Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 2-Chlordexamethasons der Formel
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Dieses Derivat des Dexamethasons, das J 1,4-2-Chlor-9a- fluor-16a -methyl-1 lss, 17a,2 1 -trihydroxy-3,20 -dioxo-pregna- dien, besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weist es eine antiinflammatorische Wirkung im Fremdkörpergranulomtest an der Ratte ab Dosen von 0,03 mg/kg bei peroraler Verabreichung auf was etwa einem Drittel der entsprechenden Wirkungsintensität beim Dexamethason entspricht.
Zur Erzielung einer signifikanten Nebennieren-Hemmung werden jedoch im Vergleich zu Dexamethason etwa 30mal höhere Dosen benötigt. Durch die Einführung von Chlor in 2-Stellung des Dexamethasons wird somit die unerwünschte Nebennieren-Hemmung sehr stark zurückgedrängt. Die neue Verbindung kann jedoch auch als Zwischenprodukt zur Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Präparate verwendet werden.
Die genannte neue Verbindung kann auch als Tierfutterzusatzmittel verwendet werden.
Die neue Verbindung der vorliegenden Erfindung kann nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Das Verfahren des vorliegenden Patentes ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R2 eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Fluorwasserstoff oder einem Derivat von Fluorwasserstoff, das zur Bildung des 9a,11ss-Fluorhydrins befähigt ist, behandelt und in erhaltenen Verbindungen mit geschützter Hydroxygruppe R2 diese in eine freie Hydroxygruppe überführt.
Eine geschützte Hydroxygruppe ist insbesondere eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe. Eine veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine solche, die sich von einfachen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure ableitet, vorzugsweise auch halogenierten Derivaten derselben, in erster Linie Trifluoressigsäure, welche Estergruppen sich am Schluss der verfahrensgemässen Reaktion leicht durch Verseifung entfernen lassen.
Die verfahrensgemässe Öffnung des 9ss,11ss-Oxidosteroids kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Man verwendet z. B. wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die sich von der Fluorwasserstoffsäure ableiten und die befähigt sind, das 9ss,11ss-Fluorhydrin auszubilden, z. B. Salze der Fluorwasserstoffsäure mit einer tertiären organischen Base wie z. B. Pyridin oder die Addukte von Fluorwasserstoffsäure an Carbaminsäuren oder Thiocarbaminsäuren, insbesondere das Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff.
Die Entfernung von Schutzgruppen in der 21-Stellung geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. So werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen durch basische oder saure Hydrolyse in freie Hydroxygruppen übergeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So werden z. B. die obigen Verbindungen der Formel II dadurch hergestellt, dass man das bekannte 16a-Methylprednisolon oder ein Derivat desselben mit geschützter 21-Hydroxygruppe mit Chlor und anschliessend mit einem dehydrohalogenierenden Mittel behandelt, in an sich bekannter Weise die 1 lss-Hydroxygruppe unter Ausbildung einer Doppelbindung abspaltet, an die 9,11 -Doppelbindung unterbromige Säure anlagert und aus dem erhaltenen Bromhydrin durch Behandeln mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet. Wenn erwünscht, können nach diesen Behandlungen etwa vorhandene freie Hydroxygruppen geschützt, z. B. verestert werden.
Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbare neue Verbindung kann zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin, verwendet werden. Als pharmazeutisches Trägermaterial verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, perenterale oder tropische geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.
Gegegenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung kann auch als Ausgangsprodukt für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celciusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 32,4 g A 1,4-2-chlor-16a-methyl-1 lss,17a -dihydro-21 - acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 165 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre lässt man eine Auflösung von 17,1 g N-Brom-succinimid in 285 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten bei 20-25 zufliessen. Die bräunliche Reaktionslösung wird sodann auf -12 bis 130 gekühlt.
Anschliessend leitet man unter andauernder und successive verstärkter Kühlung bei -12 bis schliesslich -20" im Verlauf von 50-70 Minuten im mässigen Strom Schwefeldioxyd ein, bis sich in der Reaktionslösung kein aktives Brom mehr nachweisen lässt; das Einleiten von Schwefeldioxyd wird hernach noch 15-20 Minuten lang fortgesetzt. Nach Absetzen der Kühlung lässt man in die braune, teilweise kristalline Reaktionsmischung zunächst langsam, dann in schnellerem Tempo innerhalb von 1'/2-2 Stunden total 2250 ml Wasser zutropfen, wobei unter allmählichem Temperaturanstieg auf 20-25 das Reaktionsprodukt aus der vorübergehend sich aufklärenden Lösung langsam auskristallisiert.
Das Produkt wird abgenutscht, mit 1000 ml Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 50-60 getrocknet. Das Produkt ist das 1,4,9 < 11) -2-Chlor-1 6a -methyl-17a -hydroxy-21 -acetoxy 3 ,20-dioxo-pregnatrien.
Zu einer Lösung von 5,00 g 1s4ç9(1i) -2-Chlor-16a- methyl-1 7a -hydroxy-2 1 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnatrien in 60 ml absolutem Dioxan und 7,5 ml 0,5n Perchlorsäure werden unter Lichtausschluss und Rühren bei 18-20 innert
15 Minuten 2,34 g N-Bromacetamid in 40 ml absolutem Dioxan zugetropft und anschliessend 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann werden innert 10 Minuten 15 ml 10%ige Natriumthiosulfatlösung (Entfärbung) und anschliessend innert 15 Minuten 100 ml Wasser bei 18-20 zugetropft. Nach langsamer Zugabe einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol bei etwa 20 wird das rötliche Gemisch eine Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Bei etwa 10 werden innert 30 Minuten 400 ml Wasser zugetropft, worauf die ausgefallene Substanz abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft wird.
Der gelbe Schaum liefert nach Bespritzen mit Äther und Umlösen aus einem Methylenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch d 1,4 2 -Chlor-16a -methyl-9ss, 11ss -oxido-3,20-dioxo-17a,21 -dihy- droxy-pregnadien.
1,80 g a ts4-2-Chlor-16a-methyl-9ss -1 lss -oxido-3,20-di oxo-17a-21-dihydroxy-pregnadien werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die klare gelbe Lösung wird nach Aufgiessen auf Eis-Wasser 30 Minuten gerührt und anschliessend 2mal mit Chloroform extrahiert. Die orga nischen Phasen werden hintereinander mit Wasser, verdünn ter Schwefelsäure/Eis, Wasser, gesättigter Natriumhydrogen carbonatlösung/Eis und wieder mit Wasser neutral gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das anfallende gelbliche Öl (1,89 g) liefert nach Bespritzen mit Äther und einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid/Äther 21-Acetat des genannten Ausgangsstoffes.
b) 2,62 g des gemäss Abschnitt a) erhaltenen 21-Acetats werden in ein Polyäthylengefäss zu 60 ml Harnstoff-Fluorwasserstoff-Addukt (1:1,325) gegeben und 40 Stunden unter Luftabschluss mit einem Teflonmagnetrührer bei 3" (+ 10) gerührt. Die Suspension wird unter Rühren auf 700 g Eis und 200 ml conc. Ammoniak gegossen und anschliessend mit Eisessig auf pH 7 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Die anfallenden Kristalle werden in einem Toluol-Essigester-(4: 1)-Gemisch durch 120 g Silicagel filtriert.
Die gelartig kristallisierenden Fraktionen werden in Methylenchlorid heiss gelöst, worauf nach Einengen bei Normaldruck und Zugabe von wenig Äther ts4-2-Chlor-9a -fluor-16a -methyl-3,20-dioxo-1 lss, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadien vom F. (202 ) 204 resultieren.
Beispiel 2
9,4 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen d 4-9a -Fluor-2 chlor-1 6a -methyl-1 1ss, 17a -dihydroxy-2 1 -acetoxy-3 ,20-di- oxo-pregnadiens werden in 400 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden mit Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 1 bis 3 ab und lässt innerhalb von 15-30 Minuten eine Auflösung von 1,7 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 1-3 unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Essigester 1 : 1 als Laufmittel.
Nach einer Verseifungsdauer von 10-15 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen. Nun wird das Reaktionsgemisch auf 2 Liter Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus Essigester, wobei man das g 1ç4-9a -Fluor-2- chlor-16a -methyl-1 lss,17a -21 -trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien erhält.
The present invention relates to a process for the preparation of 2-chlorodexamethasone of the formula
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This derivative of dexamethasone, the I 1,4-2-chloro-9a-fluoro-16a-methyl-1 lss, 17a, 2 1 -trihydroxy-3,20-dioxo-pregna- diene, has valuable pharmacological properties. It has an anti-inflammatory effect in the foreign body granuloma test in rats from doses of 0.03 mg / kg or more when administered orally, which corresponds to about a third of the corresponding intensity of action for dexamethasone.
In order to achieve a significant adrenal inhibition, about 30 times higher doses are required compared to dexamethasone. By introducing chlorine in the 2-position of the dexamethasone, the undesirable adrenal inhibition is very much suppressed. However, the new compound can also be used as an intermediate for the production of other pharmacologically active preparations.
The said new compound can also be used as an animal feed additive.
The novel compound of the present invention can be obtained by methods known per se. The process of the present patent is characterized in that a compound of the formula
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in which R2 denotes a free or protected hydroxyl group, treated with hydrogen fluoride or a derivative of hydrogen fluoride which is capable of forming the 9a, 11ss-fluorohydrin and converted into a free hydroxyl group in compounds obtained with a protected hydroxy group R2.
A protected hydroxyl group is in particular an esterified or etherified hydroxyl group. An esterified hydroxyl group is in particular one which is derived from simple aliphatic carboxylic acids such as acetic, propionic or butyric acid, preferably also halogenated derivatives thereof, primarily trifluoroacetic acid, which ester groups can easily be removed by saponification at the end of the reaction according to the process.
The opening of the 9ss, 11ss-oxidosteroid according to the method can be carried out in a manner known per se. One uses z. B. anhydrous hydrogen fluoride, optionally in an inert solvent such as chloroform, tetrahydrofuran or especially dimethylformamide or aqueous hydrofluoric acid. One can also use compounds which are derived from hydrofluoric acid and which are capable of forming the 9ss, 11ss-fluorohydrin, e.g. B. salts of hydrofluoric acid with a tertiary organic base such. B. pyridine or the adducts of hydrofluoric acid with carbamic acids or thiocarbamic acids, in particular the adduct of hydrogen fluoride with urea.
The removal of protective groups in the 21-position also takes place in a manner known per se. Esterified or etherified hydroxyl groups are converted into free hydroxyl groups by basic or acidic hydrolysis.
The starting materials are known or can be prepared in a manner known per se. So z. B. the above compounds of formula II prepared by treating the known 16a-methylprednisolone or a derivative thereof with a protected 21-hydroxyl group with chlorine and then with a dehydrohalogenating agent, in a manner known per se, the 1 lss-hydroxyl group to form a The double bond is split off, hypobromous acid is added to the 9,11 double bond and hydrogen bromide is split off from the bromohydrin obtained by treatment with a basic agent. If desired, after these treatments any free hydroxy groups present can be protected, e.g. B. be esterified.
The novel compound which can be produced according to the process of the present invention can be used for the production of pharmaceutical preparations for human or veterinary medicine. The pharmaceutical carrier material used is organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. B. oral, perenteral or tropical are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams.
Alternatively, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The new compound obtainable according to the invention can also serve as a starting product for the preparation of other valuable compounds.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 32.4 g of A 1,4-2-chloro-16a-methyl-1 lss, 17a-dihydro-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadiene are dissolved in 165 ml of pyridine. While stirring in a nitrogen atmosphere, a solution of 17.1 g of N-bromosuccinimide in 285 ml of pyridine is allowed to flow in within 10 minutes at 20-25. The brownish reaction solution is then cooled to -12 to 130.
Then, with continuous and successively increased cooling at -12 to finally -20 ", in the course of 50-70 minutes, sulfur dioxide is introduced in a moderate stream until no active bromine can be detected in the reaction solution; the introduction of sulfur dioxide is then 15 After the cooling has stopped, a total of 2250 ml of water is added dropwise to the brown, partially crystalline reaction mixture, initially slowly, then at a faster rate within 1½-2 hours, with the temperature gradually rising to 20-25 Reaction product slowly crystallized out of the temporarily clearing solution.
The product is suction filtered, washed out with 1000 ml of water and dried in vacuo at 50-60. The product is 1,4,9 <11) -2-chloro-1 6a -methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy 3, 20-dioxo-pregnatriene.
To a solution of 5.00 g of 1s4ç9 (1i) -2-chloro-16a-methyl-1 7a-hydroxy-2 1 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnatriene in 60 ml of absolute dioxane and 7.5 ml of 0, 5N perchloric acid are inert with exclusion of light and stirring at 18-20
15 minutes 2.34 g of N-bromoacetamide in 40 ml of absolute dioxane were added dropwise and the mixture was then stirred for 4 hours under a nitrogen atmosphere and in the dark at room temperature.
Then, within 10 minutes, 15 ml of 10% sodium thiosulfate solution (decolorization) and then within 15 minutes 100 ml of water at 18-20 are added dropwise. After slowly adding a solution of 1.5 g of sodium hydroxide in 15 ml of water and 10 ml of methanol at about 20, the reddish mixture is stirred for one hour under a nitrogen atmosphere at room temperature. At about 10, 400 ml of water are added dropwise within 30 minutes, whereupon the precipitated substance is suction filtered, washed with water, dissolved in methylene chloride, the solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum.
The yellow foam, after spraying with ether and redissolving from a methylene chloride-methanol-ether mixture, yields 1,4 2 -chloro-16a-methyl-9ss, 11ss -oxido-3,20-dioxo-17a, 21-dihydroxy -pregnadia.
1.80 ga ts4-2-chloro-16a-methyl-9ss -1 lss -oxido-3,20-di oxo-17a-21-dihydroxy-pregnadiene are dissolved in 10 ml pyridine and 10 ml acetic anhydride and 15 hours at room temperature ditched. After pouring onto ice-water, the clear yellow solution is stirred for 30 minutes and then extracted twice with chloroform. The organic phases are successively washed with water, dilute sulfuric acid / ice, water, saturated sodium hydrogen carbonate solution / ice and again with water until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The yellowish oil obtained (1.89 g), after spraying with ether and redissolving it once from methylene chloride / ether, yields 21-acetate of the starting material mentioned.
b) 2.62 g of the 21-acetate obtained according to section a) are added to 60 ml urea-hydrogen fluoride adduct (1: 1.325) in a polyethylene vessel and stirred for 40 hours with a Teflon magnetic stirrer at 3 "(+ 10) in the absence of air. The suspension is poured with stirring onto 700 g of ice and 200 ml of concentrated ammonia and then adjusted with glacial acetic acid to pH 7. The precipitated substance is filtered off with suction, washed with water, dissolved in chloroform, the solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum The crystals obtained are filtered through 120 g of silica gel in a toluene / ethyl acetate (4: 1) mixture.
The fractions which crystallize like a gel are dissolved in hot methylene chloride, whereupon after concentration at normal pressure and addition of a little ether ts4-2-chloro-9a-fluorine-16a-methyl-3,20-dioxo-1ss, 17a-dihydroxy-21-acetoxy -pregnadien from F. (202) 204 result.
Example 2
9.4 g of the d 4-9a-fluoro-2-chloro-1 6a-methyl-11ss, 17a-dihydroxy-2 1 -acetoxy-3, 20-di-oxo-pregnadiene obtained according to Example 1 are dissolved in 400 ml of methanol dissolved by heating to boiling with nitrogen bubbling through. The resulting solution is then cooled to 1 to 3 under nitrogen and a solution of 1.7 g of sodium bicarbonate in 50 ml of water is added dropwise within 15-30 minutes. The reaction solution is then further stirred overnight at 1-3 under nitrogen, the reaction product gradually crystallizing out. The progress of the saponification is checked by means of thin layer chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate 1: 1 as the mobile phase.
After a saponification time of 10-15 hours, no more starting material can be found in the reaction solution. The reaction mixture is now poured into 2 liters of water. It is extracted several times with methylene chloride, the extracts are washed successively repeatedly with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated completely. For further purification, the slightly yellowish crude product is crystallized from ethyl acetate, giving the g of 1-4-9a-fluoro-2-chloro-16a-methyl-1 lss, 17a-21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene.