Procédé de préparation de dérivés de l'acide barbiturique et de l'hydantoïne L'invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide barbiturique et de l'hyd- antoïne, utilisables comme agents anticonvulsivants pour soigner les convulsions et les attaques chez les animaux à sang chaud.
Le phénobarbital et la diphénylhydantoïne sont tous les deux connus depuis longtemps pour leur utilité comme agents anticonvulsivants chez les animaux à sang chaud, car ils ont été employés dans le traitement de l'épilepsie; cependant, le phénobarbital souffre de l'inconvénient de faire preuve d'une activité hypnotique en plus de son activité anticonvulsivante, tandis que la diphénylhydantoïne, quoique non hypnotique, présente l'inconvénient de posséder un grand nombre d'effets secondaires indésirables, par exemple gingivite hyper trophique, anémie mégaloblastique, psychose toxique, et hirsutisme.
On a maintenant découvert que certains composés N-(alcoxy inférieur) méthyliques et benzyloxy- méthyliques du phénobarbital, du barbital et de la di- phénylhydantoïne sont des anticonvulsivants efficaces qui possèdent des avantages inattendus, du point de vue pharmacologique, sur leurs composés homologues res pectifs.
Bien qu'il ait été signalé par Doran, Medicinal Che- mistry, New York 1959, Volume IV, John Wiley & Sons, Inc. page 187 (War Department Army Medical Library, Microfilm No 1720, I. G. Farbenindustrie Plant, Elber feld, Germany) qu'une substance identifiée par la for mule de constitution du N,N'-diméthoxyméthyl phéno barbital a été essayée comme hypnotique et qu'on ait constaté qu'elle était sans effet, il n'a pas été indiqué qu'elle possédait le moindre effet thérapeutique utile, et il n'a été fait aucune suggestion quant à son mode de préparation ou quant à la nature de ses propriétés.
Les composés que l'on peut préparer par le procédé selon l'invention peuvent être représentés par la for mule
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dans laquelle Z représente le groupe -CO- ou une simple liaison entre les atomes de carbone et d'azote voisins ; X et X' sont tous deux des radicaux phényle lorsque Z re présente une simple liaison, ou bien X et X' sont tous deux des radicaux éthyle, ou encore X est un radical éthyle et X' un radical phényle lorsque Z est Y et Y' sont tous deux des radicaux acyloxyméthyle carboxylique, ou bien Y peut être aussi l'hydrogène et Y' peut être un radical acyloxyméthyle carboxylique lorsque Z représente une simple liaison.
Lesdits composés comprennent le N,N'-diacyloxy- méthyl phénobarbital, le N,N'-diacyloxyméthyl barbital, la 3-acyloxyméthyl diphénylhydantoïne, et la N,N'-di- acyloxyméthyl diphénylhydantoïne. Les groupements acyloxy ci-dessus comprennent les groupements acét- oxy, acryloyloxy, méthacryloyloxy, propionoxy, et benzoyloxy.
On préfère les composés dans lesquels les groupements acyloxy sont 1e groupement acétoxy ; on préfère tout particulièrement le N,N'-diacétoxyméthyl phénobarbital, et la 3-acétoxyméthyl diphénylhydantoïne. Le procédé est caractérisé en ce que l'on soumet l'acide barbiturique ou la diphénylhydantoïne correspon dants, de formule
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dans laquelle Y" et Y"' sont tous deux des radicaux hydroxyméthyle, alcoxyméthyle de 1 à 12 atomes de carbone dans le reste alcoxy ou benzyloxyméthyle, ou bien Y" peut être aussi l'hydrogène et Y"' peut avoir l'une des significations ci-dessus lorsque Z représente une simple liaison, les autres symboles ayant la signi fication donnée précédemment,
à une acylation au moyen d'un anhydride d'acide carboxylique.
La réaction avec l'anhydride d'acide carboxylique est effectuée de préférence en présence d'une base ou d'un catalyseur, par exemple le chlorure stannique.
<B>0</B> On peut préparer les composés de départ (II) dans lesquels Y"' au moins est un radical alcoxyméthyle ou . benzyloxyméthyle par alcoxyméthylation ou par benzyl- oxyméthylation du phénobarbital ou de la diphényl- hydantoïne ou bien de leurs sels de métaux alcalins correspondants, en particulier de leurs sels de sodium.
On peut effectuer l'alcoxyméthylation ou la benzyloxy- méthylation par réaction avec le formaldéhyde aqueux dans des conditions basiques, puis par réaction avec l'alcanol ou l'alcool benzylique appropriés dans des conditions acides ; ou bien on peut l'effectuer par ré action simultanée avec le formaldéhyde (ou le paraform- aldéhyde) et avec l'alcanol ou l'alcool benzylique appro priés dans des conditions acides ;
ou encore on peut l'effectuer par réaction avec un halométhyl-alcoyl ou -benzyléther, par exemple avec un chlorométhyl-alcoyl ou -benzyléther, dans un diluant convenable, par exem ple dans le diméthylformamide, dans une large gamme de températures, allant de préférence de moins de 0 C au point d'ébullition du diluant.
<B>500</B> 0/o. perte 50 ml <B>11,5g</B> <B>500</B> On peut préparer les composés dans lesquels Y"' au moins est un radical hydroxyméthyle par hydroxy- méthylation du barbital ou du phénobarbital ou de la diphénylhydantoïne ou bien de leurs sels de métaux alcalins correspondants, en particulier leurs sels de sodium. On peut effectuer l'hydroxyméthylation par réaction avec le formaldéhyde (ou le paraformaldéhyde) dans des conditions acides ou bien avec le form- aldéhyde aqueux dans des conditions basiques.
On peut formuler les composés de .formule I avec des véhicules et des excipients physiologiquement ac- 10,1 ceptables conventionnels, pour préparer des sirops, des solutions isotoniques, des comprimés, et autres formes de dose. La toxicité et l'efficacité des composés sont telles que chaque dose unitaire peut contenir de 10 à mg de substance active.
solution Les composés de formule I se sont avérés munis de propriétés anticonvulsivantes marquées, qui se manifes tent aussi bien vis-à-vis d'un électrochoc maximal que vis-à-vis d'une dose convulsive de Métrazol ou vis-à-vis d'une dose létale de sulfate de strychnine. Les essais ont été effectués sur des souris mâles albinos adultes de la race Charles River, le composé actif étant administré par voie buccale en suspension dans de la gomme ara bique aqueuse à 10 %.
L'électrochoc maximal a été produit en faisant passer un courant de 60 mA dans une électrode cornéenne pendant 0,2 seconde ; la dose convulsive de Métrazol (106,2S mg/kg) a été injectée par voie sous-cutanée, de même que la dose létale de strychnine (1,5 mg/kg). Dans le cas de l'électrochoc maximal, le critère d'efficacité était l'absence de la composante extenseur tonique de la courbe d'attaque qui apparaît chez les animaux témoins (non traités au pré alable par le composé actif) ;
dans le cas du Métrazol, l'absence d'attaques convulsives cloniques ; et dans le cas du sulfate de strychnine, l'absence de décès, même s'il apparaissait des attaques.
L'activité hypnotique ou la dépression du système nerveux central, indiquées par la du réflexe de redressement (poussée de sommeil), n'étaient produites par aucune dose, d'aucun des composés, inférieure à une dose létale. Le phénobarbital lui-même, par con tre, faisait preuve d'une activité hypnotique suivant le critère précédent.
Les exemples suivants décrivent tout d'abord la pré paration du produit de départ (In, puis l'exécution du procédé selon l'invention.
<I>Exemple 1</I> Dans un ballon de 50 ml équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant, on a dissous 11,5 g (0,05 mole) de phénobarbital dans un mélange de 20 ml de dioxane et de 100 ml d'une solution aqueuse à 37 0/o de form- aldéhyde. A cette solution on a ajouté 1 ml d'acide chlorhydrique à 38 0/o et on a porté la solution à reflux pendant 16 heures. On a refroidi la solution à la tempé rature ambiante et on a extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. On a lavé à l'eau la couche organique combi née, on l'a séchée sur sulfate de sodium, puis on l'a concentrée à sec.
Au résidu huileux on a ajouté 12,5 ml d'anhydride acétique et 12,5 ml de pyridine, et on a laissé la solution reposer à température ambiante pendant une nuit. On a versé la solution dans 500 ml d'eau froide contenant 12,5 ml d'acide chlorhydrique à 38 0/o et on l'a agitée pendant trois heures. On a filtré et lavé à l'eau le produit brut sous 1a forme d'un précipité solide, puis on l'a dissous par chauffage dans 100 ml d'éthanol.
A la solution chaude on a ajouté 1 g de charbon actif et on a filtré la solution bouillante sur un entonnoir de Buchner contenant une couche de 1 cm de silice de diatomées finement divisée. On a lavé le gâteau trois fois avec 15 ml d'éthanol et on a laissé la solution chaude, ainsi que les eaux de lavage, se refroidir jus qu'à la température ambiante. Les cristaux résultants, après filtration, lavage trois fois avec 20 ml d'éthanol, et séchage dans un dessiccateur à vide, pesaient 10,1 g (rendement 53 0/0), p.f. 136-137.
On a procédé à une autre purification en dissolvant cette substance dans 100 ml d'acétate d'éthyle, en lavant la solution quatre fois avec une solution froide saturée de carbonate de potassium, en séchant la sur du sulfate de so- dium, et en évaporant l'acétate d'éthyle. On a recris- tallisé le solide résultant dans l00 ml d'éthanol pour obtenir 8,9g (rendement global 47%) de N,N'-diacét- oxyméthyl phénobarbital, p.f. 146-148,, C.
<I>Exemple 2</I> Dans un ballon de 500 ml équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant, on a dissous 11,5 g (0,05 mole) de phénobarbital dans un mélange de 20 ml de dioxane et de 100 ml d'une solution aqueuse à 37 0/o de form- aldéhyde. A cette solution, on a ajouté 20 mg de carbo nate de sodium et on a mis en ouvre le reste de la méthode exactement de la même façon que celle décrite à l'exemple 1, par mise au reflux, etc., et on a obtenu 6,5 g (rendement 34 0l0) du même produit, p.f. 146 148o C. <I>Exemple 3</I> Dans un ballon de 1000 ml équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant, on a mis en suspension dans 500 ml de diméthylformamide 136,4g (0,536 mole) de poudre de phénobarbital sodique. On a placé le ballon dans un bain de glace.
A la suspension froide on a ajouté 100 g (1,25 mole) de chlorométhyl méthyl éther, en un laps de temps d'une heure. On a agité la suspension résultante à la température ambiante pendant 20 heures, puis on l'a versée dans 2000 ml d'eau glacée et on a agité la sus pension résultante pendant deux heures. On a séparé le produit brut par filtration, et on l'a lavé trois fois avec 100 ml d'eau distillée, puis on l'a dissous dans environ 500 ml d'éthanol chaud. A la solution bouil lante on a ajouté 1 g de charbon actif et on a filtré la solution bouillante sur un entonnoir de Buchner qui con tenait une couche comprimée de 1 cm de silice de diato mées finement divisée.
On a lavé le gâteau trois fois avec 25 ml d'éthanol et on a laissé la solution chaude, ainsi que les eaux de lavage, se refroidir jusqu'à la tempéra ture ambiante. On a filtré les cristaux résultants, on les a lavés à l'éthanol, et on les a séchés dans un dessicca- teur sous vide. On a obtenu 58 g de N,N'-diméthoxy- méthyl phénobarbital, point de fusion 1150-117o C.
On a mis en suspension dans 5 ml d'anhydride acé tique 2,0 g de N,N'-diméthoxyméthyl phénobarbital. A la suspension on a ajouté 2 gouttes de chlorure stanni- que. On a agité la suspension pendant vingt heures, puis on l'a versée dans 20 ml d'eau froide. On a agité le mélange pendant trois heures et on a séparé le solide par filtration. On a recristallisé le solide dans l'éthanol. On a obtenu 2,0 g (rendement 85 0/o) du même produit qu'aux exemples 1 et 2. <I>Exemple 4</I> On a mis en suspension dans 250 ml de diméthyl- formamide de la 5,5-diphénylhydantoïne sodique (27,5 g, 0,1 mole).
A la suspension on a ajouté, en un laps de temps de 30 minutes, 8,8g (8,25 ml) de chlorométhyl méthyléther. On a agité la suspension résultante à tem pérature ambiante pendant une nuit, puis on l'a versée dans un litre d'eau glacée. Une substance solide a pré cipité. On a agité la suspension pendant une heure et on a séparé le solide par filtration, on l'a lavée sur le filtre trois fois avec 100 ml d'eau, et on a dissous le gâteau humide dans 125 ml d'éthanol en chauffant. A la solution bouillante, on a ajouté 1 g de charbon actif et on a filtré la solution bouillante sur un entonnoir de Buchner contenant une couche comprimée de 1 cm de silice de diatomées finement divisée.
On a lavé le gâteau trois fois avec 15 ml d'éthanol et on a dilué la solution chaude d'éthanol, ainsi que les eaux de lavage, avec 100 ml d'eau chaude, puis on la laissé refroidir à la température ambiante. On a filtré les cristaux qui sont apparus et on les a lavés trois fois sur le filtre avec 25 ml d'éthanol aqueux à 50<B>0/a,</B> puis on les a séchés dans un dessiccateur à vide. On a obtenu 20 g de 3-méthoxy- méthyl-5,5-diphénylhydantoïne, p.f. 127-1280 C (rende ment 67 0/0).
On a mis en suspension dans 20 ml d'anhydride acé tique 6 g de 3-méthoxyméthyl-5,5-diphénylhydantoïne. A cette suspension on a ajouté 4 gouttes de chlo rure stannique. On a agité la suspension à température ambiante pendant une nuit puis on l'a versée dans 600 ml d'eau glacée, et une substance solide a alors pré cipité. On a agité la suspension pendant trois heures pour décomposer l'excès d'anhydride acétique, puis on a séparé par filtration le produit solide et on l'a lavé sur le filtre trois fois avec 50 ml d'eau. On a dissous le produit humide dans 50 ml d'éthanol chaud et, à la solution bouillante, on a ajouté 1 g de charbon actif et on a filtré la solution sur un entonnoir de Buchner qui contenait une couche comprimée de 1 cm de silice de diatomées.
On a lavé le gâteau trois fois avec 15 ml d'éthanol chaud ; on a ensuite dilué la solution chaude d'éthanol avec 50 ml d'eau chaude et on l'a laissé se refroidir jusqu'à la température ambiante. On a séparé par filtration les cristaux résultants, ce qui a donné 6 g de produit. On a recristallisé ce produit brut dans 60 ml d'éthanol aqueux à 80 0/o pour obtenir 4,7 g d'un pro duit légèrement impur, p.f. 157-1580 C. On a encore purifié ce produit impur par recristallisation dans l'éthanol pour obtenir 2,6 g de 3-acétoxyméthyl-5,5-di- phénylhydantoïne pure; p.f. 162-1630 C. <I>Exemple 5</I> On a dissous de la 5,5-diphénylhydantoïne (25,2 g, 0,1 mole) dans un mélange de 25 ml de dioxane et de 100 ml d'eau.
A la solution on a ajouté 44 ml d'une solution aqueuse à 37 0/o de formaldéhyde et 5 ml de triéthanolamine et on a chauffé la solution au reflux pendant 7 heures. On a refroidi la solution chaude jus qu'à la température ambiante, puis on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 1.
On a ex trait la solution plusieurs fois à l'éther et on a lavé la solution éthérére combinée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de sodium; on a évaporé l'éther sous pression réduite pour obtenir une huile formée de 1,3-dihydroxyméthyl-5,5-di- phénylhydantoïne. On a acétylé l'huile en utilisant 25 ml d'anhydride acétique et 25 ml de pyridine, avec lesquels on l'a laissée reposer à température ambiante pendant une nuit, puis on l'a versée dans de l'eau glacée conte nant 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Une subs tance solide a précipité.
On a agité la suspension pen dant quatre heures pour décomposer tout anhydride acétique non réagi, après quoi on a séparé par filtration le produit solide, puis on l'a lavé plusieurs fois sur le filtre avec de l'eau. On a dissous le gâteau humide dans du méthanol (500 ml) en chauffant. A la solution bouil lante on a ajouté 1 g de charbon actif et on a filtré la solution bouillante sur un entonnoir de Buchner qui contenait une couche comprimée de 1 cm de silice de diatomées. On a lavé trois fois le gâteau avec 25 ml d'éthanol chaud, et on a laissé la solution chaude se refroidir jusqu'à la température ambiante. On a filtré les cristaux résultants, on les a lavés trois fois avec 25 ml de méthanol et on les a séchés dans un dessiccateur à vide.
On a obtenu 21,2g de N,N'-diacétoxyméthyl di- phénylhydantoïne, p.f. 150-1511, C (rendement 53,5 <I>Exemple 6</I> On a dissous 11,5 g de phénobarbital dans 20 ml de dioxane. A cette solution, on a ajouté 100 ml d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on a chauffé le mélange ré actionnel à reflux pendant une durée de 20 heures. On a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante et on a extrait plusieurs fois le produit à l'acétate d'éthyle. On a réuni les solutions d'acétate d'éthyle et on les a lavées à l'eau, on les a séchées sur sulfate de sodium et on les a concentrées à sec.
Au résidu huileux on a ajouté 16 ml d'anhydride propionique et 16 ml de pyridine et on a laissé la solution reposer à température ambiante pendant une nuit. On a ensuite versé la solu tion dans 500 g de glace contenant 16 ml d'acide chlor hydrique concentré et on a agité le mélange pendant qua tre heures, après quoi on a séparé par filtration le pro duit huileux et on l'a dissous dans 100 ml d'éthanol chaud. A la solution bouillante on a ajouté 1 g de char bon actif et on a filtré la solution chaude sur un enton noir de Buchner qui contenait une couche tassée de silice de diatomées finement divisée.
On a lavé le gâteau trois fois avec 10 ml d'éthanol et on a laissé la solution chaude, ainsi que les eaux de lavage, se refroidir jusqu'à la température ambiante. On a filtré les cristaux résultants et on les a recristallisés de la même façon que celle décrite pour la première cristallisation. On a obtenu un rendement de 4 g de N,N'- dipropionoxyméthyl phénobarbital, p.f. 93,5-94,50 C. <I>Exemple 7</I> On a dissous 18,4g d'acide 5,5-diéthylbarbiturique (barbital) dans 20 ml de dioxane.
A cette solution on a ajouté 100 ml d'une solution aqueuse à 37 0/o de form- aldéhyde et 1 ml d'acide chlorhydrique à 38 % , et on a chauffé la solution à reflux pendant 16 heures. On a refroidi la solution à la température ambiante et on a extrait plusieurs fois le produit avec de l'acétate d'éthyle. On a réuni les solutions d'acétate d'éthyle et on les a lavées à l'eau, on les a séchées sur sulfate de sodium, puis on les a concentrées à sec. Au résidu huileux on a ajouté 20 ml d'anhydride acétique et 20 ml de pyridine et on a laissé la solution reposer à température ambiante pendant une nuit.
On a ensuite versé la solution dans 500 ml d'eau froide contenant 20 ml d'acide chlor hydrique à 38 /o et on a agité le mélange pendant trois heures, après quoi on a extrait le produit huileux plu sieurs fois avec du chlorure de méthylène. On a réuni les solutions de chlorure de méthylène et on les a la vées à l'eau, on les a séchées sur sulfate de sodium, puis on les a concentrées pour chasser le chlorure de méthy lène. Du résidu huileux on a isolé le produit par chroma tographie sur colonne en utilisant un gel de silice (qua lité 950).
L'élution avec un mélange de benzène et d'acé tate d'éthyle (9 : 1 en volume) a donné un produit semi- cristallin qu'on a d'abord recristallisé dans l'hexane, puis dans le pentane. On a obtenu du N,N'-diacétoxy- méthyl barbital pur ayant un point de fusion de 64 65o C.
Process for the preparation of barbituric acid and hydantoin derivatives The invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of barbituric acid and hydantoin, which can be used as anticonvulsants for treating convulsions and attacks. in warm-blooded animals.
Both phenobarbital and diphenylhydantoin have long been known for their utility as anticonvulsant agents in warm-blooded animals, as they have been used in the treatment of epilepsy; however, phenobarbital suffers from the disadvantage of exhibiting hypnotic activity in addition to its anticonvulsant activity, while diphenylhydantoin, although not hypnotic, suffers from the disadvantage of having a large number of unwanted side effects, for example hyper trophic gingivitis, megaloblastic anemia, toxic psychosis, and hirsutism.
It has now been discovered that certain N- (lower alkoxy) methyl and benzyloxymethyl compounds of phenobarbital, barbital and di-phenylhydantoin are effective anticonvulsants which possess unexpected pharmacological advantages over their homologous compounds. pective.
Although reported by Doran, Medicinal Che- mistry, New York 1959, Volume IV, John Wiley & Sons, Inc. page 187 (War Department Army Medical Library, Microfilm No 1720, IG Farbenindustrie Plant, Elber feld, Germany ) that a substance identified by the constitutive formula of N, N'-dimethoxymethyl phenobarbital has been tested as a hypnotic and found to be ineffective, it has not been shown to have the slightest useful therapeutic effect, and no suggestion has been made as to its method of preparation or as to the nature of its properties.
The compounds which can be prepared by the process according to the invention can be represented by the formula
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wherein Z represents the -CO- group or a single bond between neighboring carbon and nitrogen atoms; X and X 'are both phenyl radicals when Z re has a single bond, or else X and X' are both ethyl radicals, or alternatively X is an ethyl radical and X 'a phenyl radical when Z is Y and Y 'are both acyloxymethyl carboxyl radicals, or Y can also be hydrogen and Y' can be an acyloxymethyl carboxyl radical when Z represents a single bond.
Said compounds include N, N'-diacyloxymethyl phenobarbital, N, N'-diacyloxymethyl barbital, 3-acyloxymethyl diphenylhydantoin, and N, N'-di-acyloxymethyl diphenylhydantoin. The above acyloxy groups include acetoxy, acryloyloxy, methacryloyloxy, propionoxy, and benzoyloxy groups.
Preferred are compounds in which the acyloxy groups are the acetoxy group; most preferred are N, N'-diacetoxymethyl phenobarbital, and 3-acetoxymethyl diphenylhydantoin. The process is characterized in that the corresponding barbituric acid or diphenylhydantoin, of formula
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wherein Y "and Y" 'are both hydroxymethyl, alkoxymethyl radicals of 1 to 12 carbon atoms in the alkoxy or benzyloxymethyl moiety, or Y "may also be hydrogen and Y"' may have one of meanings above when Z represents a single bond, the other symbols having the meaning given previously,
to acylation using a carboxylic acid anhydride.
The reaction with the carboxylic acid anhydride is preferably carried out in the presence of a base or of a catalyst, for example stannic chloride.
<B> 0 </B> The starting compounds (II) in which Y "'at least is an alkoxymethyl or benzyloxymethyl radical can be prepared by alkoxymethylation or by benzyl-oxymethylation of phenobarbital or of diphenyl-hydantoin or of their corresponding alkali metal salts, in particular their sodium salts.
The alkoxymethylation or benzyloxymethylation can be carried out by reaction with aqueous formaldehyde under basic conditions, followed by reaction with the appropriate alkanol or benzyl alcohol under acidic conditions; or it can be carried out by simultaneous reaction with formaldehyde (or paraformaldehyde) and with the appropriate alkanol or benzyl alcohol under acidic conditions;
or it can be carried out by reaction with a halomethyl-alkyl or -benzylether, for example with a chloromethyl-alkyl or -benzylether, in a suitable diluent, for example in dimethylformamide, in a wide range of temperatures, ranging from preferably less than 0 C at the boiling point of the diluent.
<B> 500 </B> 0 / o. loss 50 ml <B> 11.5g </B> <B> 500 </B> The compounds in which Y "'at least is a hydroxymethyl radical can be prepared by hydroxymethylation of barbital or of phenobarbital or of diphenylhydantoin or their corresponding alkali metal salts, in particular their sodium salts The hydroxymethylation can be carried out by reaction with formaldehyde (or paraformaldehyde) under acidic conditions or with aqueous formaldehyde under basic conditions.
The compounds of Formula I can be formulated with conventional physiologically acceptable carriers and excipients, to prepare syrups, isotonic solutions, tablets, and other dosage forms. The toxicity and efficacy of the compounds are such that each unit dose may contain from 10 mg to mg of active substance.
solution The compounds of formula I have been shown to be endowed with marked anticonvulsant properties, which are manifested both vis-à-vis maximum electroshock as vis-à-vis a convulsive dose of Metrazol or vis-à-vis a lethal dose of strychnine sulfate. The tests were carried out on adult male albino mice of the Charles River breed, the active compound being administered orally in suspension in 10% aqueous macaw gum.
The maximum electroshock was produced by passing a current of 60 mA through a corneal electrode for 0.2 seconds; the convulsive dose of Metrazol (106.2S mg / kg) was injected subcutaneously, as was the lethal dose of strychnine (1.5 mg / kg). In the case of maximum electroshock, the criterion of effectiveness was the absence of the extensor tonic component of the attack curve which appears in the control animals (not previously treated with the active compound);
in the case of Metrazol, the absence of clonic convulsive attacks; and in the case of strychnine sulphate, the absence of death, even if seizures appeared.
The hypnotic activity or central nervous system depression, indicated by the righting reflex (sleep surge), was not produced by any dose of any of the compounds less than a lethal dose. Phenobarbital itself, on the other hand, exhibited hypnotic activity according to the preceding criterion.
The following examples first of all describe the preparation of the starting product (In, then the execution of the process according to the invention.
<I> Example 1 </I> In a 50 ml flask equipped with a stirrer and a condenser, 11.5 g (0.05 mole) of phenobarbital were dissolved in a mixture of 20 ml of dioxane and of 100 ml of a 37 0% aqueous solution of formaldehyde. To this solution was added 1 ml of 38% hydrochloric acid and the solution was refluxed for 16 hours. The solution was cooled to room temperature and the product was extracted into ethyl acetate. The combined organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and then concentrated to dryness.
To the oily residue were added 12.5 ml of acetic anhydride and 12.5 ml of pyridine, and the solution was allowed to stand at room temperature overnight. The solution was poured into 500 ml of cold water containing 12.5 ml of 380% hydrochloric acid and stirred for three hours. The crude product was filtered and washed with water as a solid precipitate, then dissolved by heating in 100 ml of ethanol.
To the hot solution was added 1 g of activated carbon and the boiling solution was filtered through a Buchner funnel containing a 1 cm layer of finely divided diatomaceous silica. The cake was washed three times with 15 ml of ethanol and the hot solution, along with the washings, allowed to cool to room temperature. The resulting crystals, after filtration, washing three times with 20 ml of ethanol, and drying in a vacuum desiccator, weighed 10.1 g (yield 53%), m.p. 136-137.
Further purification was carried out by dissolving this material in 100 ml of ethyl acetate, washing the solution four times with cold saturated potassium carbonate solution, drying it over sodium sulphate, and drying. ethyl acetate evaporating. The resulting solid was recrystallized from 100 ml of ethanol to afford 8.9 g (overall yield 47%) of N, N'-diacetoxymethyl phenobarbital, m.p. 146-148 ,, C.
<I> Example 2 </I> In a 500 ml flask equipped with a stirrer and a condenser, 11.5 g (0.05 mole) of phenobarbital were dissolved in a mixture of 20 ml of dioxane and of 100 ml of a 37 0% aqueous solution of formaldehyde. To this solution was added 20 mg of sodium carbonate and the remainder of the method was carried out in exactly the same way as described in Example 1, by refluxing, etc., and the method was carried out. obtained 6.5 g (yield 3410) of the same product, mp 146 148o C. <I> Example 3 </I> In a 1000 ml flask equipped with a stirrer and a condenser, was suspended in 500 ml of dimethylformamide 136.4g (0.536 mol) of powder of sodium phenobarbital. The flask was placed in an ice bath.
To the cold suspension was added 100 g (1.25 moles) of chloromethyl methyl ether over a period of one hour. The resulting suspension was stirred at room temperature for 20 hours, then poured into 2000 ml of ice-water and the resulting suspension was stirred for two hours. The crude product was filtered off, and washed three times with 100 ml of distilled water, then dissolved in about 500 ml of hot ethanol. To the boiling solution was added 1 g of activated carbon and the boiling solution was filtered through a Buchner funnel which contained a compressed 1 cm layer of finely divided diatomatous silica.
The cake was washed three times with 25 ml of ethanol and the hot solution, together with the washings, allowed to cool to room temperature. The resulting crystals were filtered, washed with ethanol, and dried in a desiccator under vacuum. 58 g of N, N'-dimethoxymethyl phenobarbital, mp 1150-117oC were obtained.
2.0 g of N, N'-dimethoxymethyl phenobarbital were suspended in 5 ml of acetic anhydride. To the suspension were added 2 drops of stannic chloride. The suspension was stirred for twenty hours, then poured into 20 ml of cold water. The mixture was stirred for three hours and the solid was filtered off. The solid was recrystallized from ethanol. 2.0 g (yield 85 0 / o) of the same product as in Examples 1 and 2 were obtained. <I> Example 4 </I> Was suspended in 250 ml of dimethylformamide of 5, Sodium 5-diphenylhydantoin (27.5 g, 0.1 mole).
To the suspension was added, over a period of 30 minutes, 8.8 g (8.25 ml) of chloromethyl methyl ether. The resulting suspension was stirred at room temperature overnight, then poured into one liter of ice water. A solid substance precipitated. The suspension was stirred for one hour and the solid was separated by filtration, washed on the filter three times with 100 ml of water, and the wet cake was dissolved in 125 ml of ethanol with heating. To the boiling solution, 1 g of activated carbon was added and the boiling solution was filtered through a Buchner funnel containing a compressed 1 cm layer of finely divided diatomaceous silica.
The cake was washed three times with 15 ml of ethanol and the hot ethanol solution, together with the washings, was diluted with 100 ml of hot water, then allowed to cool to room temperature. The crystals which appeared were filtered off and washed three times on the filter with 25 ml of 50% aqueous ethanol <B> 0 / a </B> and then dried in a vacuum desiccator. 20 g of 3-methoxymethyl-5,5-diphenylhydantoin were obtained, m.p. 127-1280 C (yield 67 0/0).
6 g of 3-methoxymethyl-5,5-diphenylhydantoin were suspended in 20 ml of acetic anhydride. To this suspension were added 4 drops of stannic chloride. The suspension was stirred at room temperature overnight and then poured into 600 ml of ice water, and a solid then precipitated. The suspension was stirred for three hours to decompose the excess acetic anhydride, then the solid product was filtered off and washed on the filter three times with 50 ml of water. The wet product was dissolved in 50 ml of hot ethanol and to the boiling solution 1 g of activated carbon was added and the solution was filtered through a Buchner funnel which contained a compressed 1 cm layer of silica. diatoms.
The cake was washed three times with 15 ml of hot ethanol; the hot ethanol solution was then diluted with 50 ml of hot water and allowed to cool to room temperature. The resulting crystals were filtered off to give 6 g of product. This crude product was recrystallized from 60 ml of 80% aqueous ethanol to obtain 4.7 g of a slightly impure product, m.p. 157-1580 C. This impure product was further purified by recrystallization from ethanol to obtain 2.6 g of pure 3-acetoxymethyl-5,5-di-phenylhydantoin; m.p. 162-1630 C. <I> Example 5 </I> 5,5-Diphenylhydantoin (25.2 g, 0.1 mole) was dissolved in a mixture of 25 ml of dioxane and 100 ml of water .
To the solution were added 44 ml of a 37% aqueous solution of formaldehyde and 5 ml of triethanolamine and the solution was heated under reflux for 7 hours. The hot solution was cooled to room temperature, then acidified with dilute hydrochloric acid to pH 1.
The solution was extracted several times with ether and the combined ethereal solution was washed with an aqueous solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate; the ether was evaporated off under reduced pressure to give an oil formed from 1,3-dihydroxymethyl-5,5-di-phenylhydantoin. The oil was acetylated using 25 ml of acetic anhydride and 25 ml of pyridine, with which it was allowed to stand at room temperature overnight, then poured into ice water containing 25 ml. ml of concentrated hydrochloric acid. A solid substance precipitated.
The suspension was stirred for four hours to decompose any unreacted acetic anhydride, after which the solid product was filtered off, then washed several times on the filter with water. The wet cake was dissolved in methanol (500 mL) with heating. To the boiling solution was added 1 g of activated carbon and the boiling solution was filtered through a Buchner funnel which contained a compressed 1 cm layer of diatomaceous silica. The cake was washed three times with 25 ml of hot ethanol, and the hot solution was allowed to cool to room temperature. The resulting crystals were filtered, washed three times with 25 ml of methanol and dried in a vacuum desiccator.
21.2 g of N, N'-diacetoxymethyl di-phenylhydantoin were obtained, m.p. 150-1511, C (yield 53.5 <I> Example 6 </I> 11.5 g of phenobarbital were dissolved in 20 ml of dioxane. To this solution was added 100 ml of an aqueous solution at 37 % formaldehyde and 1 ml of concentrated hydrochloric acid, and the reaction mixture was heated under reflux for a period of 20 hours. The mixture was cooled to room temperature and the product was extracted several times at 1 hour. Ethyl acetate The ethyl acetate solutions were combined and washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.
To the oily residue were added 16 ml of propionic anhydride and 16 ml of pyridine and the solution was allowed to stand at room temperature overnight. The solution was then poured into 500 g of ice containing 16 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture was stirred for four hours, after which the oily product was filtered off and dissolved in. 100 ml of hot ethanol. To the boiling solution was added 1 g of activated charcoal and the hot solution was filtered through a black Buchner funnel which contained a packed layer of finely divided diatomaceous silica.
The cake was washed three times with 10 ml of ethanol and the hot solution, along with the washings, allowed to cool to room temperature. The resulting crystals were filtered off and recrystallized in the same manner as described for the first crystallization. A yield of 4 g of N, N'-dipropionoxymethyl phenobarbital was obtained, m.p. 93.5-94.50 C. <I> Example 7 </I> 18.4 g of 5,5-diethylbarbituric acid (barbital) were dissolved in 20 ml of dioxane.
To this solution were added 100 ml of a 37% aqueous solution of formaldehyde and 1 ml of 38% hydrochloric acid, and the solution was heated under reflux for 16 hours. The solution was cooled to room temperature and the product was extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate solutions were combined and washed with water, dried over sodium sulfate, then concentrated to dryness. To the oily residue were added 20 ml of acetic anhydride and 20 ml of pyridine and the solution was allowed to stand at room temperature overnight.
The solution was then poured into 500 ml of cold water containing 20 ml of 38% hydrochloric acid and the mixture was stirred for three hours, after which the oily product was extracted several times with sodium chloride. methylene. The methylene chloride solutions were combined and washed with water, dried over sodium sulfate, then concentrated to remove methylene chloride. From the oily residue the product was isolated by column chromatography using silica gel (grade 950).
Elution with a mixture of benzene and ethyl acetate (9: 1 by volume) gave a semi-crystalline product which was first recrystallized from hexane and then from pentane. Pure N, N'-diacetoxymethyl barbital having a melting point of 6465oC was obtained.