Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9 -(1 -Aminoalkyl) -9,10 -dihydro- 9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
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die in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.
Der N-substituierte 1 -Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter 1 -Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylidenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylidenrest mit vorzugsweise 1 bis 4-Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, Äthyliden-, Propyliden- oder Butylidenrest.
Die Aminogruppe des N-substituierten 1-Aminoalkylrests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine aliphatische Aminogruppe, d. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Als Substituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B.
durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo alkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylreste.
Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3 Oxabutyl-, 3 -Oxapentyl-, 3 -Oxaheptyl-, 2 -Hydroxyäthyl-, 3 -Hydroxypropylreste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, CyclopropyI-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder CycIohexyl-methyloder -äthylreste.
Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek. -Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen und/oder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.
Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.
Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt, eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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sowie die Verbindungen der Formel
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worin Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, vor allem eine Mono- oder Dimethylaminogruppe oder eine
Benzylaminogruppe steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere
Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem
Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, und insbesondere das 9-(Dimethylaminomethyl)-12 hydroxy -9,10 -dihydro -9,10 -äthanoanthrazen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 2,3,4a,5 -Tetrahydro -6H6,1 0-o - benzeno-1H-napht(1,2 -ei [1,3] oxazin mit dem Kern der Formel
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den Oxazinring reduktiv aufspaltet.
Die reduktive Aufspaltung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, mittels eines Metallamalgams, wie Natriumamalgam, oder auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetallerdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Ferner kann auch Ameisensäure Verwendung finden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem organischen Lösungsmittel. Beispielsweise verwendet man bei der katalytischen Reduktion ein niederes Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel. Verwendet man Ameisensäure als Reduktionsmittel, so arbeitet man vorzugsweise unter hydrolysierenden Bedingungen, wie einem Überschuss an Wasser.
Die nach dem Verfahren erhaltenen 12 Hydroxyverbindungen kann man auch zur Herstellung von entsprechenden 12-Oxoverbindungen verwenden, indem man in den erstgenannten die 12-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert.
Die Oxydation der 12-Hydroxylverbindungen zu den 12-Oxoverbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z. B.
Chrom-(IV)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxyd/Pyridin, Hypohalogeniten, wie tert. Butylhypochlorit, Kupfer-(II)-Salzen, z. B. Kupfersulfat, Wismutoxyd, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z. B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z. B. Aceton, Cycloalkanonen, wie Cyclohexanon, oder Chionen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen, wie Aluminium-tert. -Butylat oder Aluminiumisopropylat, oder Aluminiumphenolaten.
Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe ist, in diese Substituenten einführen. Dies kann insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd, oder reduktiv geschehen.
Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Diese nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen überge-führt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-; Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig. gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
So kann man ein N-unsubstituiertes oder N-mono-substituiertes 9 -(1 -Aminoalkyl)-9, 10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen, das in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe trägt, mit einem Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. den genannten, umsetzen. Dabei entsteht intermediär ein entsprechendes 2,3 ,4a,5 -Tetrahydro -6H-6,1 0b-o - benzeno -IH-napht [1,2 -e] [1,3] -oxazin, welches dann erfindungsgemäss reduziert wird.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation, aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die als Ausgangstoffe verwendeten 2,3,4a,5-Tetrahydro- 6H4,lOb-o-benzeno-lH-napht[1,2-e] [1,3] oxazine können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einem entsprechenden N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9 -(1 -Aminoalkyl)-12 -hydroxy-9, 1 0-dihydro -9,10 -äthano - anthrazen den Oxazinring durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, wie einem Aldehyd oder Keton, schliesst.
Der Ringschluss kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und zweck- mässig in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, z. B. sauren Mitteln, wie Säuren, wie z. B. Mineralsäuren oder Carbonsäuren, wie Ameisensäure. Nötigenfalls kann man in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, arbeiten und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernen.
Erhaltene Oxazine, die in 2-Stellung ein Wasserstoffatom aufweisen, kann man in üblicher Weise substituieren. Die Substitution erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem die oben genannten.
Die Substitution kann auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, wie einem Aldehyd oder Keton, und Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Als Reduktionsmittel kommen z. B.
katalytisch erregter Wasserstoff oder auch Ameisensäure in Betracht. Um zu vermeiden, dass der Oxazinring aufgespalten wird, vermeidet man hydrolysierende Bedingungen und bricht die Reduktion im Falle der katalytischen Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff ab.
Die Substitution kann auch gleichzeitig mit der Cyclisierung des Oxazinrings erfolgen. So kann man z. B. eine an der Aminogruppe unsubstituierte 9-(1 -Aminoalkyl)-Verbindung mit Ameisensäure und Formaldehyd, vorteilhaft unter Vermeidung eines zu grossen Überschusses an Wasser, umsetzen, wobei der Oxazinring entsteht und das erhaltene Oxazin in 2-Stellung methyliert wird.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-unsubstituierten 9-(l-Aminoalkyl) -9,10-dihydro-9,10 -äthanoanthrazene, die in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, können z. B. erhalten werden, indem man in entsprechenden 9-Cyano-, 9-Cyanoalkyl-, 9-Nitroalkyl- oder 9-Hydroxyiminoalkyl-Verbindungen den Rest in 9-Stellung zum N-unsubstituierten Aminoalkylrest reduziert. Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 12,0 g 2 -Methyl2,3,4c j -tetrahydro -6H-6,1 Ob-o -benzeno-1 H- napht[l,2,-e] [1,3] oxazin und erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 500. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden nacheinander 5 ml Wasser, 5 ml 15prozentige Natronlauge und 15 ml Wasser zugegeben, und der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Nach dem Abkühlen bleibt das 9-(Di methylaminomethyl)-12 -hydroxy -9,10 -dihydro -9,10 -äthano - anthrazen der Formel
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zurück, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 150-154 schmilzt. Das Methansulfonat schmilzt bei 213-214".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2,3,4a,5 tetrahydro6H-6, 1 0b-o -benzeno-1H-napht[1,2 -e] [1,3] - oxazin kann wie folgt erhalten werden:
1 g 9 -(Acetylaminomethyl)-12 -hydroxy-9, 10 -dihydro 9,10-äthano-anthrazen werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure in 15 ml Dioxan während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 9-(Aminomethyl)-12-hydroxy 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das nach Umkristallisation aus Äther und Sublimation bei 132-133" schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 268".
5,0 g 9 -(Aminomethyl) -12 -hydroxy9,10 -dihydro -9,10 äthano-anthrazen werden in 50 ml Ameisensäure mit 4 ml 30prozentigem Formalin 2 Stunden auf 90" erwärmt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser, stellt durch Zugabe von 120 ml 10n Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Durch Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2-Methyl2,3,4a,5 -tetrahydro4H-6,10b-o-benzeno-lH- napht[1,2,-e] [1,3] -oxazin der Formel
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in Form von Kristallen, die bei 145-148 schmelzen. Das Methansulfonat dieser Verbindung schmilzt bei 2450.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9 -(Äthylaminomethyl) -12-hydroxy-9, 10 -dihydro-9, 10 - äthano-anthrazen, F. 142", F. des Hydrochlorids 246; b) 9 -(Diäthylaminomethyl)-12 -hydroxy-9,10 -di-hydro9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116", F. des Hydrochlorids 239-240"; c) 9 -(Benzylaminomethyl)-12 -hydroxy-9, 10-dihydro - 9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121", F. des Hydrochlorids 278-279 ; d) 9 -(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-di hydro -9, 10-äthano-anthrazen;
; e) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12-hydroxy- 9,1 0-dihydro -9,10 -äthano -anthrazen; sowie f) 2,6 -D ichlor-9 -(dimethylaminomethyl)-12-hydroxy 9,10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen.
Beispiel 3
Durch Oxydation der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9 -(Dimethylaminomethyl)-12 sxo-9,10 -dihydro-9,10 äthano-anthrazen, F. 149-153, F. des Hydrochlorids 238-240 b) 9 -(Äthylaminomethyl)-12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10 - äthano-anthrazen, viskoses Öl; c) 9 -(Benzylaminomethyl) -12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10 - äthano -anthrazen-hydrochlorid; d) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9, 10 -äthano-anthrazen-methansulfonat; sowie e) 9 -(Diäthylaminomethyl)-12 -oxo -9,10-dihydro -9,10 dihydro -9,10 -äthano anthr azen.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(1 Aminoalkyl)-9,10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen, die in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 2,3 ,4a,5 -Tetrahydro -6H-6, 10b-o -benzeno-1H- napht[1,2-e][1,3]oxazin, oder einem Salz davon, den Oxazinring reduktiv aufspaltet.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinrings katalytisch vornimmt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinringes mit Di-Leichtmetallhydriden vornimmt.
3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeich net, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinrings mit Lithiumaluminiumhydrid vornimmt.
4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Oxazin in Form eines durch Umsetzen von einem N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9-(1 Aminoalkyl) -9,10 -dihydro-9, 10 -äthano -anthrazen, das in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt, mit einem Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen erhältlichen rohen Reaktiosgemisches einsetzt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe oder eine Benzylaminogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ihre Salze herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unter anspruch 6 gezeigten Formel herstellt, worin Ro eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen, oder ihre Salze herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man er-.
haltene Racematgemische auftrennt.
9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.
10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.
11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 12-Hydroxyverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 12-Oxoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in den 12-Hydroxyverbindungen die 12-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of N-substituted 9- (1-aminoalkyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes with the core of the formula
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which have a free hydroxyl group in the 12-position, and their salts.
The N-substituted 1-aminoalkyl radical in the 9-position is preferably an N-substituted 1-amino lower alkyl radical, in which the alkylidene radical connecting the substituted amino group to the anthracene nucleus is above all a lower straight or branched alkylidene radical having preferably 1 to 4 carbon atoms, such as, for . B. the methylene, ethylidene, propylidene or butylidene radical.
The amino group of the N-substituted 1-aminoalkyl radical can be secondary or tertiary, preferably it is an aliphatic amino group, i. H. an amino group mono- or disubstituted by residues of aliphatic character. The term radicals of aliphatic character refers to those radicals whose first carbon atom, which is connected to the nitrogen atom, is not a member of an aromatic system.
Examples of substituents of a secondary or tertiary amino group are therefore: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted in the carbon chain by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or, e.g. B.
can be substituted by hydroxyl groups. Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the amino groups are above all alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as B. phenyl lower alkyl or alkenyl, z. B. a benzyl, phenylethyl or cinnamyl radical, which also, for. B. can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups and / or nitro groups. Residues of this type interrupted by heteroatoms are primarily oxaalkyl radicals.
Mention may be made as substituents of the amino groups in particular methyl, ethyl, allyl, propyl, isopropyl, methallyl, propargyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals, 3 oxabutyl, connected at any point -, 3 -oxapentyl, 3-oxaheptyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, optionally lower alkylated, such as methylated, cyclopropy, cyclopentyl or cyclohexyl or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl methyl or ethyl.
The substituted amino group is above all a mono or di-lower alkylamino group, such as a methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sec. -Butyl, dimethyl, diethyl, N-methyl-N-ethyl, dipropyl, diisopropyl, dibutyl, di-sec-butyl or di-amyl-amino group.
The new compounds can contain further substituents.
For example, they can contain lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups and / or nitro groups on the aromatic rings (positions 1-8). Each of the two nuclei (positions 1 to 4 or 5 to 8) advantageously has no more than two, preferably at most one, of the substituents mentioned.
Furthermore, the new compounds can be substituted in one of the 11 or 12 positions. Lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, are particularly suitable as substituents.
A lower alkyl radical on one carbon atom is in particular an alkyl radical having at most 6 carbon atoms, such as. B. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
Lower alkoxy groups are especially those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a psychotropic effect. So they cause, as shown in animal experiments, z. B. in mice when given orally in doses of 30 to 100 mg / kg shows an inhibition of the psychomotor excitation generated by mescaline. The new compounds can therefore be used as psychotropic drugs. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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as well as the compounds of the formula
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wherein Ro stands for a mono- or di-lower alkylamino group, especially a mono- or dimethylamino group or a
Benzylamino group and R1 and R2, which may be the same or different, lower alkyl groups, lower
Alkoxy groups, especially methoxy, halogen atoms, especially
Mean chlorine, nitro groups or, preferably, hydrogen atoms, and in particular 9- (dimethylaminomethyl) -12 hydroxy -9,10 -dihydro -9,10 -ethanoanthracene.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a corresponding 2,3,4a, 5-tetrahydro -6H6,1 0-o - benzeno-1H-naphth (1,2 -ei [1,3] oxazine with the core of the formula
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reductively splitting the oxazine ring.
The reductive splitting can be carried out in a manner known per se, for. B. with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as a platinum, palladium or nickel catalyst, by means of a metal amalgam such as sodium amalgam, or by means of a Dileichtmetallhydride, such as. B. an alkali metal hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride. Formic acid can also be used. The reduction is preferably carried out in a solvent, e.g. B. an organic solvent. For example, a lower alkanol, such as methanol or ethanol, is used as the solvent in catalytic reduction. If formic acid is used as the reducing agent, it is preferred to work under hydrolyzing conditions, such as an excess of water.
The 12-hydroxy compounds obtained by the process can also be used to prepare corresponding 12-oxo compounds by oxidizing the 12-hydroxyl group in the former to give the oxo group.
The oxidation of the 12-hydroxyl compounds to the 12-oxo compounds can be carried out in a conventional manner, for example by treatment with oxidizing agents, e.g. B.
Chromium (IV) compounds, such as chromic acid or chromium trioxide / pyridine, hypohalites, such as tert. Butyl hypochlorite, copper (II) salts, e.g. B. copper sulfate, bismuth oxide, or, for example, by the method of Oppenauer, z. B. by treating with ketones such as lower alkanones, e.g. B. acetone, cycloalkanones such as cyclohexanone, or chiones in the presence of suitable catalysts, such as metal salts, especially aluminum salts, of branched lower alkanols such as aluminum tert. -Butylate or aluminum isopropylate, or aluminum phenates.
In addition, for example, in compounds in which the amino group of the aminoalkyl group is a secondary amino group, these substituents can be introduced. This can be done in particular by reaction with a reactive ester of a corresponding alcohol or an epoxide, or reductively.
Reactive esters are especially esters with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, with sulfuric acid, or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
These subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, milk, apple and wine -; Citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the compounds in free form and in the form of their salts, the free bases above and below make sense and make sense. possibly also to understand the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For example, an N-unsubstituted or N-mono-substituted 9- (1-aminoalkyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, which has a free hydroxyl group in the 12-position, can be mixed with an aldehyde or ketone under reducing conditions, e.g. B. implement the above. A corresponding 2,3, 4a, 5-tetrahydro-6H-6,1 0b-o-benzeno-IH-naphth [1,2-e] [1,3] -oxazine is formed as an intermediate, which is then reduced according to the invention.
The new compounds, provided they have asymmetric carbon atoms, e.g. B. in the aminoalkyl radical or at another location, and depending on the choice of starting materials and working methods, as optical antipodes or racemates or, if they contain at least 2 asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization, from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The 2,3,4a, 5-tetrahydro-6H4, 10b-o-benzeno-1H-naphth [1,2-e] [1,3] oxazines used as starting materials can be prepared by methods known per se.
The preferred procedure is that in a corresponding N-unsubstituted or N-monosubstituted 9- (1-aminoalkyl) -12-hydroxy-9, 10-dihydro-9,10 -ethano-anthracene, the oxazine ring is reacted with a corresponding oxo compound, such as an aldehyde or ketone, includes.
The ring closure can take place in a manner known per se, preferably in the presence of solvents and expediently in the presence of condensing agents, e.g. B. acidic agents such as acids, such as. B. mineral acids or carboxylic acids such as formic acid. If necessary, you can work in an aromatic hydrocarbon, such as benzene or toluene, and remove the water formed in the reaction from the reaction mixture by azeotropic distillation.
Oxazines obtained which have a hydrogen atom in the 2-position can be substituted in the customary manner. The substitution takes place e.g. B. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol. Above all, reactive esters are those mentioned above.
The substitution can also be carried out reductively, e.g. B. by reacting with a corresponding oxo compound, such as an aldehyde or ketone, and reducing the condensation product thus obtained. As reducing agents, for. B.
catalytically excited hydrogen or formic acid. In order to avoid the oxazine ring from being split, hydrolyzing conditions are avoided and, in the case of catalytic hydrogenation, the reduction is terminated after the calculated amount of hydrogen has been absorbed.
The substitution can also take place simultaneously with the cyclization of the oxazine ring. So you can z. B. a 9- (1-aminoalkyl) compound unsubstituted on the amino group with formic acid and formaldehyde, advantageously avoiding an excessive excess of water, the oxazine ring being formed and the oxazine obtained being methylated in the 2-position.
The N-unsubstituted 9- (l-aminoalkyl) -9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenes used as starting materials, which have a free hydroxyl group in the 12-position, can, for. B. be obtained by reducing the radical in the 9-position to the N-unsubstituted aminoalkyl radical in corresponding 9-cyano, 9-cyanoalkyl, 9-nitroalkyl or 9-hydroxyiminoalkyl compounds. The reduction can be carried out in the usual way.
The other starting materials are known or, if they are new, can also be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful acid addition salts, mixed with a z. B. for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a suspension of 4.0 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise a solution of 12.0 g of 2-methyl2,3,4c j -tetrahydro-6H-6,1 Ob-o -benzeno-1 H-naphth [l , 2, -e] [1,3] oxazine and then heated to 500 for 2 hours. After cooling to room temperature, 5 ml of water, 5 ml of 15 percent sodium hydroxide solution and 15 ml of water are added in succession, and the precipitate which has separated out is filtered off. After cooling, the 9- (dimethylaminomethyl) -12-hydroxy -9,10 -dihydro -9,10 -ethano-anthracene of the formula remains
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back, which melts at 150-154 after recrystallization from ethanol. The methanesulfonate melts at 213-214 ".
The 2-methyl-2,3,4a, 5 tetrahydro6H-6,1 0b-o -benzeno-1H-naphth [1,2 -e] [1,3] -oxazine used as starting material can be obtained as follows:
1 g of 9 - (acetylaminomethyl) -12-hydroxy-9, 10 -dihydro 9,10-ethano-anthracene are refluxed with 15 ml of concentrated hydrochloric acid in 15 ml of dioxane for 4 hours. It is then evaporated, the residue is taken up in water and extracted with ether. The aqueous phase is made alkaline by adding sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After evaporation of the solvent, the 9- (aminomethyl) -12-hydroxy 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene remains, which melts at 132-133 "after recrystallization from ether and sublimation. The hydrochloride melts at 268" .
5.0 g of 9 - (aminomethyl) -12 -hydroxy9,10 -dihydro -9.10 ethano-anthracene are heated to 90 "for 2 hours in 50 ml of formic acid with 4 ml of 30 percent formalin. The reaction mixture is then poured into 300 ml of water , made alkaline by adding 120 ml of 10N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. Drying and evaporation of the solvent gave 2-methyl2,3,4a, 5-tetrahydro4H-6,10b-o-benzeno-1H-naphth [1, 2, -e] [1,3] -oxazine of the formula
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in the form of crystals that melt at 145-148. The methanesulfonate of this compound melts at 2450.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 2, the following compounds can be obtained: a) 9 - (ethylaminomethyl) -12-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene, F. 142 ", F. des hydrochloride 246; b) 9 - (diethylaminomethyl) -12 -hydroxy-9,10 -di-hydro9,10-ethano-anthracene, F. 114-116 ", F. des Hydrochlorids 239-240"; c) 9 - (Benzylaminomethyl) -12-hydroxy-9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, F. 120-121 ", F. des Hydrochlorids 278-279; d) 9 - (cyclopropylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro -9,10-ethano-anthracene;
; e) 9- (dimethylaminomethyl) -12-methyl-12-hydroxy-9,1 0-dihydro -9,10-ethano-anthracene; and f) 2,6-dichloro-9 - (dimethylaminomethyl) -12-hydroxy 9,10 -dihydro -9,10 -ethano-anthracene.
Example 3
The following compounds can be obtained by oxidation of the corresponding 12-hydroxy compounds: a) 9 - (Dimethylaminomethyl) -12 sxo-9,10 -dihydro-9,10 ethano-anthracene, F. 149-153, F. des Hydrochlorids 238- 240 b) 9 - (ethylaminomethyl) -12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10 -ethano-anthracene, viscous oil; c) 9 - (benzylaminomethyl) -12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10-ethano-anthracene-hydrochloride; d) 2,6-dichloro-9- (dimethylaminomethyl) -12-oxo-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene-methanesulphonate; and e) 9 - (diethylaminomethyl) -12 -oxo -9,10-dihydro -9,10 dihydro -9,10 -ethano anthracene.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of N-substituted 9- (1 aminoalkyl) -9,10 -dihydro -9,10 -ethano-anthracene which have a free hydroxyl group in the 12-position, and their salts, characterized in that one in a corresponding 2,3, 4a, 5-tetrahydro-6H-6, 10b-o -benzeno-1H-naphth [1,2-e] [1,3] oxazine, or a salt thereof, which reductively splits the oxazine ring.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the reductive splitting of the oxazine ring is carried out catalytically.
2. The method according to claim I, characterized in that the reductive splitting of the oxazine ring is carried out with di-light metal hydrides.
3. The method according to dependent claim 2, characterized in that the reductive cleavage of the oxazine ring is carried out with lithium aluminum hydride.
4. The method according to dependent claim 1, characterized in that a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
5. The method according to dependent claim 4, characterized in that the oxazine in the form of a by reacting an N-unsubstituted or N-monosubstituted 9- (1 aminoalkyl) -9,10-dihydro-9, 10 -ethano-anthracene, the carries a hydroxyl group in the 12-position, uses crude reaction mixture obtainable under reducing conditions with an aldehyde or ketone.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-5, characterized in that compounds of the formula
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where Ro stands for a mono- or di-lower alkylamino group or a benzylamino group and R1 and R2 mean lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups or hydrogen atoms, or prepares their salts.
7. The method according to claim I or one of the subclaims 1 to 5, characterized in that compounds of the formula shown in subclaim 6, wherein Ro is a mono- or di-lower alkylamino group and R1 and R2 are hydrogen, or their salts manufactures.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 5, characterized in that he.
separated racemate mixtures held.
9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 5, characterized in that the racemates obtained are separated into the optical antipodes.
10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 5, characterized in that free bases obtained are converted into their salts.
11. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 5, characterized in that the salts obtained are converted into the free bases.
PATENT CLAIM II
Use of 12-hydroxy compounds obtained by the process according to claim I for the preparation of the corresponding 12-oxo compounds, characterized in that the 12-hydroxyl group in the 12-hydroxy compounds is oxidized to the oxo group.
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