Verfahren zur Herstellung von neuen a-ArylS amino-aLkansäuren und deren Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und pharmazeutisch wertvollen crAryl-w-amino-alkansäuren oder ihren Alkylestern.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I
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sowie deren Salze mit Säuren, worin R1 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl gruppe, R2 Wasserstoff oder eine COOR-Gruppe, R3 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl gruppe, Ar eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl gruppe, wobei die Substituenten Halogen, Me- thyl-, Methoxy-, Benzyloxy- oder Hydroxygrup pen sein können, und n 0 oder eine kleine ganze Zahl bedeuten, wobei, falls n = 0, eine der Gruppen R1 und R2 nicht Wasserstoff bedeutet, sich vorzüglich zur Beeinflussung der Leitfähigkeit des Nervensystems eignen. Diese Leitfähigkeit stellt einen wichtigen Faktor für die Funktion des zentralen Nervensystems und bei neuromuskulären Anomalitäten dar.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man a-Aryl-cyanessigsäureester der Formel II
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Die Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden durch Alkylierung von Phenylmalonsäure-diäthylestern mit w-Chloralkylcyaniden.
Bei der Hydrierung, welche bei Zimmertemperatur ausgeführt werden kann, können z. B. Palladiumkohle für Verbindungen der Formel II, worin n = 0 ist, und Platin für entsprechende Verbindungen der Formel II, worin n grösser als 1 ist, als Katalysatoren zur Anwendung gelangen.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind schnellwirkende Stimulantien des zentralen Nervensystems. Sie können peroral oder parenteral verabreicht werden und sind wenig toxisch. Sie eignen sich zur Behandlung von mentalen Depressionen, entstanden als Folge nervöser Erschöpfung, chronischer Müdigkeit und von Arzneimitteltherapien.
Aus den neuen Basen können Salze mit anorganischen wie auch mit organischen Säuren hergestellt werden, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Benzoate, Tartrate, Citrate und Methan-sulfonate.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile, sofern nichts anderes erwähnt wird, Gewichtsteile, wobei sich diese zu Volumteilen wie g zu ml verhalten. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden und die Prozente in Gewichtsprozenten angegeben.
Beispiel I
10 Teile Phenyl-cyanessigsäure-äthylester werden in 150 Volumteilen Äthanol, welches 1 Siqui- valent konz. Salzsäure und 5 0/o Palladiumkohle Katalysator enthält, gelöst. Die Mischung wird mit Wasserstoff von 3 atm. Anfangsdruck hydriert. Die Reduktion ist nach 2 Stunden beendigt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, bis die Substanz einen konstanten Schmelzpunkt aufweist. Das 2-Phe nyl-yS-alanin-äthylester-hydrochlorid wird mit einem Smp. 160-161 erhalten.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
2-Aminoäthyl-(p-methoxy-phenyl)-malonsäure diäthylester-hydrochlorid. Smp. 90-95 .
3 -Amino-2-phenylpropionsäure-methylester hydrochlorid. Smp. 192-195 .
2-Aminoäthyl-(3', 4'-dimethyl-phenyl)-malon- säure-diäthylester-hydrochlorid.
Smp. 1041060.
5-Amino-2-phenyl-valeriansäure-hydrochlorid.
Smp. 154-155" (trüb), Smp. 190-192 (klar).
3 -Amino-2-(o-methoxy-phenyl) -propions äure- äthylester-hydrochlorid. Smp. 115-117".
3 -Amino-2-(3 4'-dimethoxy-phenyl)-propion- säure-äthylester-hydrochlorid.
Smp. 171-172".
3 -Amino-2-(3',4'-methylendioxy-phenyl)- propionsäure-äthylester-hydrochlorid.
Smp. 174-176".
4-Amino-2-phenyl-buttersäure-äthylester hydrochlorid. Smp. 130-131".
4-Amino-2-(3 4'-dimethyl-phenyl)-buttersäure- hydrochlorid.
Smp. 2080 (trüb). Smp. 215 (klar).
4-Amino-2-(p-methoxy-phenyl)-buttersäure hydrochlorid. Smp. 188-189 .
5-Amino-2-phenyl-valeriansäure-äthylester hydrochlorid. Smp. 1300.
(3-Amino-propyl) -phenyl-malonsäure-diäthyl- ester-hydrochlorid. Smp. 123-125".
3 -Amino-2-(p-hydroxy-phenyl)-propionsäure äthylester-hydrochlorid. Smp. 168-170 .
Beispiel 2
4,6 Teile (0,2 Mol) Natrium werden in 100 Volumteilen abs. Äthylalkohol gelöst. Der so erhaltenen Natriumäthylatlösung werden portionenweise 53 Teile (10 /o Überschuss) Phenylmalonsäurediäthylester und 16 Teile (0,2 Mol) Chloracetonitril bei einer konstanten Reaktionstemperatur von 30-35O zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden bei 55-600 gerührt, bei Zimmertemperatur für 2 Stunden stehengelassen, in 200 Volumteile Eiswasser eingerührt und mit Essigsäure neutralisiert.
Der Ester wird mit Äther extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Fraktionierung bei 1 mm Hg-Druck ergibt 2-Carb- äthoxy-3-cyan-2-phenyl-propionsäure-äthylester, Sdp.
136-138o.
14 Teile des letzteren werden in einer Mischung von 100 Volumteilen Athylalkohol und 4,5 Volumteilen konz. wässriger Salzsäure gelöst und bei 3 atm.
Anfangsdruck in Gegenwart von 0,05 Teilen 5 O/o iger Palladiumkohle hydriert. Die Hydrierung ist nach 12 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum konzentriert und der sirupartige Rückstand aus einer Mischung von Petroläther und Benzol (3 1) kristallisiert. Die Umkristallisation aus einer (l:l)-Mischung derselben Lösungsmittel ergibt das 4-Amino-2-carbäthoxy-2-phenyl-buttersäure- äthylester-hydrochlorid, Smp. 111-113 .
Beispiel 3
77 Teile Phenylmalonsäurediäthylester werden auf einmal einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 7 Teilen Natrium und 175 Volumteilen abs.
Athylalkohol, zugefügt. Dieser Mischung werden bei einer Temperatur von 60-650 27 Teile a-chlor propionitril zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 60-650 und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Essigsäure neutralisiert. Die ölige Schicht wird mit Äther extrahiert und der Extrakt getrocknet. Die Entfernung des Ethers und Destillation ergibt 2-Carbäthoxy-3-cyan-2-phenyl-buttersäure-äthylester, Sdp. 147-150 . Dieses Nitril wird auf die gleiche Weise wie der homologe Propionsäureester reduziert und ergibt das 4-Amino-2-carbäthoxy-2-phenyl isovaleriansäure-äthylester -hydrochlorid, Smp. 123 bis 1240.
Beispiel 4
8 Teile Natrium werden in 200 Teilen abs. Alkohol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf einmal mit einer Mischung von 200 Volumteilen Diäthylcarbonat, 55 Volumteilen Toluol und 52 Teilen p-Methoxy-phenyl-acetonitril versetzt. Die Mischung wird bei 600 und 75 mm Druck gerührt. Nach 1/2 Stunde beginnt die Destillation, worauf mit der tropfenweisen Zufügung von 200 Volumteilen Toluol begonnen wird, die nach 2 Stunden beendet ist. Die Mischung wird gekühlt, mit 300 Volumteilen Eiswasser behandelt und mit Essigsäure neutralisiert.
2-(p-Methoxy-phenyl)-cyanessigsäureäthylester wird aus der Mischung mittels 3 mal 200 Volumteilen Ätherextrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Destillation der Lösung ergibt den reinen Cyanessigsäureester bei 0,4 mm Druck, Siedepunkt 145-148o.
11,3 Teile 2-(p-Methoxyphenyl)-cyanessigsäure- äthylester werden in 150 Volumteilen 95 0/obigem Alkohol und 4,5 Volumteilen konz. wässriger Salzsäure gelöst. Der Mischung werden 0,05 Volumteile 50/obige Palladiumkohle zugefügt, worauf dieselbe während 12 Stunden unter Einleitung von Wasserstoff geschüttelt wird. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das alkoholische Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand ist ein gelber Sirup, der in einer Mischung von Isopropylalkohol und Äther gelöst wird.
Beim Stehenlassen scheidet sich der kristalline ethylester des 2-(p-Methoxy phenyl)-p-alanin-hydrochlorids aus der Lösung aus, Smp. 145-150 . Die Umkristallisation aus denselben Lösungsmitteln erhöht den Smp. auf 159-161".
Beispiel 5
26 Teile 2,4-Dimethylphenylacetonitril werden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben carbäthoxyliert, wobei der 2,4-Dimethyl- phenyl- cyanessigsäure- äthylester, Sdp. 133-135 (Druck 0,8 mm), erhalten wird.
Der Ethylester des 2-(2', 4'-Dimethylphenyl)-p- alanin-hydrochlorids, Smp. 128-132", wird erhalten, wenn 10,5 Teile dieses Cyanessigsäureesters in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert werden.
Beispiel 6
31 Teile o-Chlorphenylacetonitril werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben carb äthoxyliert, wobei der 2-(o-Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester, Sdp. 150-1550 (Druck 1,2 mm), erhalten wird.
Um den Äthylester des 2-(o-Chlorphenyl)-ss- alanin-hydrochlorids zu erhalten, werden 17,5 Teile 2- (o - Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert. Die Substanz wird aus der Mischung von Methanol und Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei l 68-170 .
Beispiel 7
31 Teile m-Chlorphenylacetonitril werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben carb äthoxyliert, wobei der 2-(m-Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester, Siedepunkt 135 (Druck 1 mm), erhalten wird.
Der Ethylester des 2-(m-Chlorphenyl)-ss-alanin- hydrochlorids, Smp. 150-155 , wird erhalten, wenn 17,7 Teile 2-(m-Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert werden. Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergibt die gereinigte Substanz, welche bei 155-1570 schmilzt.
Beispiel 8 a-Phenyl-a-propyl-cyanessigsäure-äthylesterf Sdp.
113-115 (1,8 mm Druck), wird erhalten, indem man a-Phenylcapronitril nach einer Variante der im Beispiel 4 beschriebenen Methode carbäthoxyliert.
Die Reaktionsmischung wird bei Atmosphärendruck gerührt und erwärmt, bis die Destillation angefangen hat, worauf mit der Zugabe von 200 Volumteilen Toluol begonnen wird. Diese ist nach 3 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird dann für weitere 3 Stunden am Rückfluss gekocht und darauf 12 Stunden stehengelassen. Das Aufarbeiten der Reaktionsmischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben ausgeführt.
Um den Äthylester des 2-Phenyl-2-propyl-ssalanin-hydrochlorids, Smp. 195-196@, zu erhalten, wird der Cyanessigsäureester mit Wasserstoff in Gegenwart von P alladiumkohle reduziert.
Es ist darauf hinzuweisen, dass in denjenigen der vorhergehenden Beispiele, in denen das Hydrochlorid direkt hergestellt wird, die freie Base durch Neutralisierung des Salzes mit einem Äquivalent von z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, Calciumhydroxyd usw., zurückgewonnen werden kann. Wird ein zweites äquivalent an Alkalihydroxyd verwendet, so wird das entsprechende Salz (-COOR,) erhalten, z. B. das Natrium- und Calciumsalz.
Process for the preparation of new a-ArylS amino-alkanoic acids and their derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new and pharmaceutically valuable crAryl-w-amino-alkanoic acids or their alkyl esters.
It has been found that compounds of the formula I
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and their salts with acids, in which R1 is hydrogen or a low molecular weight alkyl group, R2 is hydrogen or a COOR group, R3 is hydrogen or a low molecular weight alkyl group, Ar is an unsubstituted or substituted phenyl group, the substituents being halogen, methyl, methoxy -, Benzyloxy- or Hydroxygrup can be pen, and n means 0 or a small integer, where, if n = 0, one of the groups R1 and R2 is not hydrogen, are particularly suitable for influencing the conductivity of the nervous system. This conductivity is an important factor in the function of the central nervous system and in neuromuscular abnormalities.
The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula list, characterized in that α-aryl cyanoacetic acid esters of the formula II
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The starting materials of formula II can, for. B. be prepared by alkylating phenylmalonic acid diethyl esters with w-chloroalkyl cyanides.
In the hydrogenation, which can be carried out at room temperature, e.g. B. palladium carbon for compounds of the formula II, in which n = 0, and platinum for corresponding compounds of the formula II, in which n is greater than 1, are used as catalysts.
The new compounds of formula I are fast-acting stimulants of the central nervous system. They can be administered orally or parenterally and are not very toxic. They are suitable for treating mental depression, a result of nervous exhaustion, chronic fatigue and drug therapies.
The new bases can be used to prepare salts with inorganic as well as organic acids, such as. B. the hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, acetates, benzoates, tartrates, citrates and methane sulfonates.
In the following examples, unless otherwise stated, the parts mean parts by weight, and these relate to parts by volume as g to ml. The temperatures are given in degrees Celsius and the percentages in percentages by weight.
Example I.
10 parts of phenyl cyanoacetic acid ethyl ester are dissolved in 150 parts by volume of ethanol, which is 1 Siquival concentrated. Hydrochloric acid and 5 0 / o palladium-carbon catalyst contains dissolved. The mixture is made with hydrogen of 3 atm. Hydrogenated initial pressure. The reduction is over after 2 hours. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from ethanol until the substance has a constant melting point. The 2-phenyl-yS-alanine ethyl ester hydrochloride is obtained with a melting point of 160-161.
The following connections can be made in an analogous manner:
2-Aminoethyl (p-methoxyphenyl) malonic acid diethyl ester hydrochloride. M.p. 90-95.
3-Amino-2-phenylpropionic acid methyl ester, hydrochloride. 192-195.
2-Aminoethyl- (3 ', 4'-dimethyl-phenyl) -malonic acid diethyl ester hydrochloride.
M.p. 1041060.
5-Amino-2-phenyl-valeric acid hydrochloride.
154-155 "(cloudy), m.p. 190-192 (clear).
3-Amino-2- (o-methoxyphenyl) -propionic acid ethyl ester hydrochloride. M.p. 115-117 ".
3-Amino-2- (3 4'-dimethoxyphenyl) -propionic acid ethyl ester hydrochloride.
M.p. 171-172 ".
3-Amino-2- (3 ', 4'-methylenedioxy-phenyl) -propionic acid ethyl ester hydrochloride.
M.p. 174-176 ".
4-Amino-2-phenyl-butyric acid ethyl ester hydrochloride. M.p. 130-131 ".
4-Amino-2- (3 4'-dimethyl-phenyl) -butyric acid hydrochloride.
M.p. 2080 (cloudy). M.p. 215 (clear).
4-Amino-2- (p-methoxyphenyl) butyric acid hydrochloride. 188-189.
5-Amino-2-phenylvaleric acid ethyl ester hydrochloride. M.p. 1300.
(3-Amino-propyl) -phenyl-malonic acid diethyl ester hydrochloride. M.p. 123-125 ".
3-Amino-2- (p-hydroxyphenyl) -propionic acid, ethyl ester hydrochloride. M.p. 168-170.
Example 2
4.6 parts (0.2 mol) of sodium are abs in 100 parts by volume. Ethyl alcohol dissolved. 53 parts (10 / o excess) phenylmalonic acid diethyl ester and 16 parts (0.2 mol) chloroacetonitrile are added in portions to the sodium ethylate solution thus obtained at a constant reaction temperature of 30-35 °. The mixture is stirred for 2 hours at 55-600, left to stand at room temperature for 2 hours, stirred into 200 parts by volume of ice water and neutralized with acetic acid.
The ester is extracted with ether and the extract is dried over anhydrous sodium sulfate. Fractionation at 1 mm Hg pressure gives ethyl 2-carbethoxy-3-cyano-2-phenylpropionate, boiling point.
136-138o.
14 parts of the latter are concentrated in a mixture of 100 parts by volume of ethyl alcohol and 4.5 parts by volume. dissolved aqueous hydrochloric acid and at 3 atm.
Hydrogenated initial pressure in the presence of 0.05 part of 5 O / o palladium carbon. The hydrogenation is complete after 12 hours. The reaction mixture is filtered, concentrated in vacuo and the syrupy residue is crystallized from a mixture of petroleum ether and benzene (3 l). Recrystallization from a (1: 1) mixture of the same solvents gives 4-amino-2-carbethoxy-2-phenyl-butyric acid ethyl ester hydrochloride, mp 111-113.
Example 3
77 parts of diethyl phenylmalonate are added all at once to a sodium ethylate solution, prepared from 7 parts of sodium and 175 parts by volume of abs.
Ethyl alcohol, added. 27 parts of α-chloropropionitrile are added to this mixture at a temperature of 60-650. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 60-650 and 12 hours at room temperature, poured into water and neutralized with acetic acid. The oily layer is extracted with ether and the extract is dried. Removal of the ether and distillation gives 2-carbethoxy-3-cyano-2-phenyl-butyric acid ethyl ester, bp 147-150. This nitrile is reduced in the same way as the homologous propionic acid ester and gives the 4-amino-2-carbethoxy-2-phenyl isovaleric acid ethyl ester hydrochloride, mp 123 to 1240.
Example 4
8 parts of sodium are abs in 200 parts. Alcohol dissolved. The solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is treated all at once with a mixture of 200 parts by volume of diethyl carbonate, 55 parts by volume of toluene and 52 parts of p-methoxyphenyl-acetonitrile. The mixture is stirred at 600 and 75 mm pressure. The distillation begins after 1/2 hour, whereupon the dropwise addition of 200 parts by volume of toluene is started, which ends after 2 hours. The mixture is cooled, treated with 300 parts by volume of ice water and neutralized with acetic acid.
Ethyl 2- (p-methoxyphenyl) cyanoacetate is extracted from the mixture by means of 3 times 200 parts by volume of ether and the extract is dried over anhydrous sodium sulfate. The distillation of the solution gives the pure cyanoacetic acid ester at 0.4 mm pressure, boiling point 145-148o.
11.3 parts of ethyl 2- (p-methoxyphenyl) cyanoacetate are concentrated in 150 parts by volume of 95% alcohol and 4.5 parts by volume. dissolved aqueous hydrochloric acid. 0.05 parts by volume of 50% of the above palladium-carbon are added to the mixture, whereupon the same is shaken for 12 hours while introducing hydrogen. The catalyst is removed by filtration and the alcoholic filtrate concentrated in vacuo. The residue is a yellow syrup that is dissolved in a mixture of isopropyl alcohol and ether.
When left to stand, the crystalline ethyl ester of 2- (p-methoxy phenyl) -p-alanine hydrochloride separates from the solution, m.p. 145-150. Recrystallization from the same solvents increases the m.p. to 159-161 ".
Example 5
26 parts of 2,4-dimethylphenylacetonitrile are carbethoxylated by the same process as described in Example 4, ethyl 2,4-dimethylphenylcyanoacetate, bp 133-135 (pressure 0.8 mm) being obtained.
The ethyl ester of 2- (2 ', 4'-dimethylphenyl) -p-alanine hydrochloride, m.p. 128-132 ", is obtained when 10.5 parts of this cyanoacetic acid ester are reduced in the same manner as described in Example 1.
Example 6
31 parts of o-chlorophenylacetonitrile are carbethoxylated in the same way as described in Example 4, the ethyl 2- (o-chlorophenyl) cyanacetate, bp 150-1550 (pressure 1.2 mm) being obtained.
In order to obtain the ethyl ester of 2- (o-chlorophenyl) -ss-alanine hydrochloride, 17.5 parts of 2- (o-chlorophenyl) -cyanoacetic acid ethyl ester are reduced in the same manner as described in Example 1. The substance is recrystallized from the mixture of methanol and ethanol and melts at 68-170.
Example 7
31 parts of m-chlorophenylacetonitrile are carb-ethoxylated in the same manner as described in Example 4, the ethyl 2- (m-chlorophenyl) cyanoacetate, boiling point 135 (pressure 1 mm) being obtained.
The ethyl ester of 2- (m-chlorophenyl) -ss-alanine hydrochloride, m.p. are reduced. Recrystallization from isopropyl alcohol gives the purified substance, which melts at 155-1570.
Example 8 a-Phenyl-a-propyl-cyanoacetic acid ethyl esterf Bp.
113-115 (1.8 mm pressure) is obtained by carbethoxylating α-phenylcapronitrile according to a variant of the method described in Example 4.
The reaction mixture is stirred and heated at atmospheric pressure until distillation has started, whereupon the addition of 200 parts by volume of toluene is started. This ends after 3 hours. The reaction mixture is then refluxed for a further 3 hours and then left to stand for 12 hours. The working up of the reaction mixture is carried out in the same manner as described in Example 4.
In order to obtain the ethyl ester of 2-phenyl-2-propyl-ssalanine hydrochloride, melting point 195-196 °, the cyanoacetic acid ester is reduced with hydrogen in the presence of palladium carbon.
It should be noted that in those of the preceding examples in which the hydrochloride is prepared directly, the free base is removed by neutralizing the salt with an equivalent of e.g. B. an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc., can be recovered. If a second equivalent of alkali hydroxide is used, the corresponding salt (-COOR,) is obtained, e.g. B. the sodium and calcium salts.