Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Amiden alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren , er ist bekannt, dass disubstituierte Amide alkoxy- substituierter Phenolcarbonsäuren als Atmungs- und Kreislaufmittel therapeutisch Verwendung finden können. Diese Verbindungen konnten bisher durch Umsatz von alkoxysubstituierten Phenolcarbonsäuren oder deren Derivaten mit Aminen nach üblichen Methoden hergestellt werden, wobei die freie phenolische Hydroxylgruppe während der Reaktion durch Acylierung oder Verätherung gegebenenfalls abgeschützt wird und diese schützenden Gruppen fallweise aus dem gebildeten Amid abgespalten werden.
Für die praktische Durchführung der Synthese dieser Amide kamen bisher allerdings nur solche der genannten Methoden in Frage, die von den Säurechloriden alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren ausgehen, wobei das phenolische Hydroxyl allenfalls während der Reaktion geschützt wird. So können beispielsweise gemäss einem bekannten Verfahren disubstituierte Amide alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren durch Umsetzung der Säurechloride der entsprechenden Phenolcarbonsäuren mit gegebenenfalls geschützter Hydroxylgruppe, mit sekundären Aminen in Benzol hergestellt werden, während ein anderes bekanntes Verfahren die Umsetzung des Säurechlorides der entsprechenden acetylierten Phenolcarbonsäure mit dem Amin in wässriger Lösung durchführt, wobei gleichzeitig die schützende Acetylgruppe durch überschüssiges Amin abgespalten wird.
Die Herstellung dieser Säurechloride aber ist schwierig und zeitraubend.
Überraschenderweise ist es nunmehr gelungen, disubstituierte Amide alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren in sehr guter Ausbeute und grosser Reinheit herzustellen, ohne dass zur Umsetzung die Säurechloride dieser Phenolcarbonsäuren benötigt werden.
Es zeigte sich nämlich, dass die freien alkoxysubstituierten Phenolcarbonsäuren nach Abschützen des phenolischen Hydroxyls, z. B. in an sich bekannter Weise durch eine leicht abspaltbare Gruppe, glatt und mit guter Ausbeute mit Dialkylcarbaminsäurehalogeniden unter Abspaltung von CO2 und Halogenwasserstoff zu den disubstituierten Amiden reagieren. Die schützende Gruppe wird dann anschliessend, z. B. in üblicher Weise ohne Schwierigkeit, abgespalten.
Das Gelingen des erfindungsgemässen Verfahrens ist als unbedingt überraschend und unerwartet anzusehen, da aus der Literatur bekannt ist, dass Phenolcarbonsäuren, insbesondere bei erhöhter Temperatur, sehr leicht decarboxyliert werden. Dies trifft auch zu, wenn das phenolische Hydroxyl durch eine leicht abspaltbare Gruppe abgeschützt ist.
Zur Durchführung der Reaktion wird zweckmässigerweise wie folgt verfahren: Es werden die freien alkoxysubstituierten Säuren, deren phenolisches Hydroxyl beispielsweise durch Acylierung oder Verätherung, insbesondere durch Acetylierung, geschützt ist, mit Dialkylcarbaminsäurehalogeniden, insbesondere Dialkylcarbaminsäurechloriden, meist ohne Zusatz eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemischt und das Reaktionsgemisch erwärmt. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von 100-llO"C gearbeitet, wobei zweckmässigerweise für eine gute Durchmischung des Reaktionsansatzes gesorgt wird. Die Reaktionsdauer beträgt zweckmässigerweise mehrere Stunden.
Die Ausbeuten an den disubstituierten Amiden sind bereits bei Verwendung von äquimolaren Mengen Säure und Dialkylcarbaminsäurehalogen, id sehr gut. Sie kann aber noch beträchtlich erhöht werden, wenn das Dialkylcarbaminsäurehalogenid im Über- schuss angewendet wird.
Die Abschützung der phenolischen Hydroxylgruppe kann nach üblichen Methoden, wie Acylierung, Benzylierung usw., erfolgen, wobei besonders die Acetylierung einfach und gut durchführbar ist. Die Abspaltung der schützenden Gruppe kann ebenfalls nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei im Falle des Vorhandenseins einer Acylgruppe einer Alkalibehandlung des gebildeten disubstituierten Amids der am phenolischen Hydroxyl acylierten Säure der Vorzug gegeben wird.
In vielen Fällen ist es nicht notwendig, das Amid mit acylierter Hydroxylgruppe vor der Spaltung zu isolieren, sondern es genügt eine einfache Alkalisierung des Reaktionsgemisches, um eine Abspaltung der Acylgruppe zu erzielen.
Beispiele
1. In einem 500 cms Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Silicagelrohr werden 70 g (1/3 Mol) Acetylvanillinsäure (F. p. : 147 bis 149 C) vorgegeben und 45 g Chlorameisensäurediäthylamid (Chlorgehalt 23,50/6; ber.: 26,2 0/o; 1/3 Mol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur heftig gerührt, anschliessend auf 100" C Ölbadtemperatur erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Kurz nach Erreichen der Temperatur von 1000 C tritt heftige Reaktion ein, die sich in der Entwicklung von Salzsäure und Kohlensäure äussert.
Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser gekühlt und hierauf unter langsamem Zufliessenlassen von 10 0/o iger Natronlauge das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und am Wasserbad erhitzt. Anschliessend wird mit HC1 auf ein pH 7 rückneutralisiert.
Das als Ö1 ausfallende rohe Vanillinsäurediäthylamid kristallisiert nach längerem Stehen und wird anschliessend abgesaugt und an der Luft getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Vakuumdestillation, wobei 25 g reines Vanillinsäurediäthylamid bei 186 C bei 1 mm Hg übergehen. Das Destillat wird anschlie ssend in 20 g Aceton gelöst, mit Hilfe einer Eis-Kochsalz-Kältemischung gekühlt und das reine Vanillinsäurediäthylamid unter Rühren mit 20 g Petroläther gefällt. Man erhält 20 g Reinprodukt, das sind 270/0 der Theorie. Schmelzpunkt 94-95" C.
2. In einem 500-cms-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Silicagelrohr werden 70 g (1/3 Mol) Acetylvanillinsäure (147 C) vorgegeben und 67,5 g Chlorameisensäurediäthylamid (Chlorgehalt 23,8 O/o) (1/2 Mol), also 500/0 Überschuss, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Bei spiel 1 eine Stunde bei Zimmertemperatur heftig gerührt, anschliessend auf 1000 C Ölbadtemperatur erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Kurz nach Erreichen der Temperatur von 100" C tritt heftige Reaktion ein, die sich in der Entwicklung von
Salzsäure und Kohlensäure äussert. Nach der ange gebenen Reaktionszeit wird gekühlt, 300 g 100/obige Natronlauge zugegeben, filtriert, mit conc. Salzsäure auf kongosauer angesäuert und mit Sodalösung auf pH 7 rückneutralisiert. Das als öl anfallende Rohprodukt kristallisiert beim Stehen. Es wird abgesaugt, an der Luft getrocknet (59 g), im Vakuum wie in Beispiel 1 angegeben destilliert und aus Aceton-Petrol äther umkristallisiert.
Ausbeute: 35 g = 479/o der Theorie reines Vanillinsäurediäthylamid. Schmelzpunkt: 94O C.
3. In einem 6-Liter-Dreihalsrundkolben mit Rührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Silicagelrohr werden 525 g Acetylvanillinsäure vom Schmelzpunkt von 147-148,5"C vorgelegt, 500,25 g Chloramei sensäurediäthylamid (Chlorgehalt 24 0/o; ; 33/4 Mole Mole Mole Überschuss) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur heftig gerührt und anschliessend auf 1000 C (Ölbadtemperatur) 5 Stunden lang erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten. Es tritt hierbei heftige Entwicklung von HC1 und COS auf. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zunächst mit Wasser gekühlt und langsam unter Kühlung Natronlauge zufliessen gelassen.
Die nun vorliegende alkalische Lösung wird etwa 1 Stunde am Wasserbad bei 400 C gehalten (Verseifung der Acetylgruppe). Anschliessend wird die Lösung filtriert, gekühlt und mit Salzsäure auf ein pH 7 gebracht und stehengelassen. Das zunächst als Ö1 anfallende rohe Vanillinsäurediäthylamid kristallisiert nach längerem Stehen. Es wird abgesaugt und hierauf an der Luft getrocknet. Die wässrige Mutterlauge wird zum Zwecke der Rückgewinnung von nicht umgesetzter Vanillinsäure mit Salzsäure auf kongosauer angesäuert und die anfallende Vanillinsäure abgetrennt. Das inzwischen getrocknete rohe Vanillinsäurediäthylamid wird in einer Vakuumdestillationsapparatur, wie in Beispiel 1 angegeben, destilliert und aus Aceton-Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute an Vanillinsäurediäthylamid: 276 g = 500/0 der Theorie. Schmelzpunkt: 93-94" C.
4. 3100 g Acetylvanillinsäure (14,76 Mole) und 3000 g Chlorameisensäurediäthylamid (22,2 Mole, etwa 600/0 Überschuss) werden wie in Beispiel 1 angegeben gemischt und anschliessend 4 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 110 C miteinander reagieren gelassen. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 werden 1758 g reines Vanillinssäurediäthylamid mit einem Schmelzpunkt von 96980 C erhalten. Durch Ansäuern der Mutterlauge kann man 460 g nicht umgesetzte Vanillinsäure zurückgewinnen. Die Ausbeute an Vanillinsäurediäthylamid beträgt 53,20/o der Theorie, unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen Vanillinsäure aber 660/0 der Theone.
Process for the preparation of disubstituted amides of alkoxy-substituted phenolcarboxylic acids, it is known that disubstituted amides of alkoxy-substituted phenolcarboxylic acids can be used therapeutically as respiratory and circulatory agents. These compounds could previously be prepared by reacting alkoxy-substituted phenolcarboxylic acids or their derivatives with amines by customary methods, the free phenolic hydroxyl group being protected during the reaction by acylation or etherification and these protective groups being cleaved from the amide formed.
For the practical implementation of the synthesis of these amides, however, only those of the methods mentioned have hitherto been considered which start from the acid chlorides of alkoxy-substituted phenolcarboxylic acids, the phenolic hydroxyl at most being protected during the reaction. For example, according to a known process, disubstituted amides of alkoxy-substituted phenolcarboxylic acids can be prepared by reacting the acid chlorides of the corresponding phenolcarboxylic acids with optionally protected hydroxyl groups with secondary amines in benzene, while another known process involves reacting the acid chloride of the corresponding acetylated phenolcarboxylic acid with the amine in aqueous solution carried out, at the same time the protective acetyl group is split off by excess amine.
The preparation of these acid chlorides is difficult and time consuming.
Surprisingly, it has now been possible to prepare disubstituted amides of alkoxy-substituted phenolcarboxylic acids in very good yield and high purity without the acid chlorides of these phenolcarboxylic acids being required for the conversion.
It was found that the free alkoxy-substituted phenol carboxylic acids after protecting the phenolic hydroxyl, e.g. B. react in a known manner by an easily cleavable group, smoothly and in good yield with dialkylcarbamic acid halides with elimination of CO2 and hydrogen halide to form the disubstituted amides. The protective group is then subsequently, e.g. B. cleaved in the usual way without difficulty.
The success of the process according to the invention is to be regarded as absolutely surprising and unexpected, since it is known from the literature that phenol carboxylic acids are very easily decarboxylated, especially at elevated temperatures. This also applies when the phenolic hydroxyl is protected by an easily split off group.
The procedure for carrying out the reaction is conveniently as follows: The free alkoxy-substituted acids, the phenolic hydroxyl of which is protected, for example, by acylation or etherification, in particular by acetylation, are mixed with dialkylcarbamic acid halides, in particular dialkylcarbamic acid chlorides, mostly without the addition of a solvent or diluent, and Reaction mixture heated. It is preferred to work at a temperature of 100-10 "C., advantageously ensuring thorough mixing of the reaction mixture. The reaction time is suitably several hours.
The yields of the disubstituted amides are already very good when using equimolar amounts of acid and dialkylcarbamic acid halogens. It can, however, be increased considerably if the dialkylcarbamic acid halide is used in excess.
The phenolic hydroxyl group can be protected by customary methods, such as acylation, benzylation, etc., the acetylation in particular being simple and easy to carry out. The protective group can also be split off by known processes, preference being given in the case of the presence of an acyl group to alkali treatment of the disubstituted amide formed of the acid acylated on the phenolic hydroxyl.
In many cases it is not necessary to isolate the amide with the acylated hydroxyl group before cleavage, but a simple alkalization of the reaction mixture is sufficient to achieve cleavage of the acyl group.
Examples
1. In a 500 cms three-necked flask with stirrer, reflux condenser and attached silica gel tube, 70 g (1/3 mol) of acetylvanillic acid (m.p .: 147 to 149 C) and 45 g of chloroformic acid diethylamide (chlorine content 23.50 / 6; calc. : 26.2 0 / o; 1/3 mol) added. The reaction mixture is stirred vigorously for 1 hour at room temperature, then heated to an oil bath temperature of 100 ° C. and kept at this temperature for 5 hours. Shortly after the temperature of 1000 ° C. is reached, a violent reaction occurs, which is expressed in the evolution of hydrochloric acid and carbonic acid.
After the reaction has ended, the mixture is cooled with water and then, while slowly flowing in 10% strength sodium hydroxide solution, the reaction mixture is made alkaline and heated on a water bath. It is then neutralized back to pH 7 with HCl.
The crude vanillic acid diethylamide which precipitates out as oil crystallizes after prolonged standing and is then filtered off with suction and dried in the air. Further purification is carried out by vacuum distillation, 25 g of pure vanillic acid diethylamide passing over at 186 ° C. at 1 mm Hg. The distillate is then dissolved in 20 g of acetone, cooled with the aid of an ice-common salt cold mixture and the pure vanillic acid diethylamide is precipitated with 20 g of petroleum ether while stirring. 20 g of pure product are obtained, which is 270/0 of theory. Melting point 94-95 "C.
2. In a 500 cms three-necked flask with stirrer, reflux condenser and attached silica gel tube, 70 g (1/3 mol) of acetylvanillic acid (147 C) and 67.5 g of chloroformic acid diethylamide (chlorine content 23.8 O / o) (1/2 Mol), i.e. 500/0 excess, added. The reaction mixture is stirred vigorously at room temperature for one hour, as in Example 1, then heated to an oil bath temperature of 1000 ° C. and kept at this temperature for 5 hours.
Shortly after the temperature of 100 "C has been reached, a violent reaction occurs, which results in the development of
Hydrochloric acid and carbonic acid expresses itself. After the given reaction time is cooled, 300 g of 100 / above sodium hydroxide solution are added, filtered, with conc. Hydrochloric acid acidified to Congo acid and neutralized back to pH 7 with soda solution. The crude product obtained as an oil crystallizes on standing. It is filtered off with suction, air-dried (59 g), distilled in vacuo as indicated in Example 1 and recrystallized from acetone-petroleum ether.
Yield: 35 g = 479 / o of theory, pure vanillic acid diethylamide. Melting point: 94O C.
3. In a 6 liter three-necked round bottom flask equipped with a stirrer, reflux condenser and attached silica gel tube, 525 g of acetylvanillic acid with a melting point of 147-148.5 ° C. and 500.25 g of chloramic acid diethylamide (chlorine content 24%; 33/4 moles The reaction mixture is stirred vigorously for 1 hour at room temperature and then heated to 1000 ° C. (oil bath temperature) for 5 hours and kept at this temperature. Vigorous evolution of HCl and COS occurs during this process The reaction mixture was initially cooled with water and sodium hydroxide solution was slowly allowed to flow in while cooling.
The alkaline solution now present is kept in a water bath at 400 ° C. for about 1 hour (saponification of the acetyl group). The solution is then filtered, cooled and brought to pH 7 with hydrochloric acid and left to stand. The crude vanillic acid diethylamide initially obtained as oil crystallizes after prolonged standing. It is sucked off and then dried in the air. For the purpose of recovering unreacted vanillic acid, the aqueous mother liquor is acidified to Congo acid with hydrochloric acid and the vanillic acid obtained is separated off. The crude vanillic acid diethylamide, which has meanwhile dried, is distilled in a vacuum distillation apparatus, as indicated in Example 1, and recrystallized from acetone-petroleum ether.
Yield of vanillic acid diethylamide: 276 g = 500/0 of theory. Melting point: 93-94 "C.
4. 3100 g of acetylvanillic acid (14.76 moles) and 3000 g of chloroformic acid diethylamide (22.2 moles, about 600/0 excess) are mixed as indicated in Example 1 and then allowed to react with one another at an oil bath temperature of 110 ° C. for 4 hours. After working up as in Example 3, 1758 g of pure vanillic acid diethylamide with a melting point of 96980 ° C. are obtained. By acidifying the mother liquor, 460 g of unreacted vanillic acid can be recovered. The yield of vanillic acid diethylamide is 53.20 per cent of theory, but taking into account the recovered vanillic acid it is 660 per cent of the theory.