Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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worin X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom oder niedere Alkylreste, R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R2 und R3 zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und unter Einschluss einer niederen Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, bisher nicht bekannt geworden sind. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sedative und narkosepotenzierende Wirksamkeit. Sie können oral oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie können gewünschtenfalls auch mit andern Pharmaka, z.B. Antidepressiva, kombiniert werden.
In den Verbindungen der Formel list X beispielsweise Wasserstoff, Chlor oder Brom in 2- oder 3-Stellung und c Wasserstoff, Chlor oder Brom in 7- oder 8-Stellung. Ferner können X und Y z.B. Methylgruppen in 2oder 3-, bzw. 7- oder 8-Stellung bedeuten. Unter sich verbundene Reste Re und R3 können zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.B. den 4-(,3-Hydroxy-äthyl)- -l-piperazinyl- oder den 4-(s-Acetoxy-äthyl)-l-piperazi- nyl-rest bilden.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 setzt man eine Verbindung der Formel II,
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worin R1, X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R2, und R3' zusammen mit dem anliegenden Stickstoff unter Einschluss einer Iminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols, um und führt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz über.
Diese Umsetzung kann z.B. mittels ,8-Brom-äthanol, -(Toluolsulfonyloxy)-äthanol, (P-Brom-äthyl)-acetat in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol, Aceton oder Butanon vorgenommen werden, oder man kann als Reaktionskomponente Äthylenoxyd oder Propylenoxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Äthanol, einsetzen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ausgehend vom bekannten Dibenzo[b,f]thie pin-10(1 lH)-on, das entsprechend der Definition von X und Y substituiert sein kann, erhältlich. Solche Verbindungen werden in ll-Stellung z.B. mittels Methyljodid oder Äthyljodid in einem geeigneten inerten Lösungsmit tel, wie Toluol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumamid, alkyliert. Die Kondensationsprodukte werden in 10-Stellung z.B. mittels Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert und die erhaltenen l0-Hydroxy-verbindungen z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid in Gegenwart eines chlorwasserstoffbindenden Mittels, wie Pyridin, und eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, in die entsprechenden 10-Chlorverbindungen übergeführt.
Unter Abspaltung von Chlorwasserstoff wird das Reaktionsprodukt z.B. mittels Kalium-tert. butylat in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol in ein 10-Alkyl-dibenzo[b,f]thiepinderivat umgewandelt, dessen Alkylrest in 10-Stellung z.B. mit N-Brom -succinimid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, bromiert wird.
Schliesslich setzt man das erhaltene Bromid z.B. mit einer Verbindung der Formel IIa,
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worin R.' und R3' die unter Formel II angegebene Bedeutung haben, um. Insbesondere werden als Verbindungen der Formel IIa Piperazin und Homopiperazin verwendet. Bei der Umsetzung kann überschüssiges Amin als säurebindendes Mittel, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, eingesetzt werden.
Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der Formel II kann aber z.B. auch erhalten werden, indem man die oben genannten Bromide mit überschüssigem Piperazin-1-carbonsäure-äthylester in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol umsetzt und die erhaltenen 10-(4'-Carbäthoxy-1'-piperazinylmethyl- oder 10 - [1'- (4'- Carbäthoxy-1"-piper azinyl)-äthyl-dibenzo[b,f]thiepindenvate mit einer Base wie z.B. Kaliumhydroxyd in einem Alkanol, wie z.B.
Äthanol hydrolysiert.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ,-Hydro- xy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera tu ren in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 7 g Äthylenoxyd werden in einer Lösung von 10 -(1' -Piperazinylmethyl) - dibenzo[b,f]thiepin in 250 ml Äthanol eingeleitet und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure, worauf das 11-[4'-(2"-Hydroxy-äthyl)-1'-piperazinylme.
thyl] - dibenzo [b, fl thiepin - dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 235-2420.
Der Ausgangsstoff, das 10-(1'-Piperazinylmethyl)-di benzo[b,f]thiepin, kann gemäss Beispiel 1 b-g) oder gemäss Beispiel 1 h) hergestellt werden.
b) Man tropft zu einer Lösung von 22,6 g Dibenzo [b,f]thiepin-10(llH)-on vom Smp. 680 in 220 ml absolutem Benzol innerhalb 15 Minuten eine Suspension von 4,3 g Natriumamid in 12,6 ml absolutem Toluol bei 50600 und kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man es auf 450 ab und gibt 20 g Methyljodid zu, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 400 und 450 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und hierauf werden nochmals 5 g Methyljodid eingetragen. Man hält wiederum unter Rühren die Temperatur von 40-450 ein, bis die Lösung neutral reagiert, was 24-36 Stunden erfordert. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches versetzt man es mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei 11 -Methyl-dibenzo [b,fJ thiepin- -10(11111)-on vom Kp. 148-1500/0,002 Torr (Smp. 62.640) erhalten wird.
c) Eine Lösung von 20 g der gemäss Beispiel 1 b) erhaltenen Verbindung wird in 50 ml absolutem Äther innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Äther eingetropft.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man es vorsichtig mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum 1 1-Methyl-10,1 l-di- hydro-dibenzo[b,f]thiepin-l0-ol, Kp. 142-1440/0,05 Torr.
d) Zu einer Lösung von 16,5 g der gemäss Beispiel 1 c) erhaltenen Verbindung in 180 ml absolutem Benzol und 19 ml absolutem Pyridin werden innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 5,1 ml Thionylchlorid in 70 ml absolutem Benzol unter starkem Rühren zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 300 ansteigt. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei einer Temperatur von 40-500 weiter, kühlt es ab und giesst die Reaktionslösung vom ausgeschiedenen Pyridin -hydrochlorid ab. Dann wird sie zweimal mit verdünnter Schwefelsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Man erhält das 10-Chlor- 11 -methyl- 10,11 -dihydro-diben- zo[b,f]thiepin, Kp. 1400/0,05 Torr. Wird zum Destillat Äther zugefügt, so erhält man reine Transverbindung vom Smp. 118-1190.
e) 9 g l0-Chlor-1 1-methyl-10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f]- thiepin werden in einer Lösung von 4,7 g Kalium-tert. butylat in 100 ml absolutem Toluol gelöst und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 10.Methyl.dibenzo[b,f]thiepin bei einem Druck von 0,001 Torr bei 1140 übergeht, Smp. 51-520.
f) 6,1 g der gemäss Beispiel 1 e) erhaltenen Verbindung werden in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 5 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erwärmt und mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe stark belichtet.
Man hält solange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid umgesetzt hat, was ca. 2 Stunden in Anspruch nimmt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt das Succinimid ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, und dampft sie im Rotationsverdampfer vollständig ein. Das zurückbleibende ölige 1 0-Brommethyl.dibenzo[b,f]thiepin wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Die reine Verbindung schmilzt bei 83-850.
g) Das gemäss Beispiel 1 f) gewonnene rohe 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin wird in 25 ml absolutem Benzol gelöst und in eine Lösung von 50 g Piperazin in 50 ml absolutem Benzol eingetragen und das erhaltene Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 50-600 erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand, das rohe 10-(1 '-Piperazinylmethyl) -dibenzo[b.f]thiepin, liefert in Acetonlösung mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid, welches bei 239-2440 schmilzt.
h) 15,8 g Piperazin.l.carbonsäure-äthylester werden unter Rühren in 30 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 10-Brommethyl-dibenzofb,i:lthie- pin in 30 ml absolutem Benzol und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man es ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein.
18 g der Rückstandes, 10 - (4'-Carbäthoxy-1'-piper- azinylmethyl)-dibenzo[b,flthiepin, und eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 54 ml absolutem Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Wasser und nimmt es in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 2-n. Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konz. Ammoniak phenalphthalein-alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene rohe Base in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält das rohe 10-(1'-Piperazinylmethyl)- -dibenzo[b,f]thiepin, das in Acetonlösung mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid liefert, welches bei 239-2440 schmilzt.
Beispiel 2 a) 15 g rohes 10.(l'.Piperazinylmethyl).dibenzob,fl- thiepin, gelöst in 150 ml Toluol, werden mit 70 g Kaliumcarbonat und 12,5 gt,8-Brom-äthanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit 4-n. Natronlauge alkalisch. Dabei fällt die rohe Base aus; man nimmt sie in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie ein. Die eingeengte Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure bis pH 4-5 versetzt, worauf das erhaltene 1 l-[4'-(2"-Hydroxy-äthyl)-1'- - piperazinylmethyl] - dibenzo [b, f] thiepin - dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 235-2420.
Die Ausgangssubstanz, das 10-(1'-Piperazinylmethyl)- -dibenzo[b,f]thiepin, wird gemäss Beispiel 1 b-g) oder 1 h) hergestellt.
Process for the preparation of new thiepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new thiepine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has been found that compounds of the formula I,
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where X and Y independently of one another are hydrogen, chlorine or bromine or lower alkyl radicals, R1 is hydrogen or the methyl radical and R2 and R3 together with the adjacent nitrogen and including a lower hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkylimino group as a ring member are a saturated heterocyclic radical of 5-7 ring members , have not yet become known. As has now been found, these compounds and their salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular sedative and narcosis-potentiating activity. They can be used orally or parenterally in the form of aqueous solutions of their salts. If desired, you can also use other pharmaceuticals, e.g. Antidepressants, are combined.
In the compounds of the formula, X is, for example, hydrogen, chlorine or bromine in the 2- or 3-position and c is hydrogen, chlorine or bromine in the 7- or 8-position. Furthermore, X and Y can e.g. Methyl groups in the 2 or 3, or 7 or 8-position. Interconnected radicals Re and R3 together with the adjacent nitrogen atom can e.g. form the 4 - (, 3-hydroxyethyl) - -l-piperazinyl or the 4- (s-acetoxy-ethyl) -l-piperazinyl radical.
To prepare the new compounds of formula 1, a compound of formula II is used
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wherein R1, X and Y have the meaning given under formula I and R2, and R3 'together with the adjacent nitrogen including an imino group mean a saturated heterocyclic radical of 5-7 ring members, with a lower alkylene oxide, with a reactive monoester of a lower one Alkanediol or with a reactive ester of a lower alkanoyloxyalkanol, and if desired converts a compound of the general formula I with an inorganic or organic acid into a salt.
This implementation can e.g. by means of 8-bromo-ethanol, - (toluenesulfonyloxy) -ethanol, (P-bromo-ethyl) -acetate in the presence of a suitable acid-binding agent such as e.g. Potassium carbonate or sodium carbonate in an organic solvent such as e.g. Benzene, toluene, acetone or butanone can be made, or ethylene oxide or propylene oxide can be used as the reaction component in an inert organic solvent, such as e.g.
Ethanol.
Starting materials of the general formula II are, for example, starting from the known dibenzo [b, f] thie pin-10 (1 lH) -one, which can be substituted according to the definition of X and Y. Such compounds are used in the II-position e.g. by means of methyl iodide or ethyl iodide in a suitable inert solvent such as toluene in the presence of a basic condensing agent such as e.g. Sodium amide, alkylated. The condensation products are in the 10-position e.g. reduced by means of lithium aluminum hydride in ether and the 10-hydroxy compounds obtained e.g. converted into the corresponding 10-chloro compounds by treatment with thionyl chloride in the presence of a hydrogen chloride-binding agent, such as pyridine, and an inert solvent, such as benzene.
With elimination of hydrogen chloride, the reaction product is e.g. using potassium tert. butylate is converted into a 10-alkyl-dibenzo [b, f] thiepine derivative in an inert solvent such as toluene, the alkyl radical of which is in the 10-position e.g. with N-bromo succinimide in a solvent such as e.g. Carbon tetrachloride, is brominated.
Finally, the bromide obtained is used e.g. with a compound of the formula IIa,
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where R. ' and R3 'have the meaning given under formula II to. In particular, piperazine and homopiperazine are used as compounds of the formula IIa. In the reaction, excess amine can be used as an acid-binding agent, preferably in an inert solvent such as benzene.
A group of starting materials of the formula II can e.g. can also be obtained by reacting the abovementioned bromides with excess piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester in an inert solvent such as benzene and the 10- (4'-carbethoxy-1'-piperazinylmethyl- or 10- [1'- (4'-Carbethoxy-1 "-piper azinyl) -ethyl-dibenzo [b, f] thiepindenvate with a base such as potassium hydroxide in an alkanol such as
Ethanol hydrolyzed.
With inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, hydroxy-ethanesulphonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid and mandelic acid, the new compounds of the general formula I form salts, some of which are water-soluble.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 7 g of ethylene oxide are introduced into a solution of 10 - (1 '-piperazinylmethyl) - dibenzo [b, f] thiepin in 250 ml of ethanol and the mixture is refluxed for 2 hours. The cooled reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is treated with the calculated amount of methanolic hydrochloric acid, whereupon the 11- [4 '- (2 "-hydroxyethyl) -1'-piperazinylme.
thyl] - dibenzo [b, fl thiepin - dihydrochloride precipitates; it melts at 235-2420.
The starting material, the 10- (1'-piperazinylmethyl) -di benzo [b, f] thiepin, can be prepared according to Example 1 b-g) or according to Example 1 h).
b) A suspension of 4.3 g of sodium amide in 12.6 is added dropwise to a solution of 22.6 g of dibenzo [b, f] thiepin-10 (IIIH) -one of melting point 680 in 220 ml of absolute benzene within 15 minutes ml of absolute toluene at 50,600 and then the reaction mixture is refluxed for 2 hours. It is then cooled to 450 and 20 g of methyl iodide are added, the reaction temperature being maintained between 400 and 450. The reaction mixture is then stirred for 20 hours at this temperature, and another 5 g of methyl iodide are then added. The temperature of 40-450 is maintained again with stirring until the solution reacts neutrally, which requires 24-36 hours. After the reaction mixture has cooled, water is added, the organic phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate.
The solvent is then evaporated off and the residue is distilled in a high vacuum, giving 11-methyl-dibenzo [b, fJ thiepin--10 (11111) -one with a boiling point of 148-1500 / 0.002 Torr (melting point 62,640).
c) A solution of 20 g of the compound obtained according to Example 1 b) is added dropwise to 50 ml of absolute ether within one hour to a suspension of 2.4 g of lithium aluminum hydride in 75 ml of absolute ether.
The reaction mixture is then refluxed for 6 hours. After cooling, water is added carefully, the organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. On distillation under high vacuum, the residue yields 1 1-methyl-10.1 l-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol, boiling point 142-1440 / 0.05 Torr.
d) To a solution of 16.5 g of the compound obtained in Example 1 c) in 180 ml of absolute benzene and 19 ml of absolute pyridine, a solution of 5.1 ml of thionyl chloride in 70 ml of absolute benzene is added dropwise with vigorous stirring within half an hour the reaction temperature rises to 300. The reaction mixture is then stirred for a further 4 hours at a temperature of 40-500, it is cooled and the pyridine hydrochloride which has separated out is poured off the reaction solution. It is then washed twice with dilute sulfuric acid and then with water, dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off and the residue is distilled in a high vacuum.
The 10-chloro-11-methyl-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin, boiling point 1400 / 0.05 Torr, is obtained. If ether is added to the distillate, a pure trans compound of melting point 118-1190 is obtained.
e) 9 g of 10-chloro-11-methyl-10.1 l-dihydro-dibenzo [b, f] - thiepin are in a solution of 4.7 g of potassium tert. butylate dissolved in 100 ml of absolute toluene and refluxed for 16 hours. After cooling, the organic phase is washed well with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off.
The residue is distilled in a high vacuum, the 10th methyl dibenzo [b, f] thiepin passing over at a pressure of 0.001 Torr at 1140, melting point 51-520.
f) 6.1 g of the compound obtained in Example 1 e) are dissolved in 60 ml of carbon tetrachloride and mixed with 5 g of N-bromosuccinimide. The reaction mixture is heated to the boil while stirring and strongly exposed to light using two 200 watt lamps or a UV lamp.
Keep it boiling until all the N-bromosuccinimide has reacted, which takes about 2 hours. The reaction mixture is then cooled and the succinimide is filtered off with suction, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated completely in a rotary evaporator. The remaining oily 10-bromomethyl.dibenzo [b, f] thiepin is processed further as a crude product. The pure compound melts at 83-850.
g) The crude 10-bromomethyl-dibenzo [b, f] thiepin obtained according to Example 1 f) is dissolved in 25 ml of absolute benzene and added to a solution of 50 g of piperazine in 50 ml of absolute benzene, and the resulting reaction mixture is dissolved for one hour 50-600 heated.
After cooling, the suspension obtained is washed thoroughly with water, dried over potassium carbonate and the solvent is evaporated off. The residue, the crude 10- (1 '-piperazinylmethyl) -dibenzo [b.f] thiepin, in acetone solution with ethanolic hydrochloric acid gives the dihydrochloride, which melts at 239-2440.
h) 15.8 g of ethyl piperazin.l.carboxylate are dissolved in 30 ml of absolute benzene with stirring. 10-bromomethyl-dibenzofb, i: lthiepin in 30 ml of absolute benzene is added dropwise to this solution and the mixture is refluxed for one hour. It is then cooled, the organic phase is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo.
18 g of the residue, 10 - (4'-carbethoxy-1'-piperazinylmethyl) -dibenzo [b, flthiepin, and a solution of 18 g of potassium hydroxide in 54 ml of absolute ethanol are refluxed for 8 hours. Then the cooled reaction mixture is poured into water and taken up in ether. The ether solution is with 2-n. Hydrochloric acid extracted and the acidic extract with conc. Ammonia made phenalphthalein-alkaline. The precipitated crude base is taken up in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The crude 10- (1'-piperazinylmethyl) - -dibenzo [b, f] thiepin is obtained, which in acetone solution with ethanolic hydrochloric acid gives the dihydrochloride, which melts at 239-2440.
Example 2 a) 15 g of crude 10 (l'.piperazinylmethyl) .dibenzob, fl-thiepin, dissolved in 150 ml of toluene, are refluxed with 70 g of potassium carbonate and 12.5 g of 8-bromoethanol for 4 hours. Then 100 ml of water are added to the cooled reaction mixture, the organic phase is separated off and treated with 2-n. Hydrochloric acid extracted. You put the hydrochloric acid extract with 4-n. Caustic soda alkaline. The crude base precipitates out; they are taken up in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and concentrated. The concentrated solution is mixed with ethanolic hydrochloric acid up to pH 4-5, whereupon the 1 l- [4 '- (2 "-hydroxyethyl) -1'- - piperazinylmethyl] - dibenzo [b, f] thiepin - dihydrochloride obtained precipitates ; it melts at 235-2420.
The starting substance, 10- (1'-piperazinylmethyl) - -dibenzo [b, f] thiepin, is prepared according to Example 1 b-g) or 1 h).