CH471770A - Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminofthanverhindungen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur ,Herstellung  von NN-substituierten Diaminoäthanverbindungen, die  sich durch günstige physiologische Wirkungen, insbeson  dere auf das Herz -und den. Kreislauf auszeichnen und  
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    worin R2 und R3 Wasserstoff oder Methoxyl bedeuten  und gegebenenfalls Z eine einfache Bindung, eine Sauer  stoff-, Schwefel-, Äthylen- oder Methylen-Gruppe be  deutet, sowie gegebenenfalls von deren Additionssalzen  mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch ge  kennzeichnet ist, dass man einen Aldehyd der Formel  
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    mit einer 2-Amino-3-phenyl-propan-verbindung, die im  Phenylkern ein oder zwei Methoxygruppen tragen kann,

    kondensiert und gleichzeitig oder anschliessend hydriert  und das so erhaltene Verfahrenserzeugnis gegebenenfalls  durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure in  entsprechende Säureadditionssalze -überführt.  



  Für das Verfahren kommen als Aus gangsstoffe z. B.  die folgenden Verbindungen in Frage:    als coronargefässerweiternde Mittel zur Behandlung  von z. B. Angina pectoris gebraucht werden können.  



  Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von  N,N'- substituierten Diamino - äthanverbindungen der  Formel gefunden,    Diphenylaminoacetäldehyd,  10-Phenothiazinyl-acetaldehyd,  10-Phenoxazinyl-acetaldehyd,  9-Carbazolyl-acetaldehyd,  1-Iminodibenzyl-acetaldehyd.  Die Reduktion der aus den genannten Aldehyden mit  den 2-Amino-3-phenyl-propanen hergestellten Konden  sationsprodukte erfolgt vorteilhaft durch katalytische  Hydrierung. Als Katalysatoren sind :die Metalle der  <B>8.</B> Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edel  metalle, wie Palladium und Platin, geeignet. Zweck  mässig verwendet man dabei die zu Hydrierungszwecken  üblichen Lösungsmittel, z. B. Alkohole, auch. im<B>Ge-</B>  misch mit Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren,  vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden.

    Die Reduktion kann weiterhin mit Hilfe von     Natrium-          borhydrid    durchgeführt werden.  



  Dabei wird nach der Kondensation zweckmässig mit  einem geeigneten Lösungsmittel verdünnt, beispielsweise  mit niedrigmolekularen Alkoholen, wie Methanol oder  Äthanol, und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser,  durch anteilweise Zugabe von     Natriumbothydrid    redu  ziert. Man kann. auch mit     nascierendem    Wasserstoff,      z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, mit Na  triumamalgam, oder Lithiumaluminiumhydrid reduzieren.  Die Reduktion, ist ferner auch elektrolytisch durchführ  bar.  



  Die gemäss dem Verfahren gegebenenfalls vorzuneh  mende Methylierung am sekundären Stickstoffatom wird  in an sich bekannter Weise durchgeführt, vorzugsweise  durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Form  aldehyd, oder durch Erhitzen- mit Formaldehyd und kon  zentrierter Ameisensäure; es können auch     Dimethylsul-          fat    oder Methylhalogenide verwendet werden.  



  Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Ver  bindungen mit Hilfe von physiologisch verträglichen an  organischen oder organischen Säuren in die entsprechen  den Salze überführt werden. Als anorganische Säuren  kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoff  säuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoff  säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und     Amidosulfon-          säure.    Als organische Säuren seien, beispielsweise ge  nannt:

   Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,     Glykol-          säure,    Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Wein  säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure,     Acetur-          säure,    Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetra  essigsäure.  



  Die Verfahrensprodukte sind als Arzneimittel ver  wendbar. Sie weisen eine günstige Herz- und Kreislauf  wirkung auf, insbesondere auf die Coronararterien, die  sich in pharmakologischen Versuchen zeigen lässt.  



  So führt z. B. die Verabreichung von       N-[1'-Phenyl-propyl-(2')]-N-methyl-amino-äthyl-          (2)-diphenylamin-hydrochlorid     im Versuch. am isolierten Meerschweinchen nach     Lan-          gendorff    bei einmaliger Injektion von 2,5 Mikrogramm  zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Ver  gleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer  Zunahme der Coronardurchströmung von etwa 35 %  entspricht. Demgegenüber ist von- dem bekannten     1-Phe-          nyl-2-[1',1'-diphenylpropyl-(3')]-amino-propan    die Ap  plikation. der doppelten Dosis<B>(5</B> Mikrogramm) erfor  derlich, um eine gleich starke coronargefässerweiternde  Wirkung zu erzielen.

   Die Toxizität des genannten Ver  fahrensproduktes (LD50) beträgt 50 mg/1 g bei intra  venöser Applikation an der Maus, da-, heisst, bei dieser  Gabe starb die Hälfte der Tiere.  



  Ausserdem wurde, bei vier Hunden in Narkose die  Durchströmung des Ramus cicumflexus der linken     Coro-          nararterie    in- situ gemessen. In einem typischen Versuch  erhöhte eine Injektion von 0,5 mg/kg des erfindungs  gemäss dargestellten     N-[1'-Phenylpropy-l-(2)]-N-methyl-          amino-äthyl,-(2)-diphenylamin-hydrochlorids    in diesem  Arterienast die- Durchblutung um durchschnittlich 68%,  von 1 mg/kg um durchschnittlich 90 %.  



  Die Verfahrenserzeugnisse können als Basen oder in  Form ihrer Additionssalze mit physiologisch verträgli  chen Säuren, gegebenenfalls auch. in Mischung mit phar  mazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral  appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kom  men als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten  oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeug  nisse als Wirkstoffe mit den üblichen, Trägerstoffen wie  Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, ver  arbeitet werden.  



  Als Einzeldosis können im allgemeinen etwa<B>5</B> bis  <B>50</B> mg verabreicht werden.    <I>Beispiel<B>1</B></I>       N-[1-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-          phenothiazin     24,1 g 10-Phenothiazin-acetaldehyd und 13,5 g  1-Phenyl-2-aminopropan werden in 60 cm3 Toluol ge  löst und auf dem Dampfbad eine halbe Stunde lang er  wärmt. Nach Zusatz von 120 cm3 Methanol wird por  tionsweise mit Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendi  gung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermin  dertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand von  rohem N-[1-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl-phenothiazin  wird in 20 g abs. Ameisensäure aufgenommen,. Nach Zu  gabe von 16 g 40 %iger Formaldehydlösung wird eine  halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, bis die Kohlen  dioxydentwicklung beendet ist.

   Man macht mit 2n Na  tronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach  Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird das zu  rückbleibende Öl mit der äquivalenten Menge 50 %iger  Phosphorsäure verrührt. Nach längerem Stehen erstarrt  die Masse kristallin. Nach Abfiltrieren und Waschen mit  Wasser und Äther wird in der 10fachen Menge Methanol  gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und bei Zim  mertemperatur zur Trockne eingedampft.

   Nach dem  Waschen des Rückstandes mit Äther erhält man<B>12,3 g</B>       N-[1-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-          phenothiazin-phosphat     als graugrünes Pulver vom Schmelzpunkt     106-110'C.     <I>Beispiel 2</I>  21,1 g Diphenylamino-acetaldehyd, 13,5 g     1-Phenyl-          2-aminopropan    und 400 cm3 Methanol werden in Ge  genwart von Palladium-Sdhwarz bei 100 atü Wasserstoff  druck und,<B>80</B> bis<B>90' C</B> hydriert. Nach beendeter Wasser  stoffaufnahme lässt man erkalten und filtriert vom Kata  lysator ab.

   Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird  der basische Rückstand mit Salzsäure in, das       N-[1-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl-diphenyl-          amin-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt<B>182</B> bis<B>183' C</B> überführt. Das  Aminosulfonat schmilzt bei 159 bis 160' C.  



  Die Methylierung wird in der Weise durchgeführt,  dass man nach Abdestillieren des Lösungsmittels nach  der Hydrierung den Rückstand von rohem     N-[1-Phenyl-          propyl-(2)]-aminoäthyl-diphenylamin    in 20 g abs. Amei  sensäure aufnimmt.  



  Nach Zugabe von 16 g 40 %iger Formaldehydlösung  wird eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, bis  die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Man macht  mit 2n Natronlauge alkalisch, und extrahiert mit Äther.  Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird das  zurückbleibende Öl in 50 cm3 Methanol und 50 cm3  n-Salzsäure gelöst und im Vakuum zur Trockne einge  dampft. Der Rückstand wird in wenig heissem Alkohol  gelöst und mit Äther bis zur beginnenden Trübung ver  setzt. Beim Abkühlen kristallisieren 16,9 g Hydrochlorid  vom Schmelzpunkt 144 bis 145'<B><I>C.</I></B>  



  In analoger Weise können die folgenden Verbindun  gen hergestellt werden:       N-[1-m-Methoxy-phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-          amino-äthyl-diphenyl-aminohydrochlorid,     Schmelzpunkt<B>127</B> bis<B>128' C;</B>       N-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl-(2)]-N-methyl-          aminoäthyl-diphenylamin-oxalat,     Schmelzpunkt<B>171</B> bis<B>1720 C;</B>       N#-[1-Ph--nyl-propyl-(2)l-N-methyl-aminoät'hyl,-          earba,zol-hydrochlorid,     Schmelzpunkt 184 bis<B>185' C;</B>           N-[1-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-amino-äthyl-          o-iminodibenzyl-hydrochlorid,     Schmelzpunkt 247 bis 248'<B>C;

  </B>       N-[1-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-          phenoxazin;            N-[1-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-          acridin.  

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen der Formel EMI0003.0006 worin R2 und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten und gegebenenfalls Z eine einfache Bindung, eine Sauer stoff-, Schwefel-, Äthylen- oder Methylen-Gruppe be deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd, der Formel EMI0003.0007 mit einer 2-Amino-3-phenyl-propan-verbindung, die im Phenylkern eine- oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschliessend hydriert. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch. gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen am sekundären Stickstoffatom methyliert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Zugabe physiologisch verträglicher Säuren in ihre Säure- additionssalze überführt.