CN101049309A - 桂利嗪滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等症治疗的药物桂利嗪滴丸及其制备工艺。桂利嗪滴丸由桂利嗪(Cinnarizine)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。

Description

桂利嗪滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属制药技术领域，特别涉及一种用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等症治疗的药物桂利嗪(Cinnarizine)与滴丸基质配制而成的桂利嗪滴丸及其制备方法。

背景技术

脑血管疾病是脑部血液供应障碍引起的脑部疾病的总称。临床以急性脑血管疾病多见。轻者经过3～6个月逐渐恢复，可以生活自理，甚至从事病前的工作；重者昏迷、死亡、或遗留严重的后遗症，甚至需长期卧床，最终死于肺部感染、褥疮等并发症。卫生部近10年的中国卫生统计数据显示，心脑血管类疾病一直是稳居最前列的疾病死亡原因，且每年的发病率、致死率有节节攀升的架势。如在城市人群中，2003年，因心脑血管疾病死亡的人群占整个因疾病死亡人群的34.8％，2004年又上升到了38.7％。因此，防治心脑血管疾病已是刻不容缓。

桂利嗪，别名为肉桂苯哌嗪、桂益嗪、脑益嗪。化学名为1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪。为哌嗪类钙通道拮抗剂，可阻止血管平滑肌的钙内流，引起血管扩张而改善脑循环及冠脉循环，特别对脑血管有一定的选择作用。能抑制磷酸二脂酶，阻止cAMP分解成无活性的5′-AMP，从而增加细胞内的cAMP浓度，抑制组胺、5-羟色胺，缓激肽等多种生物活性物质的释放，对补体C4的活化也有抑制作用；有预防血管脆化的作用。临床上用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及由于末梢循环不良引起的疾病等治疗。近年来有关文献报道，本品可用于慢性荨麻疹，老年性皮肤瘙痒等过敏性皮肤病。

目前临床上应用的桂利嗪口服制剂主要为片剂、胶囊剂。由于这些常规制剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，吸收差，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。在储存期间易于裂片、变色、吸潮等，质量不稳定。同时也难以适应吞咽有困难的患者。本发明的桂利嗪滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，携带和服用方便，为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择。本发明制剂工艺简单，生产车间无粉尘，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。

发明内容

本发明目的是克服现有技术的缺陷，为临床治疗提供一种生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，携带和服用方便的药物桂利嗪滴丸及其制备工艺。

本发明的特征在于由桂利嗪与滴丸基质配制而成。

各成分的重量比为：

               桂利嗪∶滴丸基质＝1∶1～1∶9

本发明可通过以下技术方案实现：

取桂利嗪，粉碎，过筛。桂利嗪与滴丸基质按重量比1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。

利用本发明的方法制备的滴丸，其有益效果是：

1.药物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。桂利嗪在水中几乎不溶，而药物的吸收速率随分散度的增加而提高。桂利嗪滴丸是采用固体分散技术，将在水中难溶的药物与滴丸基质熔融后，通过滴制和骤冷凝固，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中。由于药物的总面积增大，药物以微晶或无定型的微粒释出，因此药物溶解加快，有利于人体吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低副作用。

2.增加了给药方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择，方便了吞咽困难的患者。如采用舌下含化给药，与唾液接触后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过作用，而且达到了起效迅速，提高生物利用度，降低副作用的目的。

3.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后，滴入不相溶的冷却液中制成，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，不易引起药物水解，使药物的稳定性增加，从而保证了药品质量。

4.滴丸剂生产工艺、生产设备简单，生产周期短，生产效率高，成本低。

5.滴丸剂的主要生产过程中，所用物料均是在液态下进行，减少了粉尘污染，有利于劳动保护和环保，有利于GMP管理。

具体实施方式

一.原辅料药

桂利嗪滴丸原料药为桂利嗪。

化学名称为1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪。

分子式：C₂₆H₂₈N₂

分子量：368.52

辅料为滴丸基质聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂。

二.制备方法

取桂利嗪，粉碎，过筛。桂利嗪与滴丸基质按重量比1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。

三.具体实施例

以下通过实施例进一步可说明本发明，但不受实施例限制。

实施例1：本实施例通过桂利嗪与单一基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为指标，观察药物与单一基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表1。

               表1  药物与单一基质配方试验(药物均为1份)

5	聚乙二醇6000(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
							6	聚乙二醇6000(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
7	聚乙二醇10000(1份)	太稠，不能滴制
							8	聚乙二醇10000(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
9	聚乙二醇10000(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++

注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为3～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，2、3、5、6、8、9号试验各项指标都好，即药物与基质比例为1∶3～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、5、8号试验，即药物与基质比例为1∶3。

实施例2：本实施例通过桂利嗪与混合基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察药物与混合基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表2。

             表2  药物与混合基质配方试验(药物均为1份)

7	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(1份)	+++	＜10	++	＜15	++
							8	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
9	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
							10	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(1份)	++	＜10	+++	＜15	++
11	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
							12	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++

注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，2、3、5、6、8、9、11、12号试验各项指标都较好，即药物与基质比例为1∶1～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、5、8、11号试验，即药物与基质比例为1∶3。

实施例3：本实施例通过选用不同的冷却剂，冷却剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油，单一基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，混合基质选用聚乙二醇₆₀₀₀∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表3。

           表3  选用不同冷却剂的试验(药物∶基质＝1∶3)

5	植物油	单一	++	＜10	+++	＜15	++
								6	植物油	混合	++	＜10	+++	＜15	++

注：1.冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，1、2号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂时，较为优选的冷却剂是二甲基硅油。

实施例4：本实施例通过选用不同的冷却剂温度，冷却剂的温度分别为35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，温度误差±2℃，基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，以二甲基硅油为冷却剂，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表4。

          表4  选用不同冷却剂温度的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，3、4、5号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂温度时，较为优选的冷却剂温度为15℃～0℃

实施例5：本实施例通过选用不同的滴头温度，滴头的温度分别保持在75℃，85℃，95℃，温度误差＜3％，单一基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，混合基质选用聚乙二醇₆₀₀₀∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同的滴头剂温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表5。

        表5  选用不同滴头温度的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.冷却温度为8～5℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，3、4号试验各项指标较好，即选用上述不同的滴头温度时，较为优选的滴头温度为85℃。

Claims (3)

1.一种桂利嗪滴丸及其制备工艺，其特征在于由桂利嗪(Cinnarizine)与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为：

            桂利嗪∶滴丸基质＝1∶1～1∶9。

2.根据权利要求1所述的桂利嗪滴丸，其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍，各配伍成分的含量均不等于零。

3.根据权力要求1所述的桂利嗪滴丸，其特征在于制备方法如下：

取桂利嗪，粉碎，过筛。桂利嗪与滴丸基质按重量比1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。