Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7 - benzomorphan-Derivaten der Formel:
EMI1.1
worin R eine 3- bis 6gliedrige gesättigte Ringstruktur ist, die ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und die durch mindestens eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe substituiert sein kann.
Diese Verbindungen weisen eine ausgesprochen analgetische oder schmerzlindernde Wirkung auf, zusammen mit der hochgradig erwünschten Eigenschaft, die darin besteht, dass sie weder gewohnheitsbildend noch einschläfernd sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten 5,9-Diäthylbenzomorphane zeigen beim üblichen Rattenschwanztip- oder Rattenschwanzklemmversuch eine geringe Wirkung, woraus hervorgeht, dass sie entweder keine oder nur eine geringe Süchtigkeit bewirken, da bei den oben angegebenen Versuchen eine unmittelbare Beziehung zwischen erhöhter Süchtigkeit und erhöhter Wirkung besteht. Andererseits zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Benzomorphan Derivate bei einem abgeänderten Versuch nach Randall Selitto eine gute Wirkung. Eine gute Wirkung bei diesem Versuch deutet auf eine nützliche analgetische Wirkung hin, da Cycloazocin und Pentazocin, zwei bekannte Analgetika, bei diesem Versuch eine Wirkung zeigen und zusätzlich als wenig gewohnheitsbildend bekannt sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Benzomorphan-Derivate haben minimale Nebenwirkungen und eine minimale Toxizität, und viele von ihnen weisen eine geringe oder überhaupt keine narkotische antagonistische Wirkung auf. Die Abwesenheit einer solchen narkotischen antagonistischen Wirkung kann von Vorteil sein, da beobachtet worden ist, dass eine hohe antagonistische Wirkung im allgemeinen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist
Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass nach dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren genannte Verbindungen zweckmässiger synthetisch hergestellt werden können, als dies bei Gliedern der Morphinfamilie natürlich vorkommender alkaloidartiger Analgetika der Fall ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise in einer wässrigen Lösung des salzsauren Salzes und in einer Menge von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 18 mg/kg oral oder subkutan verabreicht. Die Verbindungen haben eine günstige pharmakologisch kleinste therapeutische Dosis.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben definierter Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einer Verbindung der Formel RCHX, in der X Halogen oder der Rest einer Sulfonsäure XH ist und R die obige Definition hat, in Gegenwart einer schwachen Base umsetzt.
Dieses Verfahren wird vorteilhafterweise so durchgeführt, dass man die obige Ausgangssubstanz mit einer Verbindung der Formel RCH2X, worin X Halogen oder eine reaktionsfähige Sulfonylgruppe, z.B. Tosylat, ist, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B.
Dimethylformamid oder einem Alkanol, wie z.B. Äthanol, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie z.B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat, auf etwa 70- 1200C erhitzt. Das gewünschte Endprodukt kann nach dem Fach mann bekannten Verfahren aus ihren jeweiligen Reaktionslösungen oder -gemischen isoliert werden.
Das vorliegende erfind ungsgemässe Verfahren schliesst die Herstellung von Isomeren der oben angegebenen Strukturen ein, bei denen die zwei Äthylgruppen in einer cis-Beziehung zueinander stehen; diese Isomere werden hierin als normale oder Isomere bezeichnet.
Das oben erwähnte cis-Isomer kann in seine optischen Jsomere [dextro (+) und laevo (-)] gespalten werden, indem mit optisch aktiven Säuren, entweder d (+) oder 1 (-), die diastereomeren Salze erzeugt werden, die dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können.
Vor diesem erfindungsgemässen Verfahren wurde allgemein angenommen, dass die linksdrehenden (-) Isomere von Benzomorphan-Verbindungen im wesentlichen die ganze gewünschte, analgetische Wirkung aufwiesen, die das Gemisch von Isomeren zeigt, während das rechtsdrehende (+) Isomer eine geringe oder überhaupt keine analgetische Wirkung hatte. Wir haben nun überraschend festgestellt, dass im Gegensatz zu dem, was von diesen Isomeren hinsichtlich ihrer Wirkungslosigkeit im allgemeinen angenommen wird, die rechtsdrehenden (+) Isomere vieler der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten neuartigen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituier- ten-6,7-benzomorphane analgetische und andere oben angegebene wünschenswerte Eigenschaften aufweisen.
Deshalb umfasst die vorliegende Erfindung nicht nur die neuartigen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzo- morphan-Derivate, sondern auch die einzelnen optischen Isomere, d.h. sowohl die rechtsdrehenden (+) als auch die linksdrehenden (-) Isomere der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuartigen Benzomorphanverbindungen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzo- morphane können als solche oder in Form ihrer nicht -toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Solche Salze werden aus geeigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren wie Essigsäure oder Maleinsäure und dergleichen, erzeugt. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der Base mit ungefähr einem Äquivalent der ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyl äther oder Alkohol, hergestellt.
Das Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässe Herstellung der neuartigen Verbindungen, nämlich 5,9-Di äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, kann aus 5,9-Di- äthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, einer bekannten Verbindung, hergestellt werden. Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt vorzugsweise dadurch, dass 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan in der Stellung 2' mit Essigsäureanhydrid acyliert wird, die acylierte Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenisierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Chloroform, auf eine erhöhte Temperatur erhitzt wird, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyangruppe ersetzt wird, und die Cyan- und Acylgruppen dann durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung entfernt werden.
Neben der razemischen Form des Ausgangsmaterials kann auch eine seiner isomeren Formen verwendet werden, die nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Aufspaltungsmittels, wie z.B. Kampfersulfosäure, Weinsteinsäure, Dibenzoylweinsteinsäure und dergleichen, zur Trennung der linksdrehenden (-) und rechtsdrehenden (+) Isomere erzeugt werden. Jedes optische Isomer von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan kann als Ausgangsmaterial in den verschiedenen Beispielen verwendet werden, wobei man dann rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituier- te-6,7-benzomorphane erhält.
Andererseits können die razemischen 5,9 - Diäthyl - 2'- hydroxy-2-substituierten-6,7- -benzomorphan-Endprodukte selbst gemäss einem dem obigen Verfahren ähnlichen Verfahren aufgespalten werden, wobei man die rechtsdrehenden (+) und linksdre henden (-) Isomere von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphanen erhält.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der neuartigen 5,9 -Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6 ,7-benzomorphane.
In diesem Beispiel wird als Ausgangsmaterial die cis -(normale oder a)-Form des 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7- -benzomorphans verwendet, wobei das entsprechende cis Endprodukt erzielt wird. Es kann jedoch das rechtsdrehende (+) oder das linksdrehende (-) Isomer von cis -5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei man dann das entsprechende rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) Endprodukt erhält.
Beispiel 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-epoxypropyl-6.7
Eine Lösung von 0,1 Mol 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7 -benzomorphan und 0,2 Mol Epibromhydrin in 0,2 Mol Natriumbicarbonat enthaltendem Äthanol wird 5 Stunden bei Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und filtriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 5,9-Diäthyl -2'-hydroxy-2-epoxypropyl-6,7-benzomorphan erhält.
Process for the production of novel benzomorphane derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphane derivatives of the formula:
EMI1.1
wherein R is a 3- to 6-membered saturated ring structure which contains a sulfur, oxygen or nitrogen atom and which can be substituted by at least one lower alkyl or cycloalkyl group.
These compounds exhibit marked analgesic or pain relieving effects, along with the highly desirable property that they are neither habit forming nor soporific.
The 5,9-diethylbenzomorphans produced by the process according to the invention show little effect in the usual rat tail tip or rat tail clamping test, from which it can be seen that they either cause little or no addiction, since in the above tests there is a direct relationship between increased addiction and increased addiction Effect. On the other hand, the benzomorphane derivatives produced by the process according to the invention show a good effect in a modified test according to Randall Selitto. A good effect in this experiment indicates a useful analgesic effect, since cycloazocin and pentazocin, two known analgesics, show an effect in this experiment and are also known to be less habit-forming.
The benzomorphan derivatives produced by the process of the present invention have minimal side effects and toxicity, and many of them have little or no narcotic antagonistic effect. The absence of such a narcotic antagonistic effect can be advantageous since it has been observed that a high antagonistic effect is generally associated with undesirable side effects
One advantage of the process according to the invention is that the compounds mentioned can be more suitably prepared synthetically according to the present process according to the invention than is the case with members of the morphine family of naturally occurring alkaloid-like analgesics.
The compounds prepared by the process according to the invention are preferably administered orally or subcutaneously in an aqueous solution of the hydrochloric acid salt and in an amount of about 0.001 mg / kg to about 18 mg / kg. The compounds have a beneficial pharmacologically lowest therapeutic dose.
The process according to the invention for the preparation of the above-defined compounds is characterized in that 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane is mixed with a compound of the formula RCHX, in which X is halogen or the residue of a sulfonic acid XH and R has the above definition, reacts in the presence of a weak base.
This process is advantageously carried out by treating the above starting material with a compound of the formula RCH2X, wherein X is halogen or a reactive sulfonyl group, e.g. Tosylate, in a water-miscible solvent such as e.g.
Dimethylformamide or an alkanol, e.g. Ethanol, in the presence of an alkali metal carbonate, e.g.
Sodium or potassium carbonate, heated to about 70-1200C. The desired end product can be isolated from their respective reaction solutions or mixtures by methods known to those skilled in the art.
The present process according to the invention includes the preparation of isomers of the structures given above, in which the two ethyl groups are in a cis relationship with one another; these isomers are referred to herein as normal or isomers.
The cis isomer mentioned above can be split into its optical isomers [dextro (+) and laevo (-)] by using optically active acids, either d (+) or 1 (-), to generate the diastereomeric salts, which then can be separated by fractional crystallization.
Prior to this inventive method, it was generally assumed that the levorotatory (-) isomers of benzomorphane compounds exhibited essentially all of the desired analgesic effect exhibited by the mixture of isomers, while the dextrorotatory (+) isomer had little or no analgesic effect would have. We have now surprisingly found that, contrary to what is generally assumed of these isomers with regard to their ineffectiveness, the dextrorotatory (+) isomers of many of the novel 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2 produced by the process according to the invention -substituted-6,7-benzomorphane have analgesic and other desirable properties noted above.
Therefore, the present invention encompasses not only the novel 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphane derivatives, but also the individual optical isomers, i. both the right-handed (+) and the left-handed (-) isomers of the novel benzomorphane compounds produced by the process according to the invention.
The 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphanes prepared by the process according to the invention can be used as such or in the form of their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. Such salts are prepared from suitable acids, e.g. inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic acids such as acetic acid or maleic acid and the like. The acid addition salts are prepared by reacting the base with approximately one equivalent of the selected acid in an organic solvent such as e.g. Diethyl ether or alcohol.
The starting material for the inventive preparation of the novel compounds, namely 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, can be obtained from 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-methyl-6, 7-benzomorphane, a known compound. The starting material is preferably prepared by acylating 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphane in the 2 'position with acetic anhydride, and the acylated compound with cyanogen bromide in an organic solvent, preferably a halogenated hydrocarbon such as Chloroform, is heated to an elevated temperature replacing the 2-methyl group with a cyano group, and the cyano and acyl groups are then removed by hydrolysis in a dilute acid solution.
Besides the racemic form of the starting material, one of its isomeric forms can also be used, which can be determined by known methods using a resolving agent such as e.g. Camphor sulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartinic acid and the like, for separating the levorotatory (-) and dextrorotatory (+) isomers. Any optical isomer of 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane can be used as starting material in the various examples, in which case dextrorotatory (+) or levorotatory (-) 5,9-diethyl-2 ' -hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphane is obtained.
On the other hand, the racemic 5,9 - diethyl - 2'-hydroxy-2-substituted-6,7- -benzomorphane end products can themselves be split up according to a method similar to the above, using the right-handed (+) and left-handed (- ) Isomers of 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphanes are obtained.
The following example illustrates the process described above for the preparation of the novel 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphane.
In this example, the cis (normal or a) form of 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7- -benzomorphans is used as the starting material, the corresponding cis end product being obtained. However, the right-handed (+) or the left-handed (-) isomer of cis -5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane can be used as starting material, in which case the corresponding right-handed (+) or left-handed (-) end product received.
Example 5,9-Diethyl-2'-hydroxy-2-epoxypropyl-6.7
A solution of 0.1 mol of 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane and 0.2 mol of epibromohydrin in ethanol containing 0.2 mol of sodium bicarbonate is refluxed for 5 hours.
The solution is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is extracted with ether and filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is crystallized from ethyl acetate, 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-epoxypropyl-6,7-benzomorphane being obtained.