CH450414A - Process for the preparation of benzo (a) quinolizine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of benzo (a) quinolizine derivatives

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CH450414A
CH450414A CH704063A CH704063A CH450414A CH 450414 A CH450414 A CH 450414A CH 704063 A CH704063 A CH 704063A CH 704063 A CH704063 A CH 704063A CH 450414 A CH450414 A CH 450414A
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dimethoxy
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Max Dr Gerecke
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Hoffmann La Roche
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Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     Benzo        [a]chinolizinderivaten       Die vorliegende Erfindung     bezieht    sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     Benzo[a]chinolizinderivaten     der Formel  
EMI0001.0005     
    worin R Wasserstoff, eine     niedrere        Alkyl-    oder     Alkenyl-          gruppe,        beispielsweise    eine solche mit 1 bis 4 Kohlen  stoffatomen, insbesondere     die        Methyl-    und die     Äthyl-          gruppe,        R1,

          R2    und     R3        niedere        Alkyl'gruppen,    insbeson  dere     d!ne        Methyl-    bzw.     Äthylgruppe,    und m und n die  Werte 1 bis 4 bedeuten, wobei zwei benachbarte Grup  pen     R10    und bzw. oder     R30    zusammen auch eine       Alkylendioxygruppe,    beispielsweise die     Methylendioxy-          gruppe,    bilden     können.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     ein.        6,7-D.ihydro-benzo[a]chin-          oliziniumsalz    der Formel  
EMI0001.0032     
    worin Y- das Äquivalent eines     Anions    bedeutet, mit  einem     3,4-Dihydroisochinoliniumsal'z    der Formel  
EMI0001.0035     
    worin R4 eine     Aralkylgruppe,    insbesondere die     Blenzyl-          gruppe,    oder eine     niedere        Alkyl'-    oder     Alkenyl'gruppe     und Z- das Äquivalent eines Anions darstellt,

   umsetzt  und das vor oder nach der Abspaltung einer     all'fälli'g     vorhandenen     Aralkylgruppe        R4        erhaltene    Produkt im  Ring C hydriert.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren als       Endprodukte    erhältlichen     Verbindungen    der     allgemeinen     Formel I sind zum grössten Teil bekannte     Verbindungen.          Unter    diese     Verbindungsgruppe    fällt     beispielsweise    das       2-Dehydroemetin,    welches ein hervorragendes     Chemo-          therapeutikum    zur Bekämpfung der     Amöbenruhr    und  der     Bilharziosis    darstellt.

   Diejenigen Verbindungen der  Formel I, in     weilchen    R eine     Alkenylgruppe    ist, sind  neu.  



  Die     Verbindungen    der allgemeinen Formel     1I    sind  bekannte Substanzen.  



  Verbindungen der     allgemeinen    Formel     11I,    in wel  chen     R4    eine     Alkyl-    oder     Aralkylgruppe    ist, sind eben  falls bekannt, während diejenigen     Verbindungen    der  Formel     11I,    in welchen R eine     Alkenylgruppe    ist,

   neue  Verbindungen     darstellen.    Diese 2 -     Al'kenyl    -     iso        -          chinolinsumverbindungen    können durch     N-Alkenylierung          entsprechender        N-unsubstituierter        Isochinoliniumverbin-          dungen        gewonnen    werden.  



  Bei Umsetzung der     6,7-Dihydro-benzo[a]chinolizi-          niumsalze    der allgemeinen Formel     1I    mit den     3,4-Di-          hydroisochinoliniumsalzen    der Formel     III    gelangt man  vorerst zu  2-[(1',2',3',4'-Tetrahydro-l'-isochsnolinyl)       methyl]-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-          verbind'ungen         mit einem Kation der allgemeinen Formel  
EMI0002.0001     
    Diese Verbindungen sind durchwegs neue Substanzen.

    Die zu den Kationen der obigen Formeln Il,     III    und  IV gehörigen Anionen können verschiedener organischer  oder anorganischer Säuren, beispielsweise von Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure,     Perchlorsäure.,    Essig  säure,     Oxalsäure    oder dergleichen sein. Besonders bevor  zugt sind das Chlorid-, das     Bromid-    und das     Perchlor-          ation.     



  Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfah  rens verwendet man     vorzugsweise    als Ausgangsverbin  dung der Formel     1I    ein       2-Mehyl-3-äbhyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chinoliziniumsalz,     beispielsweise das     Chinoliziniumbromid,    und als Aus  gangsverbindung der Formel     III    ein     2-Benzyl-3,4-          dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoliniumsalz,    beispielsweise  das     Isochinoliniumbromid.    Durch die Umsetzung dieser  beiden Verbindungen gelangt man zum  2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'  tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl       9,

  10-dimethoxy-6,7-dihyd'ro-          benzo[a]chinoliziniumbromid,     aus welchem man durch     Debenzylierung    und' Hydrierung  bzw. Hydrierung und     Debenzylierung    das     2-Dehyd@ro-          emetin    erhält.  



  Die Umsetzung der     Ausgangsverbindungen    wird  vorzugsweise in einem basischen Medium durchgeführt.  Als     besonders    vorteilhaft hat es sich     erwiesen,        die    Um  setzung in einem     wässrigen    basischen Medium, wie bei  spielsweise in einer     wässrigen    Lösung eines     Trialkyl-          amins,    beispielsweise in einer     wässrigen    Lösung von       Trimethylamin,        durchzuführen.    Die Umsetzung kann  innerhalb eines weiten     Temperaturbereiches    erfolgen.

    Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei einer Tem  peratur     zwischen    etwa 20  C und     etwa    50  C durch  geführt.  



  Die Hydrierung der Umsetzungsprodukte erfolgt       zweckmässig    mittels Metallhydriden, welche in     wässriger          oder    alkoholischer Lösung     verwendbar    sind.     Insbeson-          d'ere    kommen als     derartige    Metallhydride     Alkalimetall-          borhydride,    wie     beispielsweise        Natriumborhyd'rid',    in  Frage.  



  Die Abspaltung einer     Arallkylgruppe        R.4,    welche,  wie     bereits    oben angegeben wurde, entweder vor     oder     nach der Hydrierung des     Ringes    C     ausgeführt    werden       kann,    wird zweckmässig durch katalytische     Hydrierung     bewirkt. Hierbei wird vorzugsweise     als    Katalysator       Palladium-Kohle    oder Platin verwendet.

      <I>Beispiel 1</I>  Es werden<B>9,10</B> g       2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chinoliziniumbromid     und 9,05 g     2-Be.nzyl-3,4-dihydro-6,7-dimiethoxy-iso-          chinöliniumbromid    zusammen in 100 ml Wasser gelöst,  worauf die Lösung im Eisbad auf 0  C gekühlt     wird.     Zu dieser Lösung gibt man 150 ml 40%     ige        wässrige          Trime.thylaminlösung    hinzu und lässt dann die Lösung  sich auf Raumtemperatur erwärmen.

   Nach 15 bis 30       Minuten    beginnt das  2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'  tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl       9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-          benzo[a]chino'.iziniumbromid     nach vorherigem     Animpfen    auszukristallisieren. Man  rührt noch etwa 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur  und     filtriert    dann ab.

   Nach dem Waschen mit wässriger       Trimethylaminlösung    und mit Wasser und nach dem  Trocknen im Vakuum erhält man 11,4 g     blassgelbe     Kristalle, welche sich bei etwa 150 C zu     zersetzen          beginnen.    UV-Maxima in Feinsprit 230 (Schulter),  287,372     m,u.    a -     10-3    = 21,8,<B>17,1,</B> 13,6.  



       Anstelle    von wässriger     Trimethylaminlösung    kann  man auch     eine    2n     wässrige        Natriumhydroxydlösung    ver  wenden, welche man in einer Menge von 25 ml der  Lösung der     Ausgangsverbindungen    langsam     zutropfen     lässt. Das Reaktionsprodukt fällt hierbei gewöhnlich ölig  aus und kristallisiert nur sehr langsam.  



  Das so erhaltene  2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'-tetrahydro  1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10       dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-          bromid     wird durch Hydrierung     mit        Natriumborhydrid    in das       2-[(2'-Benzyl-6,7-dimethoxy-1',2',    3',4'-tetrahydro       1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin          übergeführt.     



  Das hierbei als     Ausgangsmaterial    verwendete       2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chinoliziniumbromid     kann wie folgt erhalten     werden:     Es werden 4 g     2-Methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-          1,4,    6,7 -     tetrahyd'ro-11        bH-benzo[a]chi@nolizinhydrochlori    d  in     Wasser    gelöst und mit einer     Natriumhydroxydlösung     versetzt. Die gebildete Base wird hierauf in Chloroform  aufgenommen und das     Lösungsmittel    abgedampft.

   Der  verbleibende Rückstand wird in 200 ml<B>10</B> %     iger    Essig  säure gelöst und die Lösung wird nach Zugabe von 18 g       Quecksilber-II-acetat    16 Stunden auf 40  C erwärmt.  Das hierbei ausfallende     Ouecksilber-I-acetat    wird     ab-          filtriert    und das Filtrat mit     Schwefelwasserstoff        behan-          deIt.    Sodann wird vom     ausgeschiedenen        Quecksilber-          sulfid        abfiltriert    und das     Filtrat    auf 20 bis 30 ml im  Vakuum     

  eingeengt.    Zu dieser eingeengten Lösung gibt  man 2     ml    63 %     iger        Bromwasserstoffsäure    hinzu, wonach       2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-d'imethoxy-          benzo[a]chinol'iziniumbromid     auskristallisiert. Nach dem     Abfiltriere.n    und     Umkristalli-          sieren    aus     Äthanol-Äther        erhält    man 3,3 g des       Benzo[a]chinoliziniumbromids     vom Schmelzpunkt 245  C.  



  Das entsprechende     Perchlorat    weist einen Schmelz  punkt von 243 bis 244  C auf.      <I>Beispiel 2</I>  Es werden 3,32 g des nach Beispiel 1     erhaltenen     2-[(2'-Benzy2-6',7'-dlimethoxy-1',2',3',4'-tetrahyd!ro       1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl-9,10L-          dimethoxy-6,7-d        ihydro-benzo[a]chinalizinium:-          bromids     in 20 ml Eisessig unter Vermittlung von 1 g 5 %     iger          Palladium-Kohle    bei 60  C unter     Wasserstoffnormal-          druck    hydriert.

   Nach     Aufnahme    der theoretischen  Menge Wasserstoff wird vom Katalysator     abfiltriert.    Das  Filtrat wird hierauf mit 0,7 ml 63 %     iger    wässriger       Bromwasserstoffsäure    versetzt und im Vakuum bei etwa  40  C eingedampft.     Aus    einer Lösung des     Rückstandes     in wenig     Äthanol    kristallisiert das       2-[(6',7'-Dimcthoxy-1',2',3',4'-tetrahydro,          1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dämethoxy-          6,7-dihyd'ro,-benzo[a]chinobzin        umbromid-          hydrobromid     spontan aus.

   Es wird auf 0  C abgekühlt und     filtriert,     wobei man 1,85 g dieser     Substanz    mit     einem    Zer  setzungspunkt von     etwa    1801 bis 185 C erhält.     UV-          Maxima    in Feinsprit:     max    230 (Schulter), 268     (Schulter),     285 und 365     m,u.        e   <I>-</I> 10-3 = 23,5, 11,9, 18,2, 15,8.  



       Die    so     erhalten-,    Verbindung wird in Analogie zu  Beispiel 1 mittels     Natriumborhydrid    zum       2-[(6',7'-Dimethoxy-1',2',    3',4'-tetrahydro       1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin          hydriert.     



  <I>Beispiel 3</I>  Es werden 3 g des nach Beispiel 1     erhaltenen          2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'-          tetrahydro-1'-isochinol@inyl)-methy1]-3-äthyl=          9,10-dimethoxy-6,7dihydro-benzo[a]chin-          oliziniumbromid     in     einer        Lösung    von 0,375g Bromwasserstoff in 37,5 ml  Methanol gelöst.

   Zu     dieser    Lösung tropft man     unter          Eiskühlung    eine Lösung von 3 g     Natriumborhydrid     in 10 ml Wasser in einem     Zeitraum    von 20     Minuten     langsam zu. Nach etwa 30 Minuten dampft man im  Vakuum     ein    und verteilt den erhaltenen Rückstand  zwischen Wasser und Benzol.

   Hierauf     wird'        der    Benzol  extrakt eingedampft und der Rückstand     in    30     ml     Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,5 g 5%iger       Palqadium-Kohle    bei 60 C     unter        Normal'wasserstoff-          d'ruck        hydriert.    Nach Aufhören der     Wasserstoffaufnahme     wird der Katalysator     abfiltriert    und das Filtrat     im          Vakuum    eingedampft.

   Der     erhaltene    Rückstand wird  hierauf zwischen     Chloroform    und     verdünnter        Natrium-          hydroxydlösung        verteilt.    Der     Chloroformextrakt    wird im  Vakuum eingedampft und der     erhaltene        Rückstand    in  12     ml    Methanol gelöst und mit 1,35 g     wasserfreier          Oxalsäure    versetzt. Es     kristallisieren    1,70, g saures       Oxalat    des     2-Dehydro-emetins    aus.

   Die Kristalle werden       abfiltriert,    das     Filtrat    im Vakuum     eingeengt        und    der  Rückstand     zwischen        Chloroform    und verdünnter     Na-          triumhydroxydlösung        verteilt.    Der     Chloroformextrakt     wird     wiederum    im Vakuum eingeengt und der Rückstand  in     Methanol    gelöst und mit     methanolischer    Salzsäure  sauer     gestellt.    Nach Zugabe von Äther bis     zur    Trübung    <RTI  

   ID="0003.0096">   kristallisieren    0,80 g     2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid     aus.  



  <I>Beispiel 4</I>  Es werden 1,092 g       2-Methyl-3-äthyt        6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chino#liziniumbromid     und 0,936 g 2-A11!yl-3,4-dihyd@ro-6,7-dimethoxy-iso-         chinoliniumbromid    zusammen in 10     ml    Wasser gelöst.  Zu     dieser    Lösung     gibt    man 15     ml    40%     wässrige        Tri-          methylaminlösung    und lässt die Lösung 3 Tage bei       Raumtemperatur    stehen.

   Das  2-[(2'-Al!lyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'  tetrahydro-1'-isochinolyl)-methyl1-3-äthyl       9,10-dimet'hoxy-6,7-dihydro-          benzo@[a]chinoliziniumbromid          kristallisiert    dabei aus. Man     filtriert    es ab und     wäscht     es mit wässriger     Trim@ethylaminlösung        und-    mit Wasser.  Man erhält 0,45 g     blassgelbe        Kristalle,    welche     sich    bei  etwa 170  C zu     zersetzen        beginnen.     



  Durch Auflösen dieses Salzes, in einem     kleinen          Überschuss        alkoholischer        Bromwasserstoffsäure    und Zu  geben von     Aceton    und Äther verhält man das       2[(2'-Allyl,-6',7'-d'imethoxy-1',2',3',4'-          tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyli]-3-äthyl          9,10-dimethoxy-6,7-dihydro@-          benzo[a]chinoliziniumbromid-hydrobromid          (Blassgelbe    Kristalle: Zersetzung ab 220  C).  



  Durch     Hydrierung        dieser        Verbindung    mit     Natrium-          borhydrid    erhält man       2-[2'-Allyl-6',7'-dimethaxy-1',2',3',4'-          tetrahydro#    l'-isochinolyl)-methyl#]-3-äthyl       9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetra'hyd,ro-          benzo[a]chinalizin.  



  Process for the preparation of benzo [a] quinolizine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of benzo [a] quinolizine derivatives of the formula
EMI0001.0005
    wherein R is hydrogen, a lower alkyl or alkenyl group, for example one with 1 to 4 carbon atoms, in particular the methyl and the ethyl group, R1,

          R2 and R3 are lower alkyl groups, in particular a methyl or ethyl group, and m and n are the values 1 to 4, where two adjacent groups R10 and / or R30 together also represent an alkylenedioxy group, for example the methylenedioxy group, can form.



  The inventive method is characterized in that one. 6,7-D.ihydro-benzo [a] quinolizinium salt of the formula
EMI0001.0032
    wherein Y- is the equivalent of an anion with a 3,4-dihydroisoquinolinium salt of the formula
EMI0001.0035
    where R4 is an aralkyl group, in particular the blenzyl group, or a lower alkyl or alkenyl group and Z is the equivalent of an anion,

   and the product obtained in ring C before or after the cleavage of any aralkyl group R4 present is hydrogenated.



  The compounds of general formula I obtainable as end products by the process according to the invention are for the most part known compounds. This group of compounds includes, for example, 2-dehydroemetin, which is an excellent chemotherapeutic agent for combating amoebic dysentery and bilharziosis.

   Those compounds of the formula I in which some R is an alkenyl group are new.



  The compounds of the general formula 1I are known substances.



  Compounds of the general formula 11I in which R4 is an alkyl or aralkyl group are also known, while those compounds of the formula 11I in which R is an alkenyl group

   represent new connections. These 2-alkenyl-iso-quinoline compounds can be obtained by N-alkenylation of corresponding N-unsubstituted isoquinolinium compounds.



  When the 6,7-dihydro-benzo [a] quinolizinium salts of the general formula 1I are reacted with the 3,4-dihydroisoquinolinium salts of the formula III, 2 - [(1 ', 2', 3 ', 4 '-Tetrahydro-l'-isochsnolinyl) methyl] -6,7-dihydro-benzo [a] quinolizinium compounds with a cation of the general formula
EMI0002.0001
    These compounds are all new substances.

    The anions belonging to the cations of the above formulas II, III and IV can be various organic or inorganic acids, for example hydrogen halide acids, sulfuric acid, perchloric acid., Acetic acid, oxalic acid or the like. The chloride, bromide and perchlorate ions are particularly preferred.



  When carrying out the process according to the invention, a 2-methyl-3-ethyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxybenzo [a] quinolizinium salt, for example quinolizinium bromide, is preferably used as the starting compound of the formula 1I, and as the starting compound of the formula III is a 2-benzyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinolinium salt, for example isoquinolinium bromide. The reaction of these two compounds leads to 2 - [(2'-benzyl-6 ', 7'-dimethoxy-1', 2 ', 3', 4 'tetrahydro-1'-isoquinolinyl) methyl] -3- ethyl 9,

  10-dimethoxy-6,7-dihydrobenzo [a] quinolizinium bromide, from which 2-dehydroemetin is obtained by debenzylation and hydrogenation or hydrogenation and debenzylation.



  The reaction of the starting compounds is preferably carried out in a basic medium. It has proven to be particularly advantageous to carry out the reaction in an aqueous basic medium, such as, for example, in an aqueous solution of a trialkylamine, for example in an aqueous solution of trimethylamine. The reaction can take place within a wide temperature range.

    However, the reaction is preferably carried out at a temperature between about 20 ° C. and about 50 ° C.



  The reaction products are advantageously hydrogenated by means of metal hydrides, which can be used in aqueous or alcoholic solution. Particularly suitable metal hydrides of this type are alkali metal borohydrides, such as, for example, sodium borohydride.



  The splitting off of an aralkyl group R.4, which, as already stated above, can be carried out either before or after the hydrogenation of the ring C, is expediently brought about by catalytic hydrogenation. Palladium-carbon or platinum is preferably used as the catalyst.

      <I> Example 1 </I> There are <B> 9.10 </B> g of 2-methyl-3-ethyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxybenzo [a] quinolizinium bromide and 9, 05 g of 2-Be.nzyl-3,4-dihydro-6,7-dimiethoxy-isochinöliniumbromid dissolved together in 100 ml of water, whereupon the solution is cooled to 0 C in an ice bath. 150 ml of 40% strength aqueous trimethylamine solution are added to this solution and the solution is then allowed to warm to room temperature.

   After 15 to 30 minutes the 2 - [(2'-Benzyl-6 ', 7'-dimethoxy-1', 2 ', 3', 4 'tetrahydro-1'-isoquinolinyl) methyl] -3-ethyl 9 begins To crystallize out 10-dimethoxy-6,7-dihydrobenzo [a] quino'.izinium bromide after prior seeding. The mixture is stirred for about 2 to 3 hours at room temperature and then filtered off.

   After washing with aqueous trimethylamine solution and with water and after drying in vacuo, 11.4 g of pale yellow crystals are obtained, which begin to decompose at about 150.degree. UV maxima in fine spirit 230 (shoulder), 287.372 m, u. a - 10-3 = 21.8, 17.1, 13.6.



       Instead of aqueous trimethylamine solution, a 2N aqueous sodium hydroxide solution can also be used, which is slowly added dropwise in an amount of 25 ml of the solution of the starting compounds. The reaction product usually precipitates as an oily product and crystallizes only very slowly.



  The 2 - [(2'-benzyl-6 ', 7'-dimethoxy-1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro 1'-isoquinolyl) methyl] -3-ethyl-9,10 dimethoxy obtained in this way -6,7-dihydro-benzo [a] quinolizinium bromide is converted into the 2 - [(2'-benzyl-6,7-dimethoxy-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro 1) by hydrogenation with sodium borohydride '-isoquinolyl) methyl] -3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-benzo [a] quinolizine converted.



  The 2-methyl-3-ethyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxybenzo [a] quinolizinium bromide used here as starting material can be obtained as follows: 4 g of 2-methyl-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahyd'ro-11 bH-benzo [a] chi @ nolizinhydrochlori d dissolved in water and treated with a sodium hydroxide solution. The base formed is then taken up in chloroform and the solvent is evaporated off.

   The remaining residue is dissolved in 200 ml of 10% acetic acid and the solution is heated to 40 ° C. for 16 hours after adding 18 g of mercury (II) acetate. The silver I-acetate which precipitates out is filtered off and the filtrate is treated with hydrogen sulfide. The precipitated mercury sulfide is then filtered off and the filtrate is reduced to 20 to 30 ml in vacuo

  constricted. 2 ml of 63% hydrobromic acid are added to this concentrated solution, after which 2-methyl-3-ethyl-6,7-dihydro-9,10-d'imethoxy-benzo [a] quinol'izinium bromide crystallizes out. After filtering off and recrystallizing from ethanol-ether, 3.3 g of benzo [a] quinolizinium bromide with a melting point of 245 ° C. are obtained.



  The corresponding perchlorate has a melting point of 243 to 244 C. <I> Example 2 </I> 3.32 g of the 2 - [(2'-Benzy2-6 ', 7'-dimethoxy-1', 2 ', 3', 4'-tetrahyd ! ro 1'-isoquinolinyl) methyl] -3-ethyl-9,10L-dimethoxy-6,7-dihydro-benzo [a] quinalizinium: - bromides in 20 ml glacial acetic acid with the mediation of 1 g 5% palladium Coal hydrogenated at 60 C under normal hydrogen pressure.

   After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off. The filtrate is then treated with 0.7 ml of 63% strength aqueous hydrobromic acid and evaporated at about 40 ° C. in vacuo. The 2 - [(6 ', 7'-Dimcthoxy-1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro, 1'-isoquinolyl) methyl] -3-ethyl-9 crystallizes from a solution of the residue in a little ethanol , 10-demethoxy-6,7-dihyd'ro, -benzo [a] quinobzine bromide hydrobromide spontaneously.

   It is cooled to 0 C and filtered, 1.85 g of this substance with a decomposition point of about 1801 to 185 C being obtained. UV maxima in fine spirits: max 230 (shoulder), 268 (shoulder), 285 and 365 m, u. e <I> - </I> 10-3 = 23.5, 11.9, 18.2, 15.8.



       The compound obtained in this way is converted to 2 - [(6 ', 7'-dimethoxy-1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro 1'-isoquinolyl) methyl] -3 using sodium borohydride in analogy to Example 1 -ethyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-benzo [a] quinolizine hydrogenated.



  <I> Example 3 </I> 3 g of the 2 - [(2'-benzyl-6 ', 7'-dimethoxy-1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro-1 '-isoquinol @ inyl) -methy1] -3-ethyl = 9,10-dimethoxy-6,7dihydro-benzo [a] quinolizinium bromide dissolved in a solution of 0.375 g of hydrogen bromide in 37.5 ml of methanol.

   A solution of 3 g of sodium borohydride in 10 ml of water is slowly added dropwise to this solution over a period of 20 minutes while cooling with ice. After about 30 minutes, it is evaporated in vacuo and the residue obtained is partitioned between water and benzene.

   The benzene extract is then evaporated and the residue is dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of 1.5 g of 5% palladium-carbon at 60 ° C. under normal hydrogen pressure. After the uptake of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.

   The residue obtained is then partitioned between chloroform and dilute sodium hydroxide solution. The chloroform extract is evaporated in vacuo and the residue obtained is dissolved in 12 ml of methanol and treated with 1.35 g of anhydrous oxalic acid. 1.70 g of acidic oxalate of 2-dehydroemetine crystallize out.

   The crystals are filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is partitioned between chloroform and dilute sodium hydroxide solution. The chloroform extract is again concentrated in vacuo and the residue is dissolved in methanol and acidified with methanolic hydrochloric acid. After adding ether until turbidity <RTI

   ID = "0003.0096"> 0.80 g of 2-dehydroemetine dihydrochloride crystallize out.



  <I> Example 4 </I> There are 1.092 g of 2-methyl-3-ethyte 6,7-dihydro-9,10-dimethoxybenzo [a] quino # lizinium bromide and 0.936 g of 2-A11! Yl-3, 4-dihyd @ ro-6,7-dimethoxy-iso-quinolinium bromide dissolved together in 10 ml of water. 15 ml of 40% aqueous trimethylamine solution are added to this solution and the solution is left to stand for 3 days at room temperature.

   The 2 - [(2'-Al! Lyl-6 ', 7'-dimethoxy-1', 2 ', 3', 4 'tetrahydro-1'-isoquinolyl) -methyl1-3-ethyl 9,10-dimet' hoxy-6,7-dihydrobenzo @ [a] quinolizinium bromide crystallizes out. It is filtered off and washed with aqueous trimethylamine solution and with water. 0.45 g of pale yellow crystals are obtained, which begin to decompose at about 170.degree.



  By dissolving this salt in a small excess of alcoholic hydrobromic acid and adding acetone and ether, the 2 [(2'-allyl, -6 ', 7'-d'imethoxy-1', 2 ', 3', 4 '- tetrahydro-1'-isoquinolinyl) methyli] -3-ethyl 9,10-dimethoxy-6,7-dihydro @ - benzo [a] quinolizinium bromide hydrobromide (pale yellow crystals: decomposition from 220 ° C.).



  Hydrogenation of this compound with sodium borohydride gives 2- [2'-allyl-6 ', 7'-dimethaxy-1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro # l'-isoquinolyl) -methyl #] - 3-ethyl 9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahyd, ro-benzo [a] quinalizine.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzm[a]chinolizin- derivaten der Formel EMI0003.0145 worin R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- gruppe, R1, R2 und R3 niedere Al'kylgruppen, und m und n die Werte 1 bis 4 bedeuten, PATENT CLAIM Process for the preparation of Benzm [a] quinolizine derivatives of the formula EMI0003.0145 where R is hydrogen, a lower alkyl or alkenyl group, R1, R2 and R3 are lower alkyl groups, and m and n are 1 to 4, wobei zwei benachbarte Gruppen R10 und bzw. oder R30 zusammen auch eine Alcylendioxygruppe bilden können, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 6,7-Dihydro-benzo[a]- chinoliziniumsalz der Formel EMI0003.0169 worin Y- das Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einem 3, where two adjacent groups R10 and / or R30 together can also form an alcylenedioxy group, characterized in that a 6,7-dihydro-benzo [a] -quinolizinium salt of the formula EMI0003.0169 where Y- is the equivalent of an anion with a 3, 4-Dihydroisochinoliniumsali der Formel EMI0004.0001 worin R., eine. Aralkylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Z- das Äquivalent eines Anions darstellt, umsetzt und das vor oder nach der Abspaltung einer allfällig vorhandenen Aralkyl,grup:pe R:, erhaltene Produkt im Ring C hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. 4-dihydroisoquinolinium salt of the formula EMI0004.0001 wherein R., a. Aralkyl group or a lower alkyl or alkenyl group and Z- represents the equivalent of an anion, and the product in ring C obtained before or after the cleavage of any aralkyl group R: is hydrogenated. SUBCLAIMS 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als Ausgangsmaterial der Formel II ein 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy- benzo[a]chinoliziniumsalz und als Ausgangsmaterial der Formel III ein 2-Benzyl-3,4-dihydro-6,7-dUmethoxy-iso- chinoliniumsalz verwendet. Process according to claim, characterized in that the starting material of the formula II is a 2-methyl-3-ethyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxybenzo [a] quinolizinium salt and the starting material of the formula III is a 2-benzyl -3,4-dihydro-6,7-dUmethoxy-isoquinolinium salt used. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Um setzung einer Verbindung der Formel II mit einer Ver bindung der Formel III in einem wüssr'gen basischen Medium durchführt. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man die Umsetzung bei einer Tem peratur zwischen etwa 0 und etwa 50 C durchführt. 4. 2. The method according to claim or sub-claim 1, characterized in that the reaction of a compound of the formula II with a compound of the formula III is carried out in a wüssr'gen basic medium. 3. The method according to dependent claim 2, characterized in that the reaction is carried out at a temperature between about 0 and about 50 ° C. 4th Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrie- rung des Ringes C im Umsetzungsprodukt mit einem A'lkalimetallborhydrid durchführt. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrierung mit Natriumbor- hydrid durchführt. Process according to claim 1, characterized in that the hydrogenation of ring C in the reaction product is carried out with an alkali metal borohydride. 5. The method according to dependent claim 4, characterized in that the hydrogenation is carried out with sodium borohydride.
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