Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinen der Formel I,
EMI1.1
worin R einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3 - Sulfamyl -4- halogen - benzoylchlorid mit einem Hydrazin der Formel II R-NH-NH, II umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Eine Suspension von 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid in Chloroform wird mit einer Lösung eines Hydrazins der Formel II in Triäthylamin und Chloroform versetzt und während 24-48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Hierauf wird zur Trockne abgedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigester unter vermindertem Druck abgedampft und das gebildete neue Hydrazin-Derivat nach bekannten Methoden gereinigt.
Die neuen Hydrazin-Derivate sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Verbindungen. Sie zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Sie sollen in die Therapie als Diuretica, Natriumuretica und Chloruretica eingeführt werden, wobei für ihre therapeutische Verwendung besonders wichtig ist, dass ihre Wirkung auch nach peroraler Verabreichung eintritt. Sie stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten dar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 l-Isopropyl-2-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyl)- hydrazin
Zu einer Lösung von 5,0 g Isopropylhydrazin und 6,1 g Triäthylamin in 180 cm3 Chloroform wird innert einer Stunde eine Suspension von 15,0 g 3 - Sulfamyl -4-chlor - benzoylchlorid in 120 cm3 Chloroform bei 20-250 unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 300 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen und mit total 100 cm3 Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der dunkelbraune, ölige Rückstand mit überschüssiger methanolischer Salzsäure versetzt.
Man konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und lässt bei Zimmertemperatur stehen, wobei sich das I-Isopropyl-2-(3 '-sulfamyl- 4'-chlor-benzoyl)-hydrazin-hydrochlorid langsam kristallin auszuscheiden beginnt. Nach 24 Stunden wird abfiltriert und das Hydrochlorid aus äthanol Ather umkristallisiert. Smp.: 206-2070 (Zers.).
Beispiel 2 1 -Phenyl-2-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyl) hydrazin
Zu einer Lösung von 6,5 g Phenylhydrazin und 6,1 g Triäthylamin in 180 cm3 abs. Chloroform wird innert einer Stunde eine Suspension von 15,0 g 3-Sulfamyl4-chlor-benzoesäurechlorid in 120 cm abs. Chloroform bei 20-25" unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird zur Trockne abgedampft, der Rückstand in ungefähr 300 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen und mit Wasser gut gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, das l-Phenyl 2- (3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyl)-hydrazin, aus EssigsäureäthylesterjPetroläther zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus MethanoljPetrol- äther schmilzt das Hydrazin-Derivat bei 185-187 .
Beispiel 3 1-(4"-Chlor-phenyl)-2-(3'-sulfamyl-4'-chlor- benzoyl)-hydrazin
Zu einer Lösung von 8,5 g 4-Chlor-phenylhydrazin und 6,1 g Triäthylamin in 200 cm Chloroform wird innert 1 Stunde eine Suspension von 15,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid in 180 cm3 Chloroform bei 20-250 unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 50 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird zur Trockne abgedampft, der Rückstand in 300 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen und mit total 200 cm3 Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, das 1-(4" Chlorphenyl)-2- (3' - sulfamyl-4'-chlor - benzoyl)-hy- drazin, mit Methanol kristallisiert und aus Methanol Petroläther umkristallisiert. Smp.: 224-225".
Beispiel 4 1 -(4"-Nitro-phenyl)-2-(3'-sulfamyl-4'-chlor benzoyl)-hydrazin
Zu einer Lösung von 9,1 g 4-Nitro-phenylhydrazin und 6,1 g Triäthylamin in 280 cm3 Chloroform wird innert einer Stunde eine Suspension von 15,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid in 20 cm3 Chloroform bei 20-25" unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 300 cm Essigsäureäthylester und 200 cm3 Wasser versetzt.
Man filtriert ab, trennt im Filtrat den Wasserteil ab und vereinigt den Filterrückstand mit dem Essigesteranteil. Man verdampft zur Trockne und kristallisiert den Rückstand, das 1-(4"-Nitro-phenyl)-2-(3'-sulf- 3 myl-4'-chlor-benzoyl)-hydrazin, aus Aceton um.
Smp.: 283284C.
Beispiel 5 1-(4"-Sulfamyl-phenyl)-2-(3'-sulfamyl-4'-chlor- benzoyl)-hydrazin
Zu einer Suspension von 11,0 g 4-Sulfamylphenylhydrazin und 6,1 g Triäthylamin in 200 cm3 Chloroform wird innert 1 Stunde eine Suspension von 15,0 g 3-Sulfamyl-Schlor-benzoylchlorid in 180 cm3 Chloroform bei 20-25 unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird zur Trockne abgedampft, der Rückstand in 300 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen und mit total 200 cm3 Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, das 1 - (4" - Sulfamyl-phenyl) -2 (3' - sulfamyl - 4' - chlor- benzoyl)-hydrazin, aus Methanol'Sther kristallisiert und aus demselben Lösungsmittelgemisch umknstallü siert. Smp. bei 176" Beginn der Zersetzung.
Beispiel 6 i-Phenyl-2-(3'-sulfamyl-4'-fluor-benzoyl)-hydrazin
Eine Suspension von 4,6 g 3-Sulfamyl-4-fluor benzoyl-chlorid in 50 cm ; Chloroform wird unter Rühren innert 30 Minuten mit 4,2 g Phenylhydrazin versetzt, wobei die Temperatur auf 35" steigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 20 Stunden bei 20-250 weitergerührt. Man filtriert ab, schlämmt den Filterrückstand in 50 cm warmem Wasser (etwa 30-320) auf, rührt die Suspension kurze Zeit und filtriert ab. Nach Trocknen im Vakuum bei 20-250 wird der Filterrückstand, das 1-Phenyl-2-(3'sulfamyl-4'-fluor-benzoyl)-hydrazin, aus Methanol umkristallisiert. Smp.: 179-180 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Sulfamyl4-fluor-benzoylchlorid wird wie folgt hergestellt: a) 3-Chlorsulfonyl-4-fluor-benzoesäure:
Eine Lösung von 14,0 g 4-Fluor-benzoesäure in 52,0 g Chlorsulfonsäure wird während 10 Stunden auf 1300 erhitzt. Darauf wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen, wobei sich die 3-Chlorsulfonyl-4-fluor-benzoesäure ausscheidet. Man filtriert ab, nimmt den Filterrückstand in Äther auf, trennt von etwas Wasser ab und trocknet die Atherlösung über Magnesiumsulfat. Die Atherlösung wird sodann konzentriert und mit Petrol äther versetzt, wobei sich die 3-Chlorsulfonyl-4-fluorbenzoesäure kristallin ausscheidet.
Nach Umkristallisieren aus Benzol Petroläther schmilzt die Säure bei 138-1390. b) 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoesäure:
14,1 g 3-Chlorsulfonyl-4-fluor-benzoesäure werden unter Rühren und starker Kühlung langsam mit 150 cm3 einer absoluten, gesättigten äthanolischen Ammoniaklösung versetzt, wobei vollständige Lösung eintritt. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Man engt die Lösung ein versetzt den entstandenen Brei mit etwa 150 cm3 Äther und filtriert ab. Der Filterrückstand, die 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoesäure, wird nach Trocknen im Vakuum direkt wieder verwendet. c) 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoylchlorid:
Eine Mischung von 15,5 g 3-Sulfamyl-4-fluorbenzoesäure (Rohprodukt) und 31,0 g Thionylchlorid wird eine Stunde auf 100" erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand zweimal mit je 150 cm3 Benzol ausgekocht und von Ungelöstem abfiltriert.
Das Benzol wird sodann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, das 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoyl- chlorid, aus Benzol umkristallisiert. Smp.: 115-116".
Beispiel 7 1-(3"-Sulfamyl-phenyl)-2-(3'-sulfamyl-4'-chlor- benzoyl)-hydrazin
Zu einer Suspension von 5,5 g 3-Sulfamyl-phenylhydrazin und 3,0 g Triäthylamin in 300 cm3 Chloro f'orm werden innert einer Stunde unter Rühren bei 20-25 7,5 g 3 -Sulfamyl-4-ehlor-benzoylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 300 cm Essigsäureäthylester und 200 cm3 Wasser versetzt und durchgeschüttelt, bis vollkommene Lösung eingetreten ist. Man trennt die Schichten, trocknet die Essigsäureäthylesterlösung über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Der Rückstand, ein rotes Ö1, wird sodann mit Aceton angerieben, wobei sich das 1-(3"-Sulfamyl phenyl) -2-(3'-sulfamyl-4'hlor-benzoyD -hydrazin kristallin ausscheidet. Man filtriert ab und kristallisiert das Hydrazin-Derivat aus Methanol/Äther um. Smp.: 230-233O (Beginn der Zers.).
Beispiel 8 1-(3"-Sulfamyl-4"-chlor-phenyl)-2-(3'-sulfamyl-
4'-chlor-benzoyl)-hydrazin
Eine Suspension von 3,8 g 3-Sulfamyl-4-chlorphenylhydrazin-hydrochlorid in 75 cm3 Chloroform wird mit 3,0 g Triäthylamin versetzt. Darauf werden innert 30 Minuten bei 20-25O 3,7 g 3-Sulfamyl-4chlor-benzoylchlorid unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 72 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Sodann wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 600 cm3 Essigsäureäthylester und 200 cm3 Wasser versetzt und unter Erwärmen gut durchgeschüttelt, wobei fast vollkommene Lösung eintritt.
Man trennt die Schichten, trocknet die Essigsäure äthylesterlösung über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen. Nach längerem Stehen bei Zimmertemperatur scheidet sich das
1 - (3" - Sulfamyl-4"-chlor - phenyl)-2-(3'-sulfamyl-4'- chlor-benzoyl)-hydrazin kristallin aus.
Der Rückstand, nach Abdestillieren des Essigsäureäthylesters, kann auch über Aluminiumoxyd chromatographiert werden, wobei das 1-(3"-Sulfamyl- 4" - chlor - phenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyl)- hydrazin mit einem Lösungsmittelgemisch Chloro form ! Methanol 1:1 eluiert wird.
Das Hydrazin-Derivat schmilzt nach Umkristalli sieren aus Methanol bei 267-2690 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Sulfamyl4-chlor-phenylhydrazin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt: a) 207 g 3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäureamid in 500 cm3 Wasser werden unter Eiskühlung und starkem Rühren mit 255 g wässeriger 30 lloiger Salzsäure versetzt und anschliessend bei 0 bis 5o mit 250 cm3 4n Natriumnitritlösung diazotiert.
Nach Zugabe von 110 g festem Kochsalz rührt man noch 30 Minuten bei dieser Temperatur und trägt anschlie ssend das abfiltrierte Diazoniumsalz bei 2 bis 50 rasch in eine schwach phenolphthaleinalkalisch reagierende Bisulfitlösung, hergestellt aus 750 cm3 400/einer Natriumbisulfitlösung und wässeriger, etwa 300/oiger Natronlauge, ein.
Nach 1 stündigem Rühren im Eisbad erwärmt man das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur und erhitzt dasselbe anschliessend während einer weiteren Stunde auf 80". Dann lässt man bei dieser Temperatur vorsichtig so viel wässerige 300/obige Salzsäure zulaufen, bis die Reaktions Lösung kongosauer ist, erhitzt weiter auf 95O und hält so lange bei dieser Temperatur, bis kein SO2 mehr entweicht. Man versetzt mit Tierkohle, filtriert die heisse Lösung und dampft das Filtrat am Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird nach dem Trocknen erschöpfend mit heissem Methanol extrahiert. Durch Einengen der methanolischen Lösung erhält man das 3 Sulfamyl-4-chlor-phenyl-hydrazinhydrochlorid, welches aus Wasser oder Wasser Äthanol umkristallisiert werden kann.
Smp.: 217 bis 219" (Zers.). b) 10,3 g 3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäure- amid, suspendiert in einer Mischung von 34 cm3 Wasser und 11,3 cm3 konz. Salzsäure, werden unter Rühren innert 20 Minuten bei 0" mit einer Lösung von 3,8 g Natriumnitrit in 10,0 cm3 Wasser diazotiert, wobei vollständige Lösung eintritt. Anschlie ssend wird unter weiterem Rühren bei 0" eine Lösung von 30,5 g Zinnchlorid in 51 cm3 konz. Salzsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 0" und 60 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Man filtriert darauf von einem gelben Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und dampft den Rückstand im Vakuum zur Entfernung von restlichem Wasser dreimal mit je 150-200 cm3 Äthanol ab. Darauf wird der Rückstand mit 80 cm3 Äthanol aufgekocht, filtriert und das Filtrat mit 700-800 cm3 Äther versetzt. Man filtriert nochmals von ausgeschiedenen anorganischen Salzen ab und dampft das. Filtrat zur Trockne ein. Aus ÄthanollÄther lässt sich nun aus dem Rückstand das 3Sulfamyl-4-chlor-phenylhydrazin- hydrochlorid kristallisieren das nach Umkristallisieren bei 217-219 unter Zersetzung schmilzt.
3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäureamid wird wie folgt hergestellt: 400 g Eisen werden mit 40 cm3 konz. Salzsäure durchmischt und nach Zugabe von 700 cm3 Wasser auf 800 erwärmt. Darauf werden unter gutem Umrühren 237 g 3-Nitro-6-chlor-benzolsulfonsäureamid in kleinen Portionen derart zugegeben. dass die ReaktionstemPeratur etwa 800 beträgt.
Nachdem das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde auf 800 und eine Stunde auf 90o erhitzt worden ist, filtriert man nach dem Abkühlen den unlöslichen, schwarzen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und extrahiert ihn zweimal mit je einem Liter siedendem Äthanol. Nach dem Abdampfen des Athanols im Wasserstrahlvakuum erhält man als kristallinen Rückstand das 3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäureamid vom Smp. 167-169 .
Beispiel 9 1 -(4"-Toly1)-2-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyl)- hydrazin
Zu einer Lösung von 4,7 g 4-Tolyl-hydrazinhydrochlorid und 6,0 g Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform werden innert 30 Minuten bei 20-25 7,6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand in 100 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen und mit total 100 cm3 Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das 1 - (4" - Tolyl) -2 - (3'-sulfamyl-4'-chlor- benzoyl)-hydrazin mit einem Lösungsmittelgemisch von ChloroformlMethanol 9:1 eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Hydrazin Derivat bei 205-2070.
Process for the preparation of new hydrazines
The present invention relates to a process for the preparation of hydrazines of the formula I,
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wherein R denotes an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated hydrocarbon radical, which is characterized in that a 3-sulfamyl -4-halo-benzoyl chloride is reacted with a hydrazine of the formula II R-NH-NH, II.
The process according to the invention can for example be carried out as follows: A suspension of 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl chloride in chloroform is mixed with a solution of a hydrazine of the formula II in triethylamine and chloroform and stirred for 24-48 hours at room temperature.
It is then evaporated to dryness, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is evaporated off under reduced pressure and the new hydrazine derivative formed is purified by known methods.
The new hydrazine derivatives are solid, crystallized compounds at room temperature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties that can be used therapeutically.
They are to be introduced into therapy as diuretics, sodium uretics and chloruretics, it being particularly important for their therapeutic use that their effect also occurs after oral administration. But they are also valuable intermediate products for the manufacture of drugs.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 1-Isopropyl-2- (3'-sulfamyl-4'-chloro-benzoyl) hydrazine
To a solution of 5.0 g of isopropylhydrazine and 6.1 g of triethylamine in 180 cm3 of chloroform, a suspension of 15.0 g of 3-sulfamyl-4-chloro-benzoyl chloride in 120 cm3 of chloroform is added at 20-250 with stirring over the course of one hour and the reaction mixture is then stirred for a further 48 hours at room temperature. It is then evaporated to dryness, the residue is taken up in 300 cm3 of ethyl acetate and washed with a total of 100 cm3 of water. After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is distilled off in vacuo and the dark brown, oily residue is treated with excess methanolic hydrochloric acid.
The solution is concentrated to a small volume and left to stand at room temperature, the I-isopropyl-2- (3'-sulfamyl-4'-chlorobenzoyl) hydrazine hydrochloride slowly beginning to separate out in crystalline form. After 24 hours, it is filtered off and the hydrochloride is recrystallized from ethanol ether. M.p .: 206-2070 (dec.).
Example 2 1 -Phenyl-2- (3'-sulfamyl-4'-chloro-benzoyl) hydrazine
To a solution of 6.5 g of phenylhydrazine and 6.1 g of triethylamine in 180 cm3 of abs. Chloroform is a suspension of 15.0 g of 3-sulfamyl4-chlorobenzoic acid chloride in 120 cm abs within one hour. Chloroform is added at 20-25 "with stirring and the reaction mixture is then stirred for a further 48 hours at room temperature. It is then evaporated to dryness, the residue is taken up in approximately 300 cm3 of ethyl acetate and washed well with water.
After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is distilled off in vacuo and the residue, l-phenyl 2- (3'-sulfamyl-4'-chlorobenzoyl) hydrazine, is crystallized from ethyl acetate / petroleum ether. After recrystallization from methanol / petroleum ether, the hydrazine derivative melts at 185-187.
Example 3 1- (4 "-chlorophenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chlorobenzoyl) hydrazine
To a solution of 8.5 g of 4-chlorophenylhydrazine and 6.1 g of triethylamine in 200 cm of chloroform, a suspension of 15.0 g of 3-sulfamyl-4-chloro-benzoyl chloride in 180 cm3 of chloroform at 20 ° C is added within 1 hour. 250 was added with stirring and the reaction mixture was then stirred for a further 50 hours at room temperature. It is then evaporated to dryness, the residue is taken up in 300 cm3 of ethyl acetate and washed with a total of 200 cm3 of water.
After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is distilled off in vacuo and the residue, 1- (4 "chlorophenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chloro-benzoyl) -hydrazine, is crystallized with methanol and petroleum ether is crystallized from methanol recrystallized. m.p .: 224-225 ".
Example 4 1- (4 "-Nitro-phenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chlorobenzoyl) -hydrazine
To a solution of 9.1 g of 4-nitro-phenylhydrazine and 6.1 g of triethylamine in 280 cm3 of chloroform, a suspension of 15.0 g of 3-sulfamyl-4-chloro-benzoyl chloride in 20 cm3 of chloroform at 20 ° C is added within one hour. 25 "are added with stirring and the reaction mixture is then stirred for a further 48 hours at room temperature. It is then evaporated to dryness, and 300 cm of ethyl acetate and 200 cm3 of water are added to the residue.
It is filtered off, the water portion is separated off in the filtrate and the filter residue is combined with the ethyl acetate portion. It is evaporated to dryness and the residue, 1- (4 "-nitro-phenyl) -2- (3'-sulf-3-myl-4'-chlorobenzoyl) -hydrazine, is recrystallized from acetone.
M.p .: 283284C.
Example 5 1- (4 "-Sulfamyl-phenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chlorobenzoyl) hydrazine
To a suspension of 11.0 g of 4-sulfamylphenylhydrazine and 6.1 g of triethylamine in 200 cm3 of chloroform, a suspension of 15.0 g of 3-sulfamyl-chloro-benzoyl chloride in 180 cm3 of chloroform is added at 20-25 with stirring within 1 hour and the reaction mixture is then stirred for a further 48 hours at room temperature. It is then evaporated to dryness, the residue is taken up in 300 cm3 of ethyl acetate and washed with a total of 200 cm3 of water.
After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is distilled off in vacuo and the residue, the 1 - (4 "- sulfamylphenyl) -2 (3 '- sulfamyl - 4' - chlorobenzoyl) hydrazine, is crystallized from methanol and extracted The same solvent mixture converted. Mp. 176 "Start of decomposition.
Example 6 i-Phenyl-2- (3'-sulfamyl-4'-fluoro-benzoyl) hydrazine
A suspension of 4.6 g of 3-sulfamyl-4-fluoro benzoyl chloride in 50 cm; Chloroform is mixed with 4.2 g of phenylhydrazine within 30 minutes while stirring, the temperature rising to 35 ". The reaction mixture is then stirred for a further 20 hours at 20-250. It is filtered off and the filter residue is slurried in 50 cm of warm water (approx 30-320), the suspension is stirred for a short time and filtered off. After drying in vacuo at 20-250, the filter residue, the 1-phenyl-2- (3'sulfamyl-4'-fluoro-benzoyl) hydrazine, is removed Recrystallized methanol, m.p .: 179-180.
The 3-sulfamyl-4-fluoro-benzoyl chloride used as starting material is prepared as follows: a) 3-chlorosulfonyl-4-fluoro-benzoic acid:
A solution of 14.0 g of 4-fluoro-benzoic acid in 52.0 g of chlorosulfonic acid is heated to 1300 for 10 hours. The solution is then cooled to room temperature and poured onto ice, the 3-chlorosulfonyl-4-fluoro-benzoic acid separating out. It is filtered off, the filter residue is taken up in ether, some water is separated off and the ether solution is dried over magnesium sulphate. The ether solution is then concentrated and petroleum ether is added, the 3-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid separating out in crystalline form.
After recrystallization from benzene petroleum ether, the acid melts at 138-1390. b) 3-sulfamyl-4-fluoro-benzoic acid:
14.1 g of 3-chlorosulfonyl-4-fluoro-benzoic acid are slowly mixed with 150 cm3 of an absolute, saturated ethanolic ammonia solution with stirring and vigorous cooling, complete dissolution occurring. The reaction solution is then stirred for a further 2 hours at room temperature.
The solution is concentrated, the resulting paste is mixed with about 150 cm3 of ether and filtered off. The filter residue, the 3-sulfamyl-4-fluoro-benzoic acid, is used again directly after drying in vacuo. c) 3-sulfamyl-4-fluoro-benzoyl chloride:
A mixture of 15.5 g of 3-sulfamyl-4-fluorobenzoic acid (crude product) and 31.0 g of thionyl chloride is heated to 100 "for one hour. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is boiled twice with 150 cm3 of benzene each time and filtered off from undissolved material.
The benzene is then distilled off in vacuo and the residue, 3-sulfamyl-4-fluoro-benzoyl chloride, is recrystallized from benzene. M.p .: 115-116 ".
Example 7 1- (3 "-Sulfamyl-phenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chlorobenzoyl) hydrazine
7.5 g of 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl chloride are added to a suspension of 5.5 g of 3-sulfamylphenylhydrazine and 3.0 g of triethylamine in 300 cm3 of chloro form over the course of one hour with stirring at 20-25 and the reaction mixture is then stirred for a further 48 hours at room temperature. It is then evaporated to dryness, 300 cm of ethyl acetate and 200 cm3 of water are added to the residue and the mixture is shaken until it is completely dissolved. The layers are separated, the ethyl acetate solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo.
The residue, a red oil, is then rubbed with acetone, the 1- (3 "-sulfamylphenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'hlorobenzoyD hydrazine precipitating out in crystalline form. It is filtered off and crystallized Hydrazine derivative from methanol / ether. Mp .: 230-233O (start of decomposition).
Example 8 1- (3 "-Sulfamyl-4" -chlorophenyl) -2- (3'-sulfamyl-
4'-chloro-benzoyl) hydrazine
A suspension of 3.8 g of 3-sulfamyl-4-chlorophenylhydrazine hydrochloride in 75 cm3 of chloroform is mixed with 3.0 g of triethylamine. 3.7 g of 3-sulfamyl-4chlorobenzoyl chloride are then added within 30 minutes at 20-25O while stirring and the reaction mixture is then stirred for a further 72 hours at room temperature. It is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is mixed with 600 cm3 of ethyl acetate and 200 cm3 of water and shaken well with warming, during which almost complete solution occurs.
The layers are separated, the ethyl acetate solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is taken up in a little methanol. After standing for a long time at room temperature, that separates
1 - (3 "- sulfamyl-4" -chloro-phenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chloro-benzoyl) -hydrazine crystalline out.
The residue, after the ethyl acetate has been distilled off, can also be chromatographed over aluminum oxide, the 1- (3 "-sulfamyl- 4" -chloro-phenyl) -2- (3'-sulfamyl-4'-chloro-benzoyl) -hydrazine with a solvent mixture Chloro form! Methanol 1: 1 is eluted.
The hydrazine derivative melts after recrystallization from methanol at 267-2690 with decomposition.
The 3-sulfamyl4-chlorophenylhydrazine hydrochloride used as starting material is prepared as follows: a) 207 g of 3-amino-6-chlorobenzenesulfonic acid amide in 500 cm3 of water are mixed with 255 g of aqueous 30 ml hydrochloric acid while cooling with ice and stirring vigorously then diazotized at 0 to 5o with 250 cm3 of 4N sodium nitrite solution.
After adding 110 g of solid common salt, the mixture is stirred for a further 30 minutes at this temperature and the filtered diazonium salt is then quickly transferred at 2 to 50% into a bisulfite solution with a weak phenolphthalein alkaline reaction, prepared from 750 cm3 of 400 / a sodium bisulfite solution and about 300% aqueous sodium hydroxide solution , one.
After stirring for 1 hour in an ice bath, the reaction mixture is slowly warmed to room temperature and then heated to 80 "for a further hour. Then, at this temperature, enough aqueous 300% hydrochloric acid is carefully run in until the reaction solution is acidic to the Congo, and heating continues The mixture is mixed with animal charcoal, the hot solution is filtered and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. After drying, the residue is extracted exhaustively with hot methanol. By concentrating the methanolic solution 3 sulfamyl-4-chlorophenylhydrazine hydrochloride is obtained, which can be recrystallized from water or water ethanol.
Melting point: 217 to 219 "(decomp.). B) 10.3 g of 3-amino-6-chlorobenzenesulfonic acid amide, suspended in a mixture of 34 cm3 of water and 11.3 cm3 of concentrated hydrochloric acid, are added with stirring diazotized within 20 minutes at 0 "with a solution of 3.8 g of sodium nitrite in 10.0 cm3 of water, complete dissolution occurring. A solution of 30.5 g of tin chloride in 51 cm3 of concentrated hydrochloric acid is then added dropwise with further stirring at 0 ". The reaction mixture is then stirred for a further 30 minutes at 0" and 60 minutes at room temperature.
A yellow precipitate is then filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is evaporated in vacuo to remove residual water three times with 150-200 cm3 of ethanol each time. The residue is then boiled with 80 cm3 of ethanol, filtered and 700-800 cm3 of ether is added to the filtrate. The inorganic salts which have separated out are filtered off again and the filtrate is evaporated to dryness. The 3sulfamyl-4-chlorophenylhydrazine hydrochloride can now be crystallized from the residue from ethanol ether, which, after recrystallization, melts at 217-219 with decomposition.
3-Amino-6-chlorobenzenesulphonic acid amide is prepared as follows: 400 g of iron are concentrated with 40 cm3. Mixed hydrochloric acid and heated to 800 after adding 700 cm3 of water. Then 237 g of 3-nitro-6-chloro-benzenesulphonic acid amide are added in small portions in this way, with thorough stirring. that the reaction temperature is about 800.
After the reaction mixture has been heated for a further hour to 800 and one hour to 90o, the insoluble black precipitate is filtered off after cooling, washed with water and extracted twice with one liter of boiling ethanol each time. After the ethanol has been evaporated off in a water-jet vacuum, 3-amino-6-chloro-benzenesulphonic acid amide with a melting point of 167-169 is obtained as a crystalline residue.
Example 9 1- (4 "-Toly1) -2- (3'-sulfamyl-4'-chloro-benzoyl) - hydrazine
To a solution of 4.7 g of 4-tolylhydrazine hydrochloride and 6.0 g of triethylamine in 150 cm3 of chloroform, 7.6 g of 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl chloride are added with stirring over a period of 30 minutes at 20-25, and the reaction mixture is added then stirred for a further 48 hours at room temperature.
It is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 100 cm3 of ethyl acetate and washed with a total of 100 cm3 of water.
After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is distilled off in vacuo and the residue is chromatographed over aluminum oxide, the 1- (4 "- tolyl) -2 - (3'-sulfamyl-4'-chlorobenzoyl) hydrazine with a solvent mixture of chloroform / methanol 9: 1. After recrystallization from methanol, the hydrazine derivative melts at 205-2070.