Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids mit wertvollen chemotherapenüschen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Diese Eigenschaft charakterisiert die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Infektionskrankheiten.
In den Verbindungen der Formel I kann R als Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl-und Isobutylgruppe sein.
Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen setzt man eine Verbindung der Formel II
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mit einer Verbindung der Formel III,
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wobei X eine in die Aminogruppe überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, Y einen abspaltbaren, reaktionsfähigen Rest bedeuten und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV,
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in welcher R und X die oben an, gegebene Bedeutung haben, um, wandelt die Gruppe X des obigen Reak tionsproduktes in die freie Aminogruppe um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Y kann als abspaltbarer Rest beispielsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, sein.
Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel II mit solchen der Formel III werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Solche sind beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Alkanone, wie Aceton oder Athylme thylketon, Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Acetamid oder N, N-Dimethylacetamid.
Als säurebindendes Mittel eignet sich z. B. Pyridin, ein Picolin, Trimethylamin oder Natriumhydrogencarbonat. Die genannten flüssigen organischen Basen können, sofern sie im Überschuss eingesetzt werden, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die anschliessende Überführung der Gruppe X des Reaktionsproduktes der Formel IV in die freie Aminogruppe ist ja nach der Art dieser Gruppe eine Hydrolyse oder eine Reduktion.
Durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z. B. Acylaminoreste, wie der Acetamidorest, oder niedere Alkoxycarbonylarninoreste, oder substituierte Methylenaminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylaminobenzyliden- aminorest. Die Hydrolyse von entsprechenden Verbindungen der Formel IV zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder unter alkalischen Bedingungen, z. B. mittels verdünnter Natronlauge bei Temperaturen zwischen 20 und 100" C erfolgen.
Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste kommen z. B. die Nitrogruppe oder substituierte Azoreste, besonders Arylazogruppen, wie der Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazorest ; weiter z. B. der Benzyloxycarbonylaminorest und wiederum der Benzylidenaminorest, in Frage. Die Reduktion dieser reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch nicht-katalytische Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure, in Frage. Ein zur Aminogruppe reduzierbarer Rest ist ferner z.
B. der mit einer seiner drei Valenzen an den Benzolring gebundene Nitrilorest
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In diesem Fall stellt die Formel II den zweiwertigen Rest der Formel IIa,
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dar, der unter Bildung einer zentralen Azogruppe mit einem gleichen Rest zu einem Derivat der Azobenzol4,4'-di-sulfonsäure verbunden ist, das vorzugsweise mit zwei Molekülen eines Isoxazolderivates der Formel III umgesetzt wird.
Die Herstellung des 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazols, das ein Ausgangsstoff der erfindungsgemässen Umsetzung ist, kann beispielsweise vorgenommen werden, indem man das ss-Oxo-cyclopropanpropionitril mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumacetat umsetzt. Das 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol kann aber auch nach einem zweiten, mehrstufigen Verfahren hergestellt werden, indem man beispielsweise wie folgt vorgehen kann: auf Cyclopropylmethylketon lässt man Oxalsäurediäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat einwirken;
den erhaltenen Cyclopropancarbonyl-brenztraubensäure-äthylester führt man mit Hydroxylaminhydrochlorid in ein Monooxim über, das man mit Schwefelsäure unter Wasserabspaltung zum 3-Cyclopropyl-5-isoxazolcarbonsäure-äthylester cyclisiert; dieser liefert mit Hydrazin das entsprechende Hydrazid, das man mit Natriumnitrit in das 3-Cyclo proplyl-5-isoxazol-carbonsäureazid umsetzt; das letztere wird gemäss dem Abbau nach Curtius mit Trifluoressigsäure und anschliessend mit Natronlauge behandelt.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel III, in welcher R einen niedern Alkylrest bedeutet, können analog den erwähnten Verfahren hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit der äquivalenten, Menge einer Base in einem geeigneten wässerig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, 2itha- nol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der Formel I, deren Salze mit Basen eingesetzt werden. Geeignete Salze sind solche, deren Kationen bei den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologischen Eigenwirkungen zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Geeignete Salze sind z. B.
Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamrns Triäthylamin, Äthylendiamin, Cholin, Benzylamin, Dibenzylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, N-ithylpiperidin, Aminoäthanol, Diäthylami- no-alkanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin und 1 -(2-Hydroxyäthyl)-piperidin.
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen etwa 500 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Tabletten oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 250-700 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierben Applikationsformen, wie Sirups, Salben oder Puder, in Betracht.
Doseneinlieitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 600/0 und 90 /o einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff, z. B. mit festen, pulverförmigen, Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 5-10 O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffer substan, zen, in wässeriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
50,000 kg Nt-(3-Cyclopropyl-5-isoxazolyl)-sulfanil- amid werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffel stärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 Liter Äthanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Dann fügt man 1,200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cma) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2) und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffelstärke während einer Stunde gemischt. Die erhaltene Masse wird zu 100 000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,6 g Hydroxylamin hydrochlorid, 94 ml äthanol, 23 ml Wasser und 10,8 g Kaliumacetat werden vermischt und mit 10,9 g ss-Oxo-cyclopropanpropionitril versetzt. Man rührt während 30 Minuten die erhaltene Suspension bei 80 , kühlt sie auf 20 und dekantiert sie. Man wäscht den Niederschlag mit Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand, das rohe 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol, wird in 20 ml Pyridin und 20 ml Aceton gelöst und portionenweise mit 24 g N4-Acetyl-sulfanilylchloriid unter Rühren versetzt, wobei die Temperatur 30 nicht übersteigen soll.
Dann rührt man das Gemisch während 18 Stunden bei 20 weiter, destilliert das Aceton unter Vakuum ab und fügt zum Rückstand 50 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wird mit 6-n. Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt, während einer Stunde im Eisbad gekühlt und der erhaltene Niederschlag von der wässerigen Lösung dekantiert. Man wäscht den Niederschlag, das rohe N4-AcetyiN1-(3-cyclopropyl-5 - isoxazolyl) - sulfonilamid mit Wasser, nimmt ihn in 200 ml 10 0/oiger Natronlauge auf und rührt die erhaltene rote Lösung während einer Stunde bei einer Badtemperatur von 95-1000.
Dann wird die Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und die Aktivkohle mit Wasser nachgewaschen.
Man stellt das Filtrat mit 6-n. Salzsäure auf pH 5-6 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Wiederholtes Umkristallisieren des Niederschlages aus Athanol/Wasser liefert das reine N1-(3 -Cyclopropyl-5-isoxazolyl)-sulfanüamid vom Smp.
137-139 .
Der Ausgangsstoff, das ss-Oxo-cyclopropanpropionitril, kann wie folgt erhalten werden:
Zu 900 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren und Trockeneiskühlung zuerst 0,5 g Eisen(III)nitrat-Hexahydrat und dann in kleinen Stücken 17,3 g Natrium eingetragen. Nach jedem Natrium-Zusatz entsteht eine tiefblaue Färbung, die nach kurzer Zeit wieder verschwindet, worauf man die nächste Portion Natrium beifügt. In die entstandene Suspension von Natriumamid wird innerhalb einer Stunde eine Mischung von 42,8 g Cyclopropan-carbonsäureäthylester und 30,4 g Acetoniltril zugetropft. Man rührt die erhaltene Suspension 30 Minuten bei 400 bis -500, lässt den Ammoniak verdampfen, ersetzt ihn nach und nach mit 900 ml Äther und lässt das Gemisch 16 Stunden bei 20 stehen.
Dann kühlt man mit Eis, fügt vorsichtig 80 ml Wasser zu und neutralisiert mit 50 0/obiger Schwefelsäure. Die Phasen werden getrennt, die wässerige Schicht noch dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleibt ein rotes Öl, das unter Vakuum destilliert wird. Man erhält ss-Oxo-cyclopropanpropionitril vom Kp.
51"/0,2 Torr.
Beispiel 2
Man gibt 1,4 g rohes 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol zu 6 ml trockenem Pyridin. Zur erhaltenen Lösung fügt man in Portionen 3,0 g N-Acetyl-sulfanilylchlorid.
Unter exothermer Reaktion entsteht eine rote Lösung, die man während 2 Stunden rührt. Dann versetzt man slie mit 6 ml Wasser, kühlt das Gemisch im Eisbad und säuert es mit 6-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Man lässt die erhaltene Suspension während 30 Minuten stehen, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Das erhaltene rohe N4-Acetyl-N1-(3-cyclopropyl-5-isoxazolyl)- sulfanilamid wird verseift, indem man zum Niederschlag 20 ml 10 0/obige Natronlauge zugibt und die erhaltene rote Lösung bei einer Badtemperatur von 95-100 während einer Stunde rührt. Dann wird die Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und die Aktivkohle mit Wasser nachgewaschen. Man stellt das Filtrat mit 6-n.
Salzsäure auf pH 5-6 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach.
Umkristallisieren des Niederschlags aus ithanol/Was- ser liefert das reine N1-(3-Cyclopropyl-5-isoxazolyl)sulfanilamid vom Smp. 137-139 .
Die Ausgangssubstanz, das 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol, kann wie folgt hergestellt werden: a) 30, 4 g Natrium werden in 640 ml trockenem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 100 unter Rühren ein Gemisch von 100 g Cyclopropylmethylketon und 176 g Oxalsäurediäthylester. Nachdem man 2/3 dieses Gemisches zugegeben hat, versetzt man das Reaktionsgemisch mit 240 ml trockenem Athanol, um das Rühren der breiigen Masse zu ermöglichen.
Nach vollständigem Zufügen des Gemisches wird die Suspension während 4 Stunden bei 200 gerührt und darauf während 18 Stunden stehengelassen. Dann verrührt man sie mit 600 ml Äther, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äther nach. Den erhaltenen Niederschlag trägt man portionenweise in ein Gemisch von 800g Eis, 110ml konz. Salzsäure und 800ml Äther ein. Dabei entstehen zwei Phasen, die getrennt werden. Die wässerige Phase wird mit Ather gewaschen, der ganze organische Extrakt über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert den Cyclopropancarbonylbrenztrauben säureäthylester vom Kp. 132-134"/14 Torr. b) 14, 6 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst.
Man versetzt die erhaltene Lösung bei 10-150 mit einer solchen von 7,2 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser. Bei derselben Temperatur wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten 36,8 g Cyclopropancarbonylbrenztraubensäureäthylester zugetropft, worauf man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 20 stehen lässt. Dann wird es mit Äther extrahiert, der Atherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand, der aus einem Kristall-Ölgemisch besteht, aus Äther/Cyclohexan umkristallisiert.
Das erhaltene reine Cyclopropancarbo nylbrenztraubensäureäthylester-ss-oxim schmilzt bei 88-90 . c) Das nach Beispiel 2b erhaltene Oxim wird in einem Gemisch von 70 ml trockenem Äthanol und 3,8 g 98 0/obiger Schwefelsäure während 10 Stunden bei einer Badtemperatur von 90O erhitzt. Man destilliert das Äthanol des Reaktionsgemisches im Vakuum ab und verdünnt den Rückstand mit 50 ml Wasser.
Der wässerige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methyleuchloridiösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampift. Zurück bleibt der rohe 3 -Cyclopropyl-S4soxazolcarbonsäure-äthyl- ester. d) 4,2 mg Hydrazin-monohydrat in 42 mol Äthanol werden unter Eiskühlung gerührt und bei einer Temperatur von 3-8" innerhalb 2 Stunden mit einer Lösung von 4,2 g des nach Beispiel 2c hergestellten Esters in 42 ml Äthanol versetzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, vermischt den Rückstand mit 7,5 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester/ Hexan umkristallisiert.
Man erhält reines 3-Cyclopro pyl-5-isoxazolcarbonsäurehydrazid vom Smp.
111160. e) 4,4 g des nach Beispiel 2d) hergestellten Hydrazides werden in einer Mischung von 69,5 mol Aceton und 69,5 mol 10 0/oiger Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei einer Temperatur von 5-8" eine solche von 2,log Natriumnitrit in 35 mol destilliertem Wasser. Gegen Ende der Reaktion bildet sich ein Niederschlag. Man verdünnt die Suspension mit 70 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser nach und trocknet ihn im Hochvakuum bei 20O über Phosphorpentoxyd.
Das erhaltene 3-Cyclopropyl5-isoxazolcarbonsäureazid schmilzt bei 83-84 unter Gasentwicklung. f) Man fügt unter Rühren 2,9 g des nach Beispiel 2e hergestellten rohen Azides zu einer Mischung von 71,5 ml Trifluoressigsäure und 18 mi Wasser. Die entstehende Lösung wird während 45 Minuten bei einer Badtemperatur von 90-100 erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Man vermischt den verbleibenden Rückstand mit 30 ml 10 0/obiger Salzsäure und filtriert vom Niederschlag, den man mit Wasser nachwäscht. Das Filtrat wird mit konz. Natronlauge auf pH8 eingestellt und während 18 Stunden mit Äther kontinuierlich extrahiert. Man trocknet die ätherische Phase über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Der Rückstand, das rohe 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol, ist ölig.
Process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide with valuable chemotherapeutic properties.
It has been found that compounds of the formula I,
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in which R denotes hydrogen or a lower alkyl group, as well as the salts with inorganic or organic bases, have an excellent antibacterial activity. This property characterizes the new compounds as being suitable for the treatment of infectious diseases.
In the compounds of the formula I, the alkyl group R can be, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. Butyl and isobutyl groups.
To prepare these new compounds, a compound of the formula II is used
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with a compound of the formula III,
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where X is a nitrogen-containing group which can be converted into the amino group, Y is a removable, reactive radical and R has the meaning given under formula I, in the presence of an acid-binding agent to form a compound of formula IV,
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in which R and X have the meaning given above, converts the group X of the above reaction product into the free amino group and, if desired, converts the compound of the formula I obtained into a salt with an inorganic or organic base.
As a residue that can be split off, Y can be, for example, a halogen atom, especially a chlorine atom.
The reactions of compounds of the formula II with those of the formula III are preferably carried out in a suitable solvent. Such are, for example, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, alkanones such as acetone or Ethylme thylketon, alkanoic acid amides such as dimethylformamide, acetamide or N, N-dimethylacetamide.
As an acid-binding agent such. B. pyridine, a picoline, trimethylamine or sodium hydrogen carbonate. The liquid organic bases mentioned can, if they are used in excess, also be used as solvents.
The subsequent conversion of group X of the reaction product of the formula IV into the free amino group is, depending on the nature of this group, a hydrolysis or a reduction.
X radicals which can be converted into the amino group by hydrolysis are z. B. acylamino radicals, such as the acetamido radical, or lower alkoxycarbonylamino radicals, or substituted methyleneamino groups, such as the benzylidene amino radical or the p-dimethylaminobenzylidene amino radical. The hydrolysis of corresponding compounds of the formula IV to liberate the amino group can, for. B. in an acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or under alkaline conditions, e.g. B. by means of dilute sodium hydroxide solution at temperatures between 20 and 100 "C.
As radicals which can be converted into the amino group by reduction, z. B. the nitro group or substituted azo groups, especially arylazo groups, such as the phenylazo or p-dimethylamino-phenylazo group; continue z. B. the Benzyloxycarbonylaminorest and again the Benzylidenaminorest in question. The reduction of these reducible or reductively cleavable groups can be catalytic, e.g. B. by means of hydrogen in the presence of Raney nickel in an inert organic solvent, but non-catalytic processes such as the reduction of nitro groups and azo groups by means of iron in acetic acid or hydrochloric acid are also possible. A reducible to the amino group is also z.
B. the nitrile radical bonded to the benzene ring with one of its three valences
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In this case, the formula II represents the divalent radical of the formula IIa,
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which is linked to a derivative of azobenzene-4,4'-disulfonic acid with the formation of a central azo group with the same radical, which is preferably reacted with two molecules of an isoxazole derivative of the formula III.
3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazole, which is a starting material for the reaction according to the invention, can be prepared, for example, by reacting the β-oxo-cyclopropane propionitrile with hydroxylamine hydrochloride in the presence of potassium acetate. The 3-cyclopropyl-5-aminoisoxazole can, however, also be prepared by a second, multistage process by proceeding, for example, as follows: diethyl oxalate is allowed to act on cyclopropyl methyl ketone in the presence of sodium ethylate;
the obtained ethyl cyclopropane carbonyl pyruvate is converted with hydroxylamine hydrochloride into a monooxime which is cyclized with sulfuric acid with elimination of water to give ethyl 3-cyclopropyl-5-isoxazolecarboxylate; With hydrazine, this gives the corresponding hydrazide, which is reacted with sodium nitrite into 3-cycloproplyl-5-isoxazole-carboxylic acid azide; the latter is treated with trifluoroacetic acid and then with sodium hydroxide solution according to the Curtius breakdown.
Further starting materials of the formula III, in which R is a lower alkyl radical, can be prepared analogously to the processes mentioned.
The compounds of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their salts with inorganic or organic bases. These salts are produced, for. B. by reacting the compounds of formula I with the equivalent amount of a base in a suitable aqueous-organic or organic solvent, such as. B. methanol, 2ithanol, diethyl ether, chloroform or methylene chloride.
For use as medicinal substances, their salts with bases can be used instead of the free compounds of the formula I. Suitable salts are those whose cations show no physiological intrinsic effects at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. Suitable salts are e.g. B.
Sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts and salts with ethylamine, dimethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, choline, benzylamine, dibenzylamine, pyridine, piperidine, morpholine, N-ithylpiperidine, aminoethanol, diethylamino-alkanol, diethanolamine , Triethanolamine and 1 - (2-hydroxyethyl) piperidine.
The new active ingredients are preferably administered orally and parenterally. Daily doses of the free bases or non-toxic salts thereof range between about 500 and 5000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as tablets or ampoules, preferably contain 250-700 mg of an active ingredient according to the invention or a non-toxic salt thereof. The use of corresponding amounts of non-single-dose application forms, such as syrups, ointments or powders, is also possible.
Dosage unit forms for oral use preferably contain between 600/0 and 90 / o of a compound of the formula I or a non-toxic salt of such as active ingredient. To produce them, the active ingredient is combined, e.g. B. with solid, powdery, carrier substances such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights, to form tablets.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 5-10%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
The following regulations are intended to explain the manufacture of tablets in more detail:
50,000 kg of Nt- (3-cyclopropyl-5-isoxazolyl) -sulfanil- amide are mixed with 2,000 kg of dried potato starch. The mass obtained is moistened with 1.200 kg of stearic acid in 4 liters of ethanol and mixed for 15 minutes. Then 1.200 kg of gelatin in 16 liters of distilled water are added and the mass is kneaded for 20 minutes. As soon as it is sufficiently moist, it is granulated through a sieve (25 meshes / cma) and dried. The dried granules are sieved again (60 meshes / cm2) and then mixed with 4.000 kg of potato starch for one hour. The resulting mass is compressed into 100,000 tablets of 600 mg each, each containing 500 mg of active substance.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds of the formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
7.6 g of hydroxylamine hydrochloride, 94 ml of ethanol, 23 ml of water and 10.8 g of potassium acetate are mixed and mixed with 10.9 g of ss-oxo-cyclopropane propionitrile. The suspension obtained is stirred at 80 for 30 minutes, cooled to 20 and decanted. The precipitate is washed with ethyl acetate, the organic extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue, the crude 3-cyclopropyl-5-aminoisoxazole, is dissolved in 20 ml of pyridine and 20 ml of acetone, and 24 g of N4-acetylsulfanilylchloride are added in portions while stirring, the temperature not exceeding 30.
The mixture is then stirred for a further 18 hours at 20, the acetone is distilled off in vacuo and 50 ml of water are added to the residue. The mixture obtained is with 6-n. Hydrochloric acid adjusted to pH 2-3, cooled for one hour in an ice bath and the resulting precipitate decanted from the aqueous solution. The precipitate, the crude N4-AcetyiN1- (3-cyclopropyl-5-isoxazolyl) -sulfonilamide is washed with water, taken up in 200 ml of 10% sodium hydroxide solution and the resulting red solution is stirred for one hour at a bath temperature of 95 -1000.
Then the solution is cleaned with activated charcoal, filtered and the activated charcoal is washed with water.
One sets the filtrate with 6-n. Hydrochloric acid to pH 5-6, sucks the precipitate and washes it with water. Repeated recrystallization of the precipitate from ethanol / water gives the pure N1- (3-cyclopropyl-5-isoxazolyl) -sulfanüamid with mp.
137-139.
The starting material, the ss-oxo-cyclopropane propionitrile, can be obtained as follows:
First 0.5 g of iron (III) nitrate hexahydrate and then 17.3 g of sodium are added in small pieces to 900 ml of liquid ammonia, while stirring and cooling with dry ice. After each addition of sodium, a deep blue color appears, which disappears after a short time, whereupon the next portion of sodium is added. A mixture of 42.8 g of ethyl cyclopropane-carboxylate and 30.4 g of acetonitrile is added dropwise to the resulting suspension of sodium amide over the course of one hour. The suspension obtained is stirred for 30 minutes at 400 to -500, the ammonia is allowed to evaporate, it is gradually replaced with 900 ml of ether and the mixture is left to stand at 20 for 16 hours.
It is then cooled with ice, 80 ml of water are carefully added and the mixture is neutralized with 50% sulfuric acid. The phases are separated, the aqueous layer is extracted three more times with ether and the combined ether extracts are dried over sodium sulfate. After the ether has evaporated, a red oil remains, which is distilled under vacuum. SS-oxo-cyclopropane propionitrile of bp.
51 "/ 0.2 Torr.
Example 2
1.4 g of crude 3-cyclopropyl-5-aminoisoxazole are added to 6 ml of dry pyridine. 3.0 g of N-acetyl-sulfanilyl chloride are added in portions to the solution obtained.
A red solution is formed with an exothermic reaction, which is stirred for 2 hours. Then 6 ml of water are added, the mixture is cooled in an ice bath and acidified with 6-n. Hydrochloric acid until the Congo acid reaction occurs. The suspension obtained is left to stand for 30 minutes, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with water. The crude N4-acetyl-N1- (3-cyclopropyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide obtained is saponified by adding 20 ml of 10% sodium hydroxide solution above to the precipitate and the red solution obtained at a bath temperature of 95-100 for one hour stirs. Then the solution is cleaned with activated charcoal, filtered and the activated charcoal is washed with water. One sets the filtrate with 6-n.
Hydrochloric acid to pH 5-6, sucks the precipitate and washes it with water.
Recrystallization of the precipitate from ithanol / water gives the pure N1- (3-cyclopropyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide with a melting point of 137-139.
The starting substance, 3-cyclopropyl-5-aminoisoxazole, can be prepared as follows: a) 30.4 g of sodium are dissolved in 640 ml of dry ethanol. A mixture of 100 g of cyclopropyl methyl ketone and 176 g of diethyl oxalate is added dropwise to this solution while stirring. After 2/3 of this mixture has been added, 240 ml of dry ethanol are added to the reaction mixture in order to enable the pulpy mass to be stirred.
After all of the mixture has been added, the suspension is stirred for 4 hours at 200 and then left to stand for 18 hours. It is then stirred with 600 ml of ether, the precipitate is filtered off and washed with ether. The resulting precipitate is added in portions to a mixture of 800g of ice, 110ml of conc. Hydrochloric acid and 800ml ether. This creates two phases that are separated. The aqueous phase is washed with ether, the entire organic extract is dried over calcium chloride and the solvent is evaporated off. The distillation of the residue gives the cyclopropanecarbonylpyruvic acid ethyl ester with a boiling point of 132-134 "/ 14 Torr. B) 14.6 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 20 ml of water.
The solution obtained is mixed at 10-150 with a solution of 7.2 g of sodium hydroxide in 10 ml of water. At the same temperature, 36.8 g of ethyl cyclopropanecarbonylpyruvate are added dropwise with stirring over the course of 30 minutes, whereupon the reaction mixture is left to stand at 20 for 2 hours. Then it is extracted with ether, the ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The ethereal solution is evaporated and the residue, which consists of a crystal-oil mixture, is recrystallized from ether / cyclohexane.
The pure cyclopropanecarbo nylpyruvic acid ethyl ester-ss-oxime obtained melts at 88-90. c) The oxime obtained according to Example 2b is heated in a mixture of 70 ml of dry ethanol and 3.8 g of 98 0 / above sulfuric acid for 10 hours at a bath temperature of 90 °. The ethanol of the reaction mixture is distilled off in vacuo and the residue is diluted with 50 ml of water.
The aqueous residue is extracted with methylene chloride, the methyl euchloride solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. What remains is the crude 3-cyclopropyl-S4soxazolcarboxylic acid ethyl ester. d) 4.2 mg of hydrazine monohydrate in 42 mol of ethanol are stirred while cooling with ice, and a solution of 4.2 g of the ester prepared according to Example 2c in 42 ml of ethanol is added at a temperature of 3-8 "within 2 hours the reaction mixture evaporates in vacuo, the residue is mixed with 7.5 ml of water and the mixture is extracted with methylene chloride, the methylene chloride extract is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane.
Pure 3-Cyclopro pyl-5-isoxazolcarboxylic acid hydrazide of mp.
111160. e) 4.4 g of the hydrazide prepared according to Example 2d) are dissolved in a mixture of 69.5 mol of acetone and 69.5 mol of 10% hydrochloric acid. A solution of 2 log sodium nitrite in 35 mol of distilled water is added dropwise to this solution at a temperature of 5-8 ". Towards the end of the reaction, a precipitate is formed. The suspension is diluted with 70 ml of water, the precipitate is filtered off with suction and washed it with water and dries it in a high vacuum at 20O over phosphorus pentoxide.
The 3-cyclopropyl5-isoxazolecarboxylic acid azide obtained melts at 83-84 with evolution of gas. f) 2.9 g of the crude azide prepared according to Example 2e are added with stirring to a mixture of 71.5 ml of trifluoroacetic acid and 18 ml of water. The resulting solution is heated for 45 minutes at a bath temperature of 90-100 and then evaporated in vacuo. The remaining residue is mixed with 30 ml of 10 0 / above hydrochloric acid and the precipitate is filtered off, which is washed with water. The filtrate is made with conc. Sodium hydroxide solution adjusted to pH8 and extracted continuously with ether for 18 hours. The ethereal phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue, the crude 3-cyclopropyl-5-aminoisoxazole, is oily.