dione-21-methanesulfonate in 15 ml of acetone -Dissolved and mixed ver with a solution of 750 mg of sodium iodide in 15 ml of acetone. The mixture is refluxed with stirring for 15 minutes, then it is cooled and evaporated to dryness under reduced pressure, the 6a-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a-dioxy-21-iodo-4-pregnen-3,20 -dion receives.



       Preparation <I> 3 </I> In the same way as preparation 1, treatment of other 6a-alkyl-9a-fluoro-hydrocortisones and 6a-alkyl-9a-fluoro-cortisones or their 6-aryl analogs with chlorides or bromides is obtained the toluene or methanesulfonic acid or other organic sulfonic acid, the 21-sulfonates of the correspond to the 6a-alkyl-9a-fluoro-hydrocortisones or -cortisones or their 6-aryl analogs,

      in which the alkyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the aryl group is phenyl or the like.



  If the compounds thus obtained are treated with sodium or potassium iodide in acetone at higher temperatures, preferably at reflux temperature, the corresponding 21-iodine compounds are obtained.



  <I> Example 1 </I> The crude 6a-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a-dioxy-21-iodo-4-pregnene-3,20-dione obtained according to preparation 2 is dissolved in 15 ml of acetic acid suspended and stirred for 45 minutes. After adding 750 mg of zinc dust, the mixture is stirred for a further 20 minutes. It is filtered, the filtrate is diluted with methylene chloride and washed neutral with potassium carbonate solution.

   The organic layer is separated off, dried over sodium sulfate, concentrated to 25 ml and chromatographed on 40 g of florisite (anhydrous magnesium silicate). The column is developed by collecting fractions of 100 ml each as follows:
EMI0002.0160
  
    <I> table </I>
<tb> fraction <SEP> solvents
<tb> 1-15 <SEP> Skellysolve <SEP> B-10 <SEP>% <SEP> acetone
<tb> 16 <SEP> acetone Fractions 5 up to and including 16 are combined and evaporated. 455 mg (80.3%) crystals are obtained.

   After two recrystallization from acetone-Skellysolve B, 0.36 g of pure 6a-methyl-9a-fluoro-lss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione of melting point 237-239 ° C. is obtained; opt. Rotation [ab -f-103 in acetone.



  Analysis:
EMI0003.0008
  
    calculates <SEP> for <SEP> <B> C21H3104F: </B>
<tb> C: <SEP> 69.81 <SEP> H: <SEP> 8.26 <SEP> F: <SEP> 5.02
<tb> found: <SEP> C: <SEP> 70.08 <SEP> H: <SEP> 8.66 <SEP> F: <SEP> 5.13 <I> Example 2 </I> Is the 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9a-fluoro-llss, 17a-dioxy-21-iodine-4-pregnene-3,20-dione and 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9a obtained according to preparation 3 -fluor-17a-oxy-21-iodine-4-pregnen-3,11,20- trione with a reducing agent,

   like zinc in acetic acid, sodium bisulfite, sodium or potassium thiosulfate, the corresponding 6a-alkyl-9a-fluorine-11 ss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-diones and 6a-alkyl-9a-fluorine are formed -17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione, in which the alkyl group is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl,

          Hexyl or aryl, such as phenyl or the like, can mean.



  Instead of the 6a-alkyl or 6a-aryl compounds, the 6ss epimers can also be used in the preceding preparations and examples; if the reaction conditions are kept close to neutral, the 6ss-epimers are obtained, such as 6ss - methyl - 9 a - fluorine-11 ss, 17 a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione and 6ss-methyl- 9a-fluoro-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,

  20-trion. The 6ss epimers obtained in this way change into the 6a epimers at room temperature on treatment with acids or bases in organic solvents such as ethanol.



  The 11-hydroxy group can be converted into the 11-oxy group as follows: A mixture of 0.3 g of 6a-methyl-9a-fluoro-llss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, 100 mg of chromic anhydride, 10 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of water are stirred and kept at room temperature for 8 hours.

       Then it is poured into 50 ml of ice water, neutralized with dilute sodium hydroxide solution, the precipitate is collected on the filter and crystallized three times from ethyl acetate and Skellysolve B, and this gives 6a - methyl - 9a - fluoro-17a-oxy-4-pregnen - 3,11,20-trione.



       In the same way, by oxidation, other 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a-fluoro-11ss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-diones, the corresponding 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a fluorine-17a-oxy-4-pregnene-3,11,20-trione obtained.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of 6-alkyl (or 6 -aryl) -9a-fluoro-1 lss-oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-4-pregnene-3,20-dione, characterized in that one 6-alkyl- (or 6-aryl) -9a-fluoro-llss-oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-21-iodo-4-pregnen-3,20-dione treated with a dehalogenating agent.

SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that the substituent in the 6-position is a methyl group. 2. The method according to dependent claim 1, characterized in that the substituent in the 6-position is an α-methyl group and the dehalogenation is carried out with zinc and acetic acid.

3. The method according to dependent claim 1, characterized in that the 6-alkyl (or 6-aryl) -9 a-fluoro-1 lss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione obtained is then converted to the 6- Oxidized alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-17aoxy-4-pregnen-3,11,20-trione. 4. The method according to dependent claim 3, characterized in that one starts from the 6a-methyl derivative and carries out the oxidation with chromic acid.