CH639849A5 - Pharmaceuticals containing alkenylxanthines - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Alkenylxanthine enthaltende Arzneimittel der Formel (I), in denen einer bis drei der Reste R1, R2 und R3 ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, in der die etwaigen übrigen Reste Alkylreste mit 1 bis 12 40 C-Atomen sind, R1 aber auch Wasserstoff sein kann, wobei R1, R2 und R3 zusammen aber eine andere Bedeutung haben als l-(3'-Butenyl)-, l-(4'-PentenyI)-, l-(5'-Hexenyl)-, 1-(2'-Methyl-3'-butenyl)-3,7-dimethyl; l-(5'-Hexenyl)-3-me-thyI-7-äthyl, -7-propyl, -7-butyl, -7-isobutyl, -7-decyl; 1,3-45 Dimethyl-7-(2'-methyl-3'-butenyl), -7-(3'-butenyI), -7-(4'-pentenyl), -7-(5'-hexenyl), -7-(6'-heptenyl); 3-Methyl-7-(5'-hexenyl); 1-Propyl-, 1-Isobutyl-, 1-Pentyl-, l-HexyI-3-me-thyl-7-(5'-hexenyl) und l,7-Di-(5'-hexenyl)-3-methyl. Die ausgeschlossenen Verbindungen sind aus obengenannter Of-50 fenlegungsschrift bekannt.
Geeignete Alkenylxanthine sind auch solche, in denen R2 ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist, wobei, wenn R2 Methyl und R1 oder R3 ein in (eo-l)-Stellung unverzweigter (co-1)-Alkenylrest ist, 55 die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten R1 und R2 jedoch grösser als 7 und die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten R3 und R3 grösser als 11 ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Alkenylxanthine, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer bis 60 drei der Reste R1, R2 und R3 ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, in der die etwaigen übrigen Reste geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen sind, R1 aber auch Wasserstoff sein kann. Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens ein 65 (fi)-1)-Alkenylrest enthalten ist. Erfindungsgemässe Arzneimittel sind ferner solche, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R1, R2 und R3 ein (œ-1)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, in dem das C-Atom der
Doppelbindung vom Xanthinrest durch mindestens ein gesättigtes C-Atom getrennt ist, und die beiden anderen Reste Methyl sind, R1 aber auch Wasserstoff sein kann, jedoch R2 stets Methyl oder die Alkenylgruppe ist. Vorzugsweise ist einer der Reste R1, R2 und R3 ein unverzweigter (co-l)-Alke-nylrest mit 5 bis 8 C-Atomen.
Eine besondere Ausführungsform betrifft Alkenylxanthine, in denen wenigstens einer der Reste R1, R2 und R3 Alkyl mit 2 bis 12 C-Atomen und wenigstens einer Alkenyl ist, wobei R1 Alkyl, Alkenyl oder auch Wasserstoff, ein Rest auch Methyl sein kann. Eine andere besondere Ausführungsform betrifft Verbindungen, in denen mehr als einer der Reste R1, R2 und R3 Alkenyl ist, wobei sich die Doppelbindung vorzugsweise in (<»-l)-Stellung befindet. Eine weitere besondere Ausführungsform betrifft Verbindungen, in denen die Doppelbindung in einer anderen Stellung als der (ra-1)-Stellung steht.
Nach einem Verfahren stellt man diese neuen Alkenylxanthine her, indem man ein entsprechendes Xanthin, in dem jedoch mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 Wasserstoff ist und bis zu zwei dieser Reste Alkyl und/oder Alkenyl sein können, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X umsetzt, in der X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureestergruppe darstellt und R zur Einführung von Alkenylgruppen ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen und zur Einführung einer Alkylgruppe ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist. Mit anderen Worten setzt man unsub-stituiertes Xanthin, 1-, 3- oder 7-Monoalkylxanthine oder -monoalkenylxanthine oder 1,3-, 1,7- bzw. 3,7-Dialkyl- oder -Dialkenylxanthine oder entsprechende monoalkylierte Mono-Alkenylxanthine um. Die Alkyl- und Alkenylreste können geradkettig oder verzweigt sein.
Die Xanthinderivate werden in dem Verfahren bevorzugt als Alkali- oder Erdalkalimetallsalze eingesetzt.
Die Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 160 °C, vorzugsweise von 35 bis 125 °C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt, wobei die einzelnen Ausgangsstoffe in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden können. Die Reaktionsdauer ist natürlich von der Temperatur abhängig. Die Reaktionen können bereits nach einer Stunde beendet sein, meistens beträgt die Dauer jedoch mehr als sechs Stunden.
Die Umsetzungen erfolgen zweckmässig in Gegenwart von anorganischen oder organischen basischen Verbindungen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -carbonat, -hydrid, -alkoholat oder organischen Basen wie Triäthylamin oder Tributylamin. Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Xanthine erzeugt man vorteilhaft im Reaktionsgemisch.
Die Umsetzungen erfolgen zweckmässig auch in Lösungsmitteln. Als solche kommen im allgemeinen mit Wasser mischbare Verbindungen, zum Teil als Gemisch mit Wasser in Frage, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopro-panol, die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykol-monomethyl- oder -äthyläther, ebenso aprotische dipolare Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid, Dime-thylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Es können aber auch Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel, soweit sie miteinander mischbar sind, verwendet werden.
Bei dem Verfahren können entweder nacheinander gleiche oder verschiedene Alkenyl und/oder Alkylsubstituenten
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eingeführt oder auch mehrere gleichartige Substituenten ohne Isolierung des Zwischenproduktes in einer Eintopfreaktion mit dem Xanthingerüst verknüpft werden.
Die neuen Alkenylxanthine können aber auch aus in den Seitenketten Oxoalkyl- oder Hydroxyalkylgruppen enthaltenden Xanthinen hergestellt werden, indem man a) Oxoal-kylxanthine mit Olefinierungsmitteln umsetzt, wobei die Zahl der C-Atome in der Oxoalkylgruppe und in dem mit dem Olefmierungsmittel eingeführten Rest insgesamt 4 bis 8 C-Atome beträgt, oder b) Hydroxyalkylxanthine, in denen die Hydroxyalkylgruppe 4 bis 8 C-Atome besitzt, dehydrati-siert.
Für die Verfahrensvariante a) kommen die bekannten Olefmierungsreaktionen, beispielsweise nach Wittig-Horner (Houben-Weyl, Bd. 5/1 b (1972), 383 ff), in Frage. Dabei werden Oxoalkylxanthine in Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 160 °C, vorzugsweise zwischen 20 und 80 °C, durch Umsetzung, beispielsweise mit Phosphinalkylenen, in die entsprechenden Alkenylxanthine übergeführt. Hierbei können auch verzweigtkettige Xanthine erhalten werden.
Die Dehydratisierung der Hydroxyalkylxanthine zu Al-kenylxanthinen kann nach bekannten Verfahren beispielsweise in Gegenwart saurer Katalysatoren, z.B. p-Toluol-sulfonsäure, durchgeführt werden.
Bei Einsatz von 1,3,7-trisubstituierten Hydroxyalkylxan-thinen arbeitet man vorteilhaft nach der Tschugaeffschen Xanthogenatmethode, indem man die Hydroxyalkylxanthine vorzugsweise in Benzol, Äther oder Toluol über ihre Alkalisalze, vorzugsweise Natriumsalze, durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in Xanthogensäure-methylester überführt, welche bereits bei Temperaturen von 110 bis 230 °C in die entsprechenden Alkenylxanthine übergehen.
Es können sowohl solche Alkenylxanthine erhalten werden, in denen die > C=C < -Gruppierung direkt am Stickstoffatom gebunden ist als auch solche, in denen die > C=C < -Gruppierung durch mindestens ein, vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome vom Xanthingerüst getrennt ist.
Als spezielle Stoffe, die in den erfindungsgemässen Arzneimitteln enthalten sein können, seien genannt: 1,3-Dime-thyl-7-(3'-butenyl)-xanthin 1,3-Dimethyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-(3'-Bute-nyl)-3,7-dimethyl-xanthin, 1 -(4'-Pentenyl)-3,7-dimethyI-xan-thin, l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin, l-(3'-Bu-tenyI)-3-methyl-7-n-hexyl-xanthin, I -(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-hexyl-xan-thin, l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-decyl-xanthin, l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 1 -n-Propyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, 1 -n-Hexyl-3-methyI-7-(3'-butenyl)-xan-thin, I-n-Hexyl-3-methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, 1-n-Decyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, 1 -Methyl-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 1,3-Diäthyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, 1,3-Diäthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 1,3-Di-(n-butyl)-7-(3'-bute-nyl)-xanthin, 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, 3-Methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 3-Äthyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, 3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xan-thin, I,7-Di-(3'-butenyl)-3-äthyl-xanthin, I-(3'-Butenyl)-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 1 -n-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexe-nyl)-xanthin, 1,3-Dimethyl-7-(5'-methyI-5'-hexenyl)-xan-thin, l,3-Dimethyl-7-(4'-hexenyl)-xanthin, l-Methyl-3-n-bu-tyl-7-(7'-octenyI)-xanthin, 3,7-Di-(4'-pentenyl)-xanthin, l,3,7-Tri-(4'-pentenyl)-xanthin, l-n-Propyl-3-(5'-hexenyl)-7-n-hexyl-xanthin 1 -Methyl-3-äthyl-7-(6'-heptenyl)-xanthin, 1,7-Dimethyl-3-(4'-pentenyl)-xanthin, 1,3-Di-(n-hexyl)-7-(3'-butenyl)-xanthin, l,3-Di-(n-butyl)-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 1-(2'-Methyl-3'-butenyl)-3,7-dimethyl-xanthin, 1 -(5'-Hexenyl)-
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3-methyl-7-butyl; bzw. -7-isobutyl-xanthîn, l,3-Dimethyl-7-(2'-methyl-3'-butenyl)-xanthin, 1,3-Dimethyl-7-(6'-hepte-nyl)-xanthin; 1-Propyl-, 1-Isobutyl-, l-Pentyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin und l,7-Di-(5'-hexenyl)-3-methyl-xanthin.
Die Arzneimittel weisen interessante therapeutische Wirkungen auf und können oral und rektal verabreicht werden, z.B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Soweit die erfin-dungsgemässen Xanthinderivate in Wasser gut löslich sind, können sie auch parenteral verabreicht werden.
Eine Kombination der Xanthinderivate mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen in den Arzneimitteln ist möglich. Die galeni-sche Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie . Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Mikrokapseln, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quel-lungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmackstoffe, Süs-sungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z.B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellu-lose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copoly-mere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflusst werden.
Die Arzneimittel können in Form von Injektionslösungen der Verbindungen der Formel (I) in sterilem Wasser erhalten werden, z.B. in bidestilliertem Wasser. Es ist auch möglich, sie in einer festen Dosierungseinheit anzubieten, eventuell auch mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Jede Dosierungseinheit kann eine bestimmte Menge der aktiven Substanz der Formel (I) enthalten, und zwar in Abhängigkeit von der Wirksamkeit, z.B. 10 bis 1000 mg, im allgemeinen bis 400 mg und insbesondere bis 200 mg. Die mittlere Anwendungsmenge der Verbindungen der Formel (I) liegt innerhalb 0,2 bis 20 mg pro kg Körpergewicht.
Die Dosierungseinheit kann einmal oder mehrere Male am Tage angewandt werden; die Applikationsanzahl ist abhängig von dem Gehalt an aktiver Substanz und von der Art der Darreichung. Es empfiehlt sich eine häufigere Gabe, wenn z.B. die Dosierungseinheit nur einen geringen Gehalt an aktiver Substanz besitzt; ist der Gehalt verhältnismässig hoch, kann das Medikament nur einmal am Tag verabreicht werden. Wird ferner z. B. das Arzneimittel in Depotform angewandt, kann sich die Verabreichung auch auf mindestens einmal am Tag beschränken. Die Anwendungsdauer während der Behandlung kann sich von einer bis auf mehrere Wochen erstrecken, jedoch können die Dosierungsformen auch über mehrere Jahre gegeben werden.
Die Arzneimittel zeichnen sich insbesondere durch eine durchblutungsfördernde Wirkung bei geringer Toxizität der Wirkstoffe aus, die vor allem in einer starken Zunahme der Gehirndurchblutung zum Ausdruck kommt.
Untersuchung der Hirndurchblutung an der Katze
Für die Messung der lokalen Gehirndurchblutung (Cortex) wurde die Wärmeleitsonde angewandt. Die für die Wärmeleitmessung notwendige Methode lehnt man sich eng an die von Betz et al. beschriebenen Experimente an (1) Betz et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 288,389 (1966), 2) Priebe, L. et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 294, 3,26 (1967), 3) Betz, E.: Symposium der Dtsch. Ges. f. Angiologie, 6. Jahrestagung, München (1968), 4) Betz, E.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 284, 3,278 (1965), 5) Betz, E.: Acta Neurol, Scand., Suppl. 14,29 (1965), 6) Betz, E.: Physiological Rev. 52, 3 (1972)). Die Untersuchungen wurden an narkotisierten
(Pentobarbital-Na 35 mg/kg Körpergewicht i.p.) Katzen vorgenommen. Der Blutdruck wurde aus einer Femoralar-terie mittels Statham-Element gemessen.
In Tabelle 1 ist für einige der hergestellten Alkenylxan-s thine die Wirkungsdauer als Halbwertszeit (= HWZ) und die Wirkungsstärke als Änderung der Wärmetransportzahl X (AX — A.nach - XV0T) im Vergleich zu entsprechenden Werten für das Vasotherapeutikum Aminophyllin angegeben. Hier zeigen die erfindungsgemässen Arzneimittel beispielsweise io bei fluvographischer Messung der Gehirndurchblutung an der Katze eine Überlegenheit sowohl in der Stärke des Effektes als auch in der Dauer der Wirkung.
Tabelle 1
i5 Wirkung verschiedener Alkenylxanthine und von Aminophylün auf die Hirndurchblutung der Katze
Substanz
Dosis in
Durchblutungsänderung
mg/kg i.v.
AX
HWZ
20
[min]
1
2
+3
0,5
5
+4,5
2
2
2
+4,5
2
25
5
+4,2
4
3
2
+2,2
10
5
+6
15
4
2
+7,3
5
5
+7,5
3
30 ^
2
+3,3
1
5
+3,7
5
Aminophyllin
1
+0,19
1,8
(Vergleich)
2
+0,15
1,8
5
+0,18
3,3
35
10
+0,53
1,7
In den nachstehenden Beispielen beziehen sich die Verhältniszahlen auf das Volumenverhältnis.
40 Beispiele
1. l,3-Dimethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin: 13,9g4-Brom-buten-(l) werden mit 20,2 g Theophyllin-Natrium in 200 ml Dimethylformamid bei 120 °C unter Rühren umgesetzt, bis im Dünnschichtchromatogramm die Beendigung der Umset-
4s zung nach etwa 6 bis 8 Stunden erkennbar ist. Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 20 °C gelöst, vom unlöslichen Natriumbromid abgetrennt und zur Entfernung kleiner Mengen dunkel gefärbter Begleitstoffe über so eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
Schmelzpunkt: 110°C(Aceton); Ausbeute: 21,6g(91% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial). Nach Dünnschichtchromatographie an Merck DC-Fertig-platten Kieselgel 60 F254 mit Benzol/Aceton (6:4) als Fliess-55 mittel hat das Produkt einen RrWert von 0,54 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (20:10:3) als Fliessmittel einen RrWert von 0,65. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fliessmittels wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 50 °C unter vermindertem Druck 60 entfernt werden muss.
2. bis 5.: Aus den entsprechenden Dimethylverbindungen werden analog folgende Verbindungen hergestellt:
l,3-Dimethyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin l,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin 65 1 -(3'-Butenyl)3,7-dimethyl-xanthin l-(4'-Pentenyl)-3,7-dimethyl-xanthin Die physikalischen Daten dieser Verbindungen sind in Tabelle 2 angeführt.
6. l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin: 20,8 g 3-Methyl-7-propyl-xanthin, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbo-nat und 13,5 g 4-Brombuten-(l) werden in 150 ml Dimethylformamid während 8 Stunden am Rückfluss behandelt, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird; der Rückstand wird dann in 150 ml 1-n-Natron-lauge aufgenommen und die alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird mit 100 ml in Diiso-propyläther verrieben und nicht umgesetztes 3-Methyl-7-propyl-xanthin abgetrennt. Aus dem Filtrat werden 15,6 g (70% der Theorie), bezogen auf verbrauchtes 3-Methyl-7-propyl-xanthin vom Schmelzpunkt 48 °C (aus n-Hexan) erhalten.
7. bis 10.: Wie in Beispiel 6 werden aus den entsprechenden Dialkylxanthinverbindungen folgende Verbindungen hergestellt:
l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-decyl-xanthin Die physikalischen Daten der Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
11. l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin: 20 g 3-Me-thyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (siehe Beispiel 22) werden in eine Lösung von etwa 3,3 g NaOH in 70 ml Methanol/Wasser (1:1) eingetragen und 9 g Äthylbromid zugegeben; der Ansatz wird 40 Stunden bei 40 °C unter Stickstoff gehalten. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung von nicht umgesetzten 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin mit wässriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 13,5 eingestellt. Das aus der Ätherphase gewonnene l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird anschliessend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (8:2) als Laufmittel und eine Destillation unter vermindertem Druck als farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 11,2 g (81,3% der Theorie), bezogen auf umgesetztes Ausgangsprodukt, nz0D = 1,5415.
12. l-Propyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin: Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11 aus 3-Methyl-7-(3'-bute-nyl)-xanthin (siehe Beispiel 20), jedoch mit dem Unterschied, dass die Reaktionstemperatur 70 °C beträgt.
13. und 14.: l-Hexyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthinund l-Hexyl-3-methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin werden analog Beispiel 1 hergestellt.
15. l-Decyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12 hergestellt.
16. l-Methyl-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 11 aus 3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (siehe Beispiel 24) hergestellt.
17. l,3-Diäthyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12 aus 1,3-Diäthylxanthin und 5-Brompenten-(l) hergestellt; Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 2).
18. l,3-Diäthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) aus 1,3-Diäthylxanthin hergestellt; Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 2).
19. l,3-Di-n-Butyl-7-(3'-butenyl)-xanthin: In die Lösung von 3,4 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol werden 38,9 g 1,3-Di-n-butyl-xanthin bei 25 :C eingetragen. Anschliessend werden bei 50 °C 20,5 g 4-Brombuten-(l) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 46stündigem Rühren unter Stickstoff bei 70 °C auf 20 =C abgekühlt, das ausgefallene Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zur Entfernung von 1,3-Di-n-butyl-xanthin mit Chloro639 849
form und 1-n-Natronlauge behandelt. Aus dem Chloroformextrakt wird ein gelber öliger Rückstand erhalten, der nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Aceton (8:2) als Laufmittel und Destillation unter vermindertem Druck 29,7 g(— 78,8% der Theorie), bezogen auf umgesetztes 1,3-Di-n-butyl-xanthin mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 42 °C ergibt.
20. 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin: In die Lösung von 10,2 g NaOH in 400 ml Methanol/Wasser (1:1) trägt man unter Rühren bei 70 °C 41,5 g 3-Methylxanthin ein. Nach Versetzen mit 35,1 g 4-Brombuten-(l) wird unter Stickstoff 27 Stunden bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20 °C abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Durch Umfallen aus alkalischer Lösung (pH 13,5) und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure bis pH 10 werden nach dem Trocknen 29,6 g (89,7% der Theorie), bezogen auf umgesetztes 3-Methylxanthin vom Schmelzpunkt 245 bis 246 °C erhalten.
21. 3-Methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.
22. bis 24.: 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 3-Äthyl-7-(3'-butenyl)-xanthin und 3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin werden analog Beispiel 20 aus den entsprechenden Alkylxan-thinen hergestellt.
25. l,7-Dimethyl-3-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 6 aus 1,7-Dimethylxanthin und 6-Bromhexen-(l) hergestellt.
26. l,7-Di-(3'-butenyl)-3-äthyl-xanthin wird analog Beispiel 12 hergestellt aus a) 1 Mol 3-Äthyl-7-(3'-butenyl)-xan-thin und 1 Mol 4-Brombuten-(l) (Ausbeute: 83% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Äthyl-7-(3'-butenyl)-xanthin) und b) 1 Mol 3-Äthylxanthin und 2 Mol 4-Brombuten-(l) (Ausbeute: 39% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Äthylxanthin).
27. l-(3'-Butenyl)-3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12 aus 3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin und 4-Brombuten-(l) hergestellt (Ausbeute: 71,6% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin).
28. l-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 1 hergestellt.
29. l,3-Dimethyl-7-(5'-methyl-5'-hexenyl)-xanthin: In einer Stickstoffatmosphäre werden unter Rühren 0,5 g Natriumhydrid in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd bei 80 °C zur Reaktion gebracht und nach 25 Minuten auf 15 °C abgekühlt. Zur Herstellung von Triphenyl-methylen-phos-phoran tropft man zu dieser Lösung 8,1 g Methyl-triphenyl-phosphoniumjodid in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 5,6 g l,3-Dimethyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin in 10 ml Dimethylsulfoxyd in 10 Minuten eingetropft, wobei die Temperatur 20 °C nicht übersteigen soll. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die Ätherphase über Na2S04 getrocknet. Das nach dem Einengen bei vermindertem Druck gewonnene Produkt wird anschliessend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) als Laufmittel und Destillation unter vermindertem Druck als Öl erhalten. Ausbeute: 3,5 g (63,3% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsprodukt); Brechungsindex: n20D 1,5445.
30. l,3-Dimethyl-7-(4'-hexenyl)-xanthin: 7 g 1,3-Dime-thyl-7-(5'-hydroxy-hexyl)-xanthin und 9,5 g p-Toluolsulfon-säure werden in 100 ml Toluol 12 Stunden bei kontinuierlicher Abtrennung des Reaktionswassers auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 100 ml Äther, wäscht mit Natriumbicarbonat-lösung und Wasser neutral und engt die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase bei vermindertem Druck ein. Aus dem Rückstand wird ein Produkt nach Säulenchroma-
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 849
tographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) als Laufmittel und Destillation unter vermindertem Druck gewonnen, das noch einige Prozent an dem isomeren 1,3-Di-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin enthält (Kernresonanzspektrum). Ausbeute: 4,3 g (65,5% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsprodukt). Schmelzpunkt: 58 bis 64 C.
31. l-(5'-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin wird analog Beispiel 1 hergestellt.
32. und 33. l-(5'-Hexenyl)-3-äthyl-7-methylxanthin und l-(4'-Pentenyl)-3-äthyl-7-methylxanthin werden analog Beispiel 12 dargestellt.
34. l,3-Dimethyl-7-(2'-methyl-2'-pentenyl)-xanthin wird analog Beispiel 29 dargestellt.
Beispiel 35 Herstellung des Arzneimittels:
Für die Herstellung von 1000 Dragees werden 100 g 1,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 20 g Laktose, 30 g Mais-s stärke, 8,5 g Talkum, 0,5 g kolloidale Kieselsäure und 1 g Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen von 160 mg Gewicht verpresst. Für das Dragiergemisch werden 44,57 g Rohrzucker, 23,4 g Talkum, 8 g Celluloseacetat-phthalat, 2,24 g Rizinusöl sowie sehr kleine Zusätze von io Wachs, Titandioxyd und arabisches Gummi so eingesetzt, dass das Endgewicht der Dragees 240 mg^beträgt.
Tabelle 2
Substanz-Verbindung 1- 3-
7-Stellung
Fp °C
Umkrist. Kp in
°C/mbar
Rr
1
ch3
ch3
3'-butenyl
110
Aceton
1) 0,54
2)0,65
2
ch3
ch3
4'-pentenyl
92
Hexan
1) 0,66
2) 0,52
3
ch3
ch3
5'-hexenyl
42
Hexan
1)0,61
2) 0,67
4
3'-butenyl ch3
ch3
115
Aceton
1)0,52
2)0,50
5
4'-pentenyl ch3
ch3
94
Hexan
1)0,54
2) 0,46
6
3'-butenyl ch3
propyl
48
Hexan
4) 0,77
7
3'-butenyl ch3
hexyl
190/1,1
4)0,68
8
5'-hexenyl ch3
propyl
43
**
4)0,67
9
5'-hexenyl ch3
hexyl
195/0,33
4)0,82
10
5'-hexenyl ch3
decyl
39
**
4)0,87
11
C2hs ch3
5'-hexenyl
3) 0,71
12
Propyl ch3
3'-butenyl
55-56
13
Hexyl ch3
3'-butenyl
*92
Äther
1)0,54
2) 0,58
14
Hexyl ch3
4'-pentenyl
*98
Äther
1) 0,54
2)0,61
15
Decyl ch3
3'-butenyl
74
Petroläther
16
ch3
c2h5
5'-hexenyl
3)0,81
17
C2Hs c2h5
4'-pentenyl
3)0,9
18
c2h5
c2h5
5'-hexenyl
3)0,94
19
Butyl butyl
3'-butenyl
41-42
20
H
gh3
3'-butenyl
245-246
21
H
ch3
4'-pentenyl
202
Methanol/
1)0,50
h2o
2)0,27
22
h ch3
5'-hexenyl
206
nD20 Aus- Su.-Formel beute Molgewicht
Analyse Theorie: gefunden
1,5310
1,5265
1,5415
1,5400 1,5384 1,5345
91%
cuh14n4q2
c
56,4
h
6,0
n 23,9
234,3
c
56,3
h
6,0
n 23,8
92%
c12h16n4o2
c
58,1
h
6,5
n 22,6
248,3
c
58,1
h
6,3
n 22,7
94%
c13h18n4o2
c
59,5
h
6,9
n 21,4
262,3
c
59,4
h
6,9
n 21,6
93%
c„h14n4o2
c
56,4
h
6,0
n 23,9
234,3
c
56,5
h
5,9
n 24,0
91%
c12h16n4o2
c
58,1
h
6,5
n 22,6
248,3
c
58,1
h
6,6
n 22,6
70%
ci3H18N402
c
59,5
h
6,9
n 21,4
262,3
c
59,7
h
7,0
n 21,3
80%
ci6h24n402
c
63,1
h
7,9
n 18,4
304,4
c
63,0
h
8,1
n 18,5
81%
ci5h22n402
c
62,0
h
7,6
n 19,3
290,4
c
62,2
h
7,8
n 19,7
75%
c18h28n402
c
65,0
h
8,5
n 16,9
332,5
c 64,7
h
8,6
n 17,1
69%
c22h36n4o2
c
68,0
h
9,3
n 14,4
388,6
c
68,3
h
9,5
n 14,5
81%
ci4h2on402
c
60,9
h
7,3
n 20,3
276,3
c
60,6
h
7,4
n 20,2
71%
ci3hl8n402
c
59,5
h
6,9
n 21,4
262,3
c
59,6
h
7,1
n 21,6
89%
c16h25c1n402
c
56,4
h
7,4
Cl 10,4
n 16,4
340,9
c
56,5
h
7,3
Cl 10,4
n 16,6
92%
c17h27c1n402
c
57,5
h
7,7
Cl 10,0
n 15,8
354,9
c
57,6
h
7,7
Cl 10,2
n 15,7
82%
c2qH32n402
c
66,6
h
9,0
n 15,5
360,5
c
66,5
h
9,0
n 15,3
89%
c14h20n4o2
c
60,8
h
7,3
n 20,3
276,3
c
60,6
h
7,4
n 20,5
84%
ci4h2on402
c
60,8
h
7,3
n 20,3
276,3
c
60,8
h
7,4
n 20,3
79%
cxsh22n402
c
62,1
h
7,6
n 19,3
290,4
c
61,8
h
7,7
n 19,0
79%
c17h26n4o2
c
64,1
h
8,2
n 17,6
318,4
c
63,9
h
8,1
n 17,5
90%
c10h12n4o2
c
54,5
h
5,5
n 25,4
220,2
c
54,3
h
5,4
n 25,4
87%
ci ,h14n4o2
c
56,4
h
6,0
n 23,9
234,3
c
56,5
h
5,9
n 23,8
83%
ci2h16n402
c
58,1
h
6,5
n 22,6
248,3
c
57,9
h
6,6
n 22,5
W 00
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Substanz-Verbindung 1- 3-
7-Stellung
Fp Umkrist. Kp C in
"C/mbar rr nD2o
Ausbeute
Su.-Formel Molgewicht
Analyse Theorie: gefunden
23
h c2h5
3'-butenyl
146-147
81%
cnhi4n402
C
56,4
H 6,0
n
23,9
234,3
c
56,2
H 6,0
n
24,1
24
H
c2h5
5'-hexenyl
130
85%
cI3hI8n402
c
59,5
H 6,9
n
21,4
262,3
c
59,6
H 6,9
n
21,6
25
ch3
5'-hexenyl CH3
69-70 Diiso
75%
c13h18n4o2
c
59,5
H 6,9
n
21,4
propyl
262,3
c
59,6
H 6,9
n
21,3
äther
26
3'-butenyl c2h5
3'-butenyl
63
a) 83%
CisH2ON402
c
62,5
H 7,0
n
19,4
b) 39%
288,4
c
62,7
H 7,1
N
19,5
27
3'-butenyl c2h5
5'-hexenyl
3)1,0
1,5350
72%
ci7h24n402
c
64,5
H 7,7
n
17,7
316,4
c
64,6
H 7,8
n
17,9
28
Hexyl ch3
5'-hexenyl
193/0,4
92%
c18h28n4o2
c
65,0
H 8,5
n
16,9
332,5
c
64,7
H 8,2
n
16,9
29
ch3
ch3
5'-CH3-
1,5445
63%
C14H20N4O2
c
60,8
H 7,3
N
20,3
5'-hexenyl
276,3
c
60,9
H 7,3
N
20,3
30
ch3
ch3
4'-hexenyl
58-64
65%
cI3hI8n402
c
59,5
H 6,9
n
21,4
262,3
c
59,6
H 7,1
n
21,5
31
5'-Hexenyl ch3
ch3
76-77 Hexan
1) 0,47
92%
c13h18n4o2
c
59,5
H 6,9
N
21,4
2) 0,60
262,3
c
59,6
H 7,1
N
21,2
32
5'-Hexenyl c2h5
ch3
64
75%
CI4H20N4O2
c
60,9
H 7,3
n
20,3
276,3
c
60,6
H 7,2
N
20,2
33
4'-Pentenyl c2h5
ch3
1,5460
78%
c13h18n4o2
c
59,5
H 6,9
N
21,4
262,3
c
59,4
H 7,0
n
21,4
34
ch3
ch3
2'-CH3-
104-106 Diiso-
55%
cI3h18n402
c
59,5
H 6,9
n
21,4
2'-pentenyl propyl-
262,3
c
59,6
H 7,0
n
21,6
äther
Erläuterungen:
* = Werte als Hydrochlorid ** = Diisopropyläther
Fliessmittel Dünnschichtchromatographie
1) = Benzol/Aceton (6:4)
2) = Nitromethan/Benzol/Pyridin (20:10:3)
3) = Toluol/Aceton(7:3)
(alle Werte bezogen auf Beispiel 27 = 1,0)
4) = Chloroform/Benzol/Aceton (1:1:1)
Claims (11)
- 639 849PATENTANSPRÜCHE 1. Alkenylxanthine enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel
- 11. Alkenylxanthine nach Ansprüchen 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Doppelbindung in anderer Stellung als ((ü-l)-Stellung steht.R1- i\A N-N - R-(I)2 *Es ist bekannt z. B. durch die deutsche Offenlegungs-lo schrift 2 432 702, (co-1)-Alkenylxanthine der allgemeinen Formel0enthalten, worin einer bis drei der Reste R1, R2 und R3 ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, in der die etwaigen übrigen Reste Alkylreste mit I bis 12 C-Atomen sind, R1 aber auch Wasserstoff sein kann.
- 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel (I) enthalten, in denen mindestens ein (co-l)-Alkenylrest enthalten ist.
- 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R1, R2 und R3 ein (ro-1)-Alkenylrest ist, in dem das C-Atom der Doppelbindung vom Xanthinrest durch mindestens ein gesättigtes C-Atom getrennt ist und die beiden anderen Reste Methyl sind, R1 aber auch Wasserstoff sein kann, jedoch R2 stets Methyl oder die Alkenylgruppe ist.
- 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R1 und R3 ein unverzweigter (<a-l)-Alkenyl-rest mit 4 bis 8 C-Atomen und der andere Methyl ist.
- 5. Arzneimittel nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkenylrest 5 bis 8 C-Atome hat.
- 6. Arzneimittel nach Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkenylrest ein (co-1)-Alkenylrest ist, der eine Kette von mindestens 4 C-Atomen aufweist.
- 7. Alkenylxanthine der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass einer bis drei der Reste R1, R2 und R3 ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, in der die etwaigen übrigen Reste Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen sind, R1 aber auch Wasserstoff sein kann, wobei R1, R2 und R3 zusammen eine andere Bedeutung haben als l-(3'-Butenyl)-, l-(4'-Pent-enyl)-, l-(5'-Hexenyl)-, l-(2'-Methyl-3'-butenyl)-3,7-dime-thyl; I-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-äthyl, -7-propyI, -7-butyl, -7-isobutyl, -7-decyI; l,3-Dimethyl-7-(2'-methyl-3'-butenyl), -7-(3'-butenyl)-, -7-(4'-pentenyl), -7-(5'-hexenyl), -7-(6'-hepte-nyl); 3-Methyl-7-(5'-hexenyl); 1-Propyl-, 1-Isobutyl-, 1-Pen-tyl-, l-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl) und l,7-Di-(5'-hexe-nyl)-3-methyl.
- 8. Alkenylxanthine nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Alkenyl mit 4 bis 8 C-Atomen oder Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen ist und dass wenn R2 Methyl und R1 oder R3 ein in (ra-l)-Stellung unverzweigter (co-1)-Alkenylrest ist, die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten R1 und R2 jedoch grösser als 7 und die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten R2 und R3 grösser als 11 ist.
- 9. Alkenylxanthine nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Reste R1, R2 und R3 Alkyl mit 2 bis 12 C-Atomen und wenigstens einer Alkenyl ist, wobei R1 Alkyl, Alkenyl oder auch Wasserstoff, ein Rest auch Methyl sein kann.
- 10. Alkenylxanthine nach Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass mehr als einer der Reste R\ R2 und R3 Alkenyl ist.20N - R-(I)durch Anlagerung von Wasser in Gegenwart eines Katalysators in die entsprechenden (co-l)Hydroxyalkylxanthine umzuwandeln. In dieser Formel ist einer der Reste R1, R2 und 25 R3 ein (co-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, und die beiden anderen sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen; R1 und/oder R3 können aber auch Wasserstoff sein, und mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 hat mindestens 5 C-Atome. Die (ra-l)-Hydroxyalkylxan-30 thine sind als Arzneimittel, insbesondere für die Durchblutung des Gehirns, geeignet.Es wurde nun gefunden, dass sich auch die Alkenylxanthine, besonders die (co-1 )-Alkenylxanthine, durch eine durchblutungsfördernde Wirkung, insbesondere auch im ce-35 rebrovaskulären Bereich, auszeichnen.
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