CH499509A

CH499509A - 21-Aldehydes of the pregnane series - anti-inflammatory, thymolytic, anti-leukaemia intermediates

Info

Publication number: CH499509A
Application number: CH832269A
Authority: CH
Inventors: Julius Dr Schmidlin; Ludwig Dr Ehmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-12-09
Filing date: 1966-12-09
Publication date: 1970-11-30

Abstract

Cpds. (I) R' = H or F R2 = an ester residue (pref. of a 1-18C acid) R3 and R4 = OH, an ester residue (pref. of a 1-18C acid) or an ether residue (pref. of a 1-8C alcohol) Anti-inflammatories, thymolytics and anti-leukemics.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe, und ihrer Derivate der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom,   Reine    veresterte Hydroxygruppe und   R3    und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten.



   Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie   B-Trimethyl-propion-    säure oder Diäthylessigsäure, der   Onanth-,    Capryl-, Pelargon-, Caprin, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.



  der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentanund -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropyl- methancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure,   S-Brom-furan-2-car-    bonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, z.B. Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie   a-Tetrahydropyranol    oder -furanol.



   Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B.



  an der Ratte zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und anti  leukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R3 und R4 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit
1-3 Kohlenstoffatomen ableiten und   R2    eine niederaliphatische Acyloxygruppe bedeutet und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des   A14-3,20,2l      -Tnox-Gol,9cr-di-       fluor - 11, - hydroxy - 17u - propionoxy -1 6a- methylpregna-    diens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Darstellung der Verbindungen der obigen Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 worin Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit Alkalimetall Alkoholaten umsetzt. Wenn erwünscht, werden in erhaltenen 21,21-Acetalen die Acetalgruppen verseift. Im so erhaltenen Aldehyd oder dessen Hydrat kann man die Aldehydgruppe acetalisieren oder   verestem.    Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher zumindestens einer der Substituenten R3, R4 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, also welche Monoacetale, Monoester, Diacetale oder Diester der neuen 21 -Aldehyde darstellen.



   Zur verfahrensgemässen Umsetzung der Verbindungen der obigen Formel   (II)    mit Alkalimetallalkoholaten verwendet man insbesondere Natriumalkoholate, z.B.



  solche, die sich von den obgenannten Alkoholen ableiten. Die Umsetzung mit diesen Metallalkoholaten wird in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Alkohol, Äther oder Keton z.B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid oder in Gemischen derselben, durchgeführt.



   Die Verseifung der erhaltenen 21-Aldehyd-acetale zu den freien Aldehyden oder zu deren Hydraten wird vorzugsweise mit sauren Mitteln bewirkt. Diese Verseifung kann in den oben in wässerigen oder wasserfreien Lösungsmitteln, z.B. genannten, ausgeführt werden. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehn. Im Falle der Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel entstehen zumeist die dem verwendeten Alkohol entsprechenden Monoacetale der 21-Aldehyde.



   Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, insbesondere solchen, die sich von den eingangs erwähnten Säuren ableiten, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder einer organischen Sufonsäure, wie p.Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden   21,21-Di-    hydroxyverbindungen die   21,21 -Acylate.   



   Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hermiacetale oder die entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen der Formel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die obengenannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hermiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.



   Die Ausgangsstoffe der obigen Formel (II) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, verwenden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw.



  oder enthalten Hilfsstoffe, wie   lkonservierungs-,    Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

 

   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I   
1,520 g Åal,4-6a,9a-Difluor-21,21-dibrom-16a-methyl-      11 ss-hydroxy-      17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien    löst man bei   0o    in 237,5 ml   wasserfreiem -Aceton,    tropft unter Rühren,   - im    Verlauf von 2 Stunden,   gleichrnässig    15 ml  einer 0,4-molaren Suspension von Natriummethylat in Benzol zu und rührt nach beendeter Zugabe noch eine halbe Stunde unter Aussenkühlung mit Eis. Man giesst das Reaktionsgut hierauf unter Rühren in 250 ml eiskalte 0,02-molare Ammoniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton im Vakuum ab.

  Das ausgefallene, rohe Di   methylacetal    nimmt man in   Methylenchlorid-Äther    (1: 2) auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird mehrfach aus Aceton-Äther umkristallisiert und so das    al l 6a,9a - Difluor- 16a-methyl - 11 ss-hydroxy- 17a-propion-      oxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien    erhalten.



   Beispiel 2
1,210 g Hydrat des   #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-11ss-      hydroxy-17&alpha;-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien    werden mit 125 ml einer 1%-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nach dem das Reaktions   gemisch    24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylenchlorid-Äther (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

  Nach Absaugen und Trocknen wird das   #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-11ss-hydroxy-17&alpha;-      propionoxy-21,21-ldimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien    gewonnen.



   0,510 g des erhaltenen   A'4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-      1 lss - hydroxy - 17a -    propionoxy -21,21 - dimethoxy - 3,20dioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu.



  Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit   250ml    Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat das   #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-11ss-hydro-      oxy-17&alpha;-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    aus.



   0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml
Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa   20ml    eingeengt. Man gewinnt so   A"4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11      lss-hydroxy-       1 7a-propionoxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien    in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222-2240.



   Beispiel 3
2,250 g Hydrat des   Åat,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-hy-       droxy-17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit    250ml    einer   l a/o-igen    Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol übergossen. Man rührt den Ansatz
16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die
Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe
Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromato graphie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität
IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes   Åat,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-hydro-       oxy - l7a - acetoxy -      21,21- diäthoxy-    3,20-dioxo-pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus   Aceton-Äther    reinigt.



   1,265 g des erhaltenen   Åa1,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-       hydroxy - 1 7a -    acetoxy - 21,21 - diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit   500ml    Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des    ÅalX4- 6a - Fluor -16a-methyl -11,B-hydroxy-17a-acetoxy-3,20,    21-trioxo-pregnadien ausfällt.

 

     PATEbTTANSPRUCH    I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI3.1     
 worin R1 Wasserstoff oder Fluor, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und R3, R4 je eine verätherte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.2     
 worin   RJ    und R2 dieselbe Bedeutung haben und Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit den Resten   R3,    R4 entsprechenden   Alkalimetall-Alkoholaten    umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumalkoholate verwendet.



   2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate verwen 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



  Process for the preparation of aldehydes of the pregnane series and their derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 21-aldehydes of the pregnane series and their derivatives of the formula
EMI1.1
 where Rt is a hydrogen or a fluorine atom, a pure esterified hydroxyl group and R3 and R4 each denote a free, esterified or etherified hydroxyl group or R3 together with R4 denote an oxo group.



   The esterified hydroxyl groups mentioned are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid, or trimethyl acetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids such as B-trimethyl propionic acid or diethyl acetic acid, onanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. of undecylenic acid, of lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g.



  oleic acid, or a cyclopropane, -butane, -pentane and -hexane carboxylic acid, e.g. Cyclopropyl methanecarboxylic acid, cyclobutylmethanecarboxylic acid, cyclopentylethanecarboxylic acid, cyclohexylethanecarboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenoxyalkanoic acids, such as phenoxyacetic acid, dicarboxylic acids, such as phenoxyacetic acid, dicarboxylic acids, such as 5-phenoxyacetic acid, dicarboxylic acids, such as succinic acid, such as succinic acid. -Butyl-furan-2-carboxylic acid, S-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as, for example Phosphoric or sulfuric acids.



   As etherified hydroxyl groups there are to be mentioned in particular those which are derived from alcohols with 1-8 carbon atoms, such as lower aliphatic alkanols, e.g. Ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, iso-propyl alcohol, the butyl or amyl alcohols or araliphatic alcohols, especially monocyclic aryl-lower aliphatic alcohols such as benzyl alcohol, or heterocyclic alcohols such as α-tetrahydropyranol or -furanol.



   Cyclic ethers derived from polyhydric alcohols, e.g. of ethylene glycol, propylene glycols or butylene glycols.



   The new compounds of the above formula (I) have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory and thymolytic effect, as shown in animal experiments, e.g.



  pointing to the rat. Furthermore, they have e.g. in animal experiments, for example on rats (Fischer rats RS), an antileukemic effect. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory and anti-leukemic agents. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.



   Particularly noteworthy are compounds of the above formula (I) in which R3 and R4 each represent a free or etherified hydroxyl group or a free hydroxyl group and an etherified hydroxyl group or R3 together with R4 denote an oxo group, the etherified hydroxyl groups of alkanols with
Derive 1-3 carbon atoms and R2 signifies a lower aliphatic acyloxy group and in particular the 21-methyl-hemiacetal of A14-3,20,2l -Tnox-Gol, 9cr-di- fluoro - 11, - hydroxy - 17u - propionoxy -1 6a- methylpregnadiene, which, for example, has a pronounced anti-inflammatory effect on rats when given subcutaneously in doses of 0.01-0.1 mg / kg.



   The process of the present invention for preparing the compounds of the above formula is characterized in that one has a compound of the formula
EMI2.1
 where Hal is a halogen atom, reacts with alkali metal alcoholates. If desired, the acetal groups in obtained 21,21-acetals are saponified. The aldehyde group in the aldehyde or its hydrate obtained in this way can be acetalized or esterified. This gives compounds of the above formula (I) in which at least one of the substituents R3, R4 is an esterified or etherified hydroxyl group, that is to say which are monoacetals, monoesters, diacetals or diesters of the new 21 -aldehydes.



   For the process according to the reaction of the compounds of the above formula (II) with alkali metal alcoholates, sodium alcoholates, e.g.



  those which are derived from the alcohols mentioned above. The reaction with these metal alcoholates is carried out in an anhydrous solvent such as a hydrocarbon such as benzene or toluene, an alcohol, ether or ketone e.g. Acetone, or an amide such as dimethylformamide, or mixtures thereof.



   The saponification of the 21-aldehyde acetals obtained to give the free aldehydes or their hydrates is preferably effected using acidic agents. This saponification can be carried out in the above in aqueous or anhydrous solvents, e.g. mentioned, are executed. In the presence of water, hydroxyl-free solvents form the 21,21-dihydroxy compounds corresponding to the aldehydes, which usually lose water when standing over phosphorus pentoxide and turn yellow into the free aldehydes. If alcohols are used as solvents, the monoacetals of the 21-aldehydes corresponding to the alcohol used are usually formed.



   By the action of acylating agents such as carboxylic acid halides or anhydrides, especially those which are derived from the acids mentioned at the outset, e.g. Acetic anhydride, preferably in the presence of a strong inorganic acid, e.g. Sulfuric acid, or an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, or a tertiary base such as pyridine, the 21,21-acylates are obtained both from the free aldehydes and from their hemiacetals and the corresponding 21,21-dihydroxy compounds.



   If the free aldehydes, their hermiacetals or the corresponding 21,21-dihydroxy compounds of the formula (I), alcohols are allowed to act in the presence of an acidic catalyst, the corresponding diacetals are obtained. The abovementioned alcohols are advantageously used for this purpose. The corresponding reaction with polyhydric alcohols leads to the aforementioned cyclic acetals. For acetal formation, the free aldehydes, their hermiacetals or the corresponding 21,21-dihydroxy compounds can also be reacted with orthoformic acid esters of the alcohols concerned.



   The starting materials of the above formula (II) can be prepared in a manner known per se.



   The new compounds of the present application can be used for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine. The pharmaceutical carriers used are organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administration are suitable. Substances that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams.

  If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or



  or contain auxiliaries such as oil preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.

 

   The compounds of the present application can also be used as feed additives.



   The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   Example I.
1.520 g Åal, 4-6a, 9a-difluoro-21,21-dibromo-16a-methyl-11ss-hydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadiene are dissolved in 237.5 ml anhydrous acetone at 0 ° , add dropwise with stirring, - over the course of 2 hours, uniformly 15 ml of a 0.4 molar suspension of sodium methylate in benzene and, when the addition is complete, stir for a further half an hour with external cooling with ice. The reaction mixture is then poured into 250 ml of ice-cold 0.02 molar ammonium chloride solution, with stirring, and the acetone is distilled off in vacuo.

  The precipitated, crude dimethyl acetal is taken up in methylene chloride-ether (1: 2), the extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized several times from acetone-ether and the al l 6a, 9a-difluoro-16a-methyl-11 ss-hydroxy-17a-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene is obtained.



   Example 2
1.210 g of hydrate des # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene are mixed with 125 ml of a 1% solution of hydrogen chloride in methanol poured over it. After the reaction mixture has been stirred for 24 hours at room temperature, it is evaporated in vacuo, the crude dimethylacetal is taken up in methylene chloride and the solution is filtered through a column of 25 g of aluminum oxide (activity II). The evaporation residues of methylene chloride-ether (1: 3) eluates which are uniform by thin-layer chromatography are collected with tetrahydrofuran, the solution is concentrated to a small volume and methanol is then carefully added.

  After suction and drying, the # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propionoxy-21,21-ldimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene is recovered.



   0.510 g of the obtained A'4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl- 1 lss - hydroxy - 17a - propionoxy -21.21 - dimethoxy - 3.20dioxo-pregnadiene is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of 2, 66 molar aqueous perchloric acid.



  The solution is subjected to slow distillation under reduced pressure for 10 hours, the tetrahydrofuran-water mixture which is distilled off being continuously replaced. The reaction mixture is then diluted with 250 ml of water and concentrated in vacuo to remove the tetrahydrofuran. The hydrate precipitates the # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene.



   0.385 g of the aldehyde hydrate obtained is dissolved in 50 ml of methanol, the solution after adding 0.05 ml
Glacial acetic acid and dilution with 200 ml of water concentrated in vacuo to a residual volume of about 20 ml. A "4-6a, 9a-difluoro-1 6a-methyl-11 lss-hydroxy-1 7a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene is obtained in the form of 21-methyl-hemiacetal from F. 222 -2240.



   Example 3
2.250 g of hydrate des Åat, 4-6a-fluoro-16a-methyl-llss-hydroxy-17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene are mixed with 250 ml of a la / o solution of hydrogen chloride in anhydrous ethanol poured over. You stir the approach
16 hours at ordinary temperature, the steams
Solution then in a vacuum and takes the crude
Diethylacetal in methylene chloride. Chromatography on 75 g of neutral aluminum oxide (activity
IV), eluting with methylene chloride and evaporation, one obtains crude Åat, 4-6a-fluoro-16a-methyl-llss-hydroxy-l7a-acetoxy-21,21-diethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene, which is carried out Recrystallize from acetone-ether cleans.



   1.265 g of the obtained Åa1,4-6a-fluoro-16a-methyl-llss- hydroxy - 1 7a - acetoxy - 21.21 - diethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene is dissolved in 125 ml of tetrahydrofuran and 375 ml of 2, 66 molar aqueous perchloric acid. The solution is subjected to slow distillation under reduced pressure for 24 hours, the tetrahydrofuran-water mixture which is distilled off being continuously replaced. The reaction mixture is then diluted with 500 ml of water and concentrated in vacuo to remove the tetrahydrofuran, the hydrate of ÅalX4- 6a - fluorine -16a-methyl -11, B-hydroxy-17a-acetoxy-3,20,21-trioxo- pregnadien fails.

 

     PATENT CLAIM I
Process for the preparation of compounds of the formula
EMI3.1
 where R1 is hydrogen or fluorine, R2 is an esterified hydroxy group and R3, R4 are each an etherified hydroxy group, characterized in that a compound of the formula
EMI3.2
 where RJ and R2 have the same meaning and Hal each denotes a halogen atom, reacts with the radicals R3, R4 corresponding alkali metal alcoholates.



   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that sodium alcoholates are used.



   2. The method according to claim I, characterized in that alkali metal alcoholates are used

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims

** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. a 0.4 molar suspension of sodium methylate in benzene and, after the addition has ended, the mixture is stirred for a further half an hour while being externally cooled with ice. The reaction mixture is then poured into 250 ml of ice-cold 0.02 molar ammonium chloride solution, with stirring, and the acetone is distilled off in vacuo. The precipitated, crude dimethyl acetal is taken up in methylene chloride-ether (1: 2), the extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized several times from acetone-ether and the al l 6a, 9a-difluoro-16a-methyl-11 ss-hydroxy-17a-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene is obtained.

Example 2 1.210 g of hydrate des # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene are mixed with 125 ml of a 1% solution of hydrogen chloride in methanol poured over it. After the reaction mixture has been stirred for 24 hours at room temperature, it is evaporated in vacuo, the crude dimethylacetal is taken up in methylene chloride and the solution is filtered through a column of 25 g of aluminum oxide (activity II). The evaporation residues of methylene chloride-ether (1: 3) eluates which are uniform by thin-layer chromatography are collected with tetrahydrofuran, the solution is concentrated to a small volume and methanol is then carefully added.

After suction and drying, the # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propionoxy-21,21-ldimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene is recovered.

0.510 g of the obtained A'4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl- 1 lss - hydroxy - 17a - propionoxy -21.21 - dimethoxy - 3.20dioxo-pregnadiene is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of 2, 66 molar aqueous perchloric acid.

The solution is subjected to slow distillation under reduced pressure for 10 hours, the tetrahydrofuran-water mixture which is distilled off being continuously replaced. The reaction mixture is then diluted with 250 ml of water and concentrated in vacuo to remove the tetrahydrofuran. The hydrate precipitates the # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene.

0.385 g of the aldehyde hydrate obtained is dissolved in 50 ml of methanol, the solution after adding 0.05 ml Glacial acetic acid and dilution with 200 ml of water concentrated in vacuo to a residual volume of about 20 ml. A "4-6a, 9a-difluoro-1 6a-methyl-11 lss-hydroxy-1 7a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene is obtained in the form of 21-methyl-hemiacetal from F. 222 -2240.

Example 3 2.250 g of hydrate des Åat, 4-6a-fluoro-16a-methyl-llss-hydroxy-17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene are mixed with 250 ml of a la / o solution of hydrogen chloride in anhydrous ethanol poured over. You stir the approach 16 hours at ordinary temperature, the steams Solution then in a vacuum and takes the crude Diethylacetal in methylene chloride. Chromatography on 75 g of neutral aluminum oxide (activity IV), eluting with methylene chloride and evaporation, one obtains crude Åat, 4-6a-fluoro-16a-methyl-llss-hydroxy-l7a-acetoxy-21,21-diethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene, which is carried out Recrystallize from acetone-ether cleans.

1.265 g of the obtained Åa1,4-6a-fluoro-16a-methyl-llss- hydroxy - 1 7a - acetoxy - 21.21 - diethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene is dissolved in 125 ml of tetrahydrofuran and 375 ml of 2, 66 molar aqueous perchloric acid. The solution is subjected to slow distillation under reduced pressure for 24 hours, the tetrahydrofuran-water mixture which is distilled off being continuously replaced. The reaction mixture is then diluted with 500 ml of water and concentrated in vacuo to remove the tetrahydrofuran, the hydrate of ÅalX4- 6a - fluorine -16a-methyl -11, B-hydroxy-17a-acetoxy-3,20,21-trioxo- pregnadien fails.

PATENT CLAIM I Process for the preparation of compounds of the formula EMI3.1 where R1 is hydrogen or fluorine, R2 is an esterified hydroxy group and R3, R4 are each an etherified hydroxy group, characterized in that a compound of the formula EMI3.2 where RJ and R2 have the same meaning and Hal each denotes a halogen atom, reacts with the radicals R3, R4 corresponding alkali metal alcoholates.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that sodium alcoholates are used.

2. The method according to claim I, characterized in that alkali metal alcoholates are used

det, which are derived from alcohols with 1-8 carbon atoms.

3. The method according to claim I, characterized in that alkali metal alcoholates of lower aliphatic alcohols are used.

4. The method according to claim I and one of the dependent claims 1-3, characterized in that sodium methylate is used.

5. The method according to claim I, characterized in that acetates obtained from the aldehydes are saponified to give the free aldehydes.

PATENT CLAIM II Use of the process products obtained according to claim I for the preparation of mono- or diacetals of 21-aldehydes according to formula I of claim I, characterized in that the process products are treated with hydrolyzing agents and the 21-aldehydes thus obtained with etherifying agents.