CN101138562A - 用于治疗抑郁症及相关病症的包括舍曲林的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于治疗抑郁症及相关病症的药物组合物，包含有一定量的舍曲林或其可药用盐或其溶剂合物和一定量的舒必利或其溶剂合物且可以包括一种或多种可药用载体或赋形剂。所述舒必利的用量和所述舍曲林的用量使得该组合物的作用优于每种用量的药物单独使用时的加合作用。该药物组合物主要用途在于治疗抑郁症及相关病症和降低常用抗抑郁药的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种用于治疗抑郁症及相关病症的包括舍曲林的药物组合物。
背景技术
诸如抑郁症和焦虑症这样的中枢神经系统病症是影响所有年龄段人的疾病。尽管存在许多治疗这些疾病的药物，但是目前可得到的治疗方法通常仍然不充足。值得注意的是在患抑郁症或焦虑症的全部受治疗者中有大约三分之一没有确定的治疗结果且有效治疗组中恢复缓慢，其中最早在开始进行药物治疗后2周时才发挥作用。
舍曲林已经成为抑郁症、某些形式的焦虑症和社会恐怖症治疗的首选疗法，这是因为与传统的三环抗抑郁药相比，它们有效、充分耐药并且具有有利的安全性状。
然而，对抑郁症和焦虑症的临床研究表明，对舍曲林无反应的实质上最高达30％。另一个在抗抑郁治疗中经常被忽视的因素是顺应性，它对患者继续接受药物疗法的促动具有相当深远的影响。
首先，舍曲林的治疗作用存在延迟。在治疗的最初几周内，有时症状甚至会加重。其次，性功能障碍和女性闭经是舍曲林的另一个副作用。不处理这些问题，舍曲林在抑郁症和焦虑症的药物疗法中就不可能取得实际进展。
为了应对无反应，精神病学家有时采用增强策略。抗抑郁治疗的增强可以通过共同给药情绪稳定剂(例如碳酸锂或者三碘甲状腺氨酸)或者通过使用电击疗法得以实现。
1993年，Artigas等人在Pharmacol.Sci.1993，14，p262-263中描述了用引哚洛尔进行的增强疗法。Artigas的观点基于动物脑内的微量渗析试验。事实上，后来由Blier及其同事进行的建立在脱敏假设上的神经化学研究表明，抗抑郁治疗作用中的延迟与5-HT自身受体的逐渐脱敏有关(Blier等人，J.clin.Psycipharmacol.1987，7 suppl.6，245-355)。他们假设的关键点是SSRI(舍曲林)对控制释放突触前自身受体(5-HT1A)的作用限制了5-HT在终端区域的释放，并由此限制那些区域中的5-HT再摄取抑制作用。这可由大鼠微量渗析试验得到支持。该试验表明由单一剂量SSRI(舍曲林)引起的细胞外5-HT增加经5-HT1A自身受体拮抗剂的共同给药得到增强(Invernizzi等人，BrainRes，1992，584，p322-324和Hjorth，5.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。
舍曲林与5-HT1A受体拮抗剂的组合给药作用已经在若干研究中进行了测定(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.，1987，143，p1095-2040和Gartside，5.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070以及Blier，P.等人，Trends in Pharmacol.Science，1994，15，220)。在这些研究中，发现5-HT1A受体拮抗剂可消除由5-HT再摄取抑制剂(舍曲林)诱发的对5-HT神经传递的初始阻碍，并且由此产生5-HT传递的即时促进和治疗作用的迅速起效。
因此，所有更令人意外的是发现舒必利可以用来增强舍曲林的治疗作用并能更快起效。本发明提供了一种药物组合物，它包括一定量的舍曲林或其可药用盐或其溶剂合物以及一定量的舒必利或其溶剂合物且可以任选包括一种或多种可药用载体或赋形剂，其中舒必利的用量和舍曲林的用量使得该组合物的作用优于每种用量的药物单独使用时的作用。因此，当将舒必利和舍曲林用于治疗抑郁症及相关病症时，它们确实具有增强疗效及更快起效的作用。结果是舍曲林和舒必利的联合应用在更多患者中具有优于各药物单独使用产生的作用。这种良好的作用可以使副作用更低或在个体患者或治疗组患者总体结果方面恢复得更快或更完全。在治疗上述各种抑郁症的治疗过程中优选使用该药物组合物。
发明内容
本发明由此涉及来自不同药物种类的两种不同的亲精神药物的给药方法，两种药物在治疗抑郁症及相关病症过程中可产生协同作用的治疗功效。
下面对上述使用术语的说明用于更好地阐明本发明提供的技术方案：
药物名称舍曲林化学名称为(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺。
除非另有说明，活性成分的全部用量指的是作为碱的舍曲林的重量。按照本说明书中的术语，药物舍曲林是所述药物组合物的活性组分或活性成分。
可药用盐包括酸加成的盐，所述的酸例如有盐酸、富马酸、枸橼酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
药物名称舒必利化学名称为N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺，分子式为C15H23N3O4S。
术语可药用载体和赋形剂指的是那些本领域中公知用作丸剂、片剂、胶囊剂及各类缓控释制剂等中的填充剂或载体物质的物质，这些物质通常被SFDA认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关可药用载体和赋形剂的汇编可以在SFDA已批准的《药用辅料目录为或药物赋形剂手册《Handbook of Pharmaceutical excipients》(第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；American Pharmaceutlcal Association出版，Washington and The Pharmaceutical Press，London，1994)中找到。特别可以将乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物用作本发明药物组合物中活性成分的载体。
术语药物组合物指的是可以看作是目的在于联用舍曲林和舒必利的任意剂型。在本说明书中也可以将舍曲林和舒必利的这类药物组合物称作本发明的药物组合物。可以理解的是可以以伴随的方式、即以相同或不同药物制剂或依次的形式给予该药物组合物中的化合物。如果依次给药，那么不应将给予第二种(或附加给予)活性组分延缓至失去联用活性组分的有益的有效作用。本说明书中对药物组合物的最低要求在于该药物组合物产生的联合用途应是联用活性组分的有益的有效作用。可以通过工具、储备物、配装物和/或帮助使用本发明药物组合物的其它用具推断出药物组合物的这种有目的的应用。例如，通过适当添加说明书或辅助设备乃至用于联合应用的决定因素可以制备药物组合物。例如，联合应用的决定因素可以保留在药物组合物活性组分剂量单位分配器的特性中。活性组分由此可以是单独的剂量单位，但该药物组合物仍然可以具有导致按预定程序和/或在预定时间通过分配器特性使用该药物组合物剂量单位的决定因素。联合应用的优选决定因素当然是一种药物组合物形式的药物组合物中两种活性成分的配方。
因此，本发明在一个方面中提供了一种药物组合物，它包括舍曲林或其可药用盐或其溶剂合物以及舒必利或其溶剂合物。舍曲林单独的作用通常称作抗抑郁作用，指的是改善抑郁患者的情绪的作用。然而，这些药物的作用并不限于在抑郁患者中的作用。另外，已知由中枢神经系统影响的某些其它疾病和症状通过使用舍曲林或舒必利治疗而得到改善。更一般来说，这些药物具有亲精神活性。该术语在本文中指的是对中枢神经系统功能的任何作用，及其用于影响哺乳动物、特别是人的行为和感觉。
术语抑郁症具体可指轻、中、重性抑郁症、双相障碍的抑郁发作、具有抑郁病性症状的抑郁发作，及应激、生理因素、躯体症状等原因所致抑郁症。
术语“抑郁症及相关病症”指的是本领域技术人员根据其目前使用的抗抑郁药的知识理解的医学领域。将那些对于用分类为抗抑郁药的药物治疗有确定反应的那些病症看作本发明说明书中与抑郁症相关的疾病。类疾病例如是焦虑病症，诸如惊恐病症、强迫病症、创伤后应激障碍或慢性疼痛综合征。众所周知抗抑郁药对行为和精神功能具有更全面的有益作用，这种作用并非限于对抑郁症的作用。本发明还包括的是以抗抑郁药的方式在治疗焦虑中的用途，即这种用途因为它的长期作用而可以扩展应用，这与也称作弱安定药的典型抗焦虑药区别开来，所述的抗焦虑药具有缓解急性焦虑和通常的镇静作用。后者的抗焦虑/镇静作用通常是由于与大脑中GABA受体的相互作用而导致的。
这类药物信息可以导致将药物分成不同的种类。可以以药理机制为基础给药物分类而与‘抗焦虑药’、‘抗抑郁药’、‘精神抑制药’等这样的药物分类或‘四环素类’、‘苯二氮卓类’等这样的化学分类无关。在这种意义上，通常将舒必利而非舍曲林划分在另一药物种类中。如果将后者称作是5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，那么将舒必利称作选择性中脑边缘系统的多巴胺(DA2)受体及5-HT1A受体拮抗剂。
尽管能够以原料化学物质的形式给予所述药物组合物中的活性组分，但是优选将它们制成药物组合物、在本发明上下文中也称作药物制剂。合适的组合物包括那些适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括经皮、颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药的组合物。本发明实施方案中的药物组合物包括舍曲林或舒必利或其组合以及一种或多种可药用载体或赋形剂且可以任选包括其它治疗剂。本发明进一步提供了本发明组合物在抑郁症及相关病症疗法中的用途。此外，本发明包括舍曲林和舒必利在制备包括舍曲林和舒必利的药剂中的用途，这种药剂对治疗抑郁症及相关病症而言具有改善功效的亲精神活性。这种药剂比各药物单独使用具有增强的作用或较少的副作用。该药剂的优选用途是用于治疗各种抑郁症和降低常用抗抑郁药不良反应。本发明还包括舍曲林和舒必利在制备以分别与舒必利或舍曲林联用方式(伴随或依次)给药用于治疗抑郁症或相关病症的药剂中的用途。
本发明的技术方案如下：
本发明的药物组合物，主要含以下重量份组分：舍曲林或其酸加成盐：25-250；舒必利25-1600。
优选为以下重量份组分：舍曲林或其酸加成盐50；舒必利100。尤其为将舍曲林或其酸加成盐50mg；舒必利100mg制成普通剂型或将舍曲林或其酸加成盐75mg；舒必利150mg制成控缓释剂型。所述组合物还含有药学上可用的辅料，如赋形剂。
本发明的一个重要方面在于提供了一种用于治疗患有抑郁症或相关病症的脊椎动物种类个体、例如包括人体患者在内的哺乳动物的方法，该治疗方法包括给予有效量的舍曲林与舒必利的步骤。治疗所需的每日剂量优选为单剂量或在该天中以适当间隔给予的两次或三次亚剂量。实际上，这意味着其中包括以联用方式提供含有舍曲林的剂量单位和含有舒必利的剂量单位或提供含有舍曲林和舒必利的剂量单位以便对接受者给药或由需要治疗的接受者来摄取。
因此，在本发明的一个实施方案中，可以将舍曲林和舒必利的混合物制成单位剂型形式的药物制剂，例如将这种单位剂型以控缓释片剂、控缓释胶囊剂、片剂、胶囊剂、丸剂等的形式给药。这类剂型在本领域中是公知的，例如《药剂学》、《现代药剂学》中所述。还可以使用药物上合适的液体将所述的化合物制成溶液、混悬液、乳剂形式的注射剂或制成例如鼻用喷雾剂这样的喷雾剂形式来施用。
为了制备药物组合物且更具体地说是给药单位，本发明进一步包括一种包含舍曲林和舒必利的药物制剂的制备方法，该方法包括将一定量的舍曲林(或其可药用盐)和一定量的舒必利混入一种或多种药物赋形剂的步骤。
近来更常见的是给患者开“患者用药包”形式的药物制剂的处方，该药包含有一定数量的给药单位或在不同治疗期限中给予计量的单位剂量通常为泡罩包装的单一包装所使用的其它用具。患者用药包具有优于传统处方的优点，其中药剂师可以从需要批量提供药物的患者中挑出患者，即患者始终可以获取通常在传统处方中没有的患者用药包中包含的包装说明书。已经证实包含的包装说明书可以改善患者对临床医师指导的依从性。因此，本发明进一步包括上文所述的药物制剂以及适合于所述制剂的包装物。在这类患者用药包中，可以根据说明书、工具、储备物、配装物和/或帮助以最适合于治疗方法的方式使用该制剂的其它用具推断出联用治疗抑郁症或相关病症的制剂的有目的的应用。这类措施使得患者用药包特别适合于和适用于以本发明的药物组合物进行治疗。具体地说，本发明涉及一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括舍曲林和舒必利以及帮助使用本发明药物组合物的用具。
另一个实施方案特别包括含有单独的剂量单位的包装，其中一个或多个剂量单位含有舍曲林或其可药用盐且其中一个或多个剂量单位含有舒必利。包装含有将患者治疗预定时间期限，例如2周、1个月或3个月的足量片剂、胶囊等。
就本发明药物组合物的用途而言，它应以进行治疗的有效量提供活性组分。当然，需要产生有效作用的舍曲林(或其可药用盐或其溶剂合物)和舒必利(或其溶剂合物)的药物组合物的用量可以改变且最终由专业人员决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的年龄和一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。
一般来说，舍曲林对人体的合适的给药剂量在25-250mg/天的范围、优选在50-225mg/天的范围。舒必利对人体给药的合适剂量通常在50-1600mg/天的范围、优选在50-250mg/天的范围。
可以通过制药领域中众所周知的任意方法，例如使用《现代药剂学》中所述的方法来制备本发明的组合物(制剂)。这类方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。这类辅助组分包括那些本领域中常用的组分，诸如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和湿润剂。
可以将适合于口服给药的制剂制成诸如含有预定量活性组分的丸剂、片剂或胶囊这样的分散单位、制成粉剂或颗拉剂、制成溶液或混悬液，还可以将活性组分制成大丸剂或糊剂或可以使活性组分包含在脂质体内。
可以将直肠给药用制剂制成检剂或灌肠剂。
就非肠道给药而言，合适的制剂包括含水和非水性无菌注射剂。可以将这类制剂制成单位剂量或例如密封小瓶和安瓶这样多剂量容器的形式且可以将这类制剂在仅需要在使用前添加例如水这样无菌液体载体的冷冻干燥(冻干)条件下储存。
适合于经鼻部吸入给药的制剂包括可以通过计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吸入器产生的细粉尘或雾。
为了制备例如控释片这样的剂量单位，使用专利公开号CN 1771921A中所述的方法来制备本发明的组合物(控释片)。所关注的是常用添加剂的应用，诸如填充剂、渗透压促进剂、粘合剂、润滑剂、半透膜包衣材料、增塑剂等。一般来说，可以使用不会干扰活性化合物功能的任意可药用添加剂。活性组分的合适量例如是包括25-150mg舍曲林和一般为25-400mg舒必利的控释片。在一个特定的实例中，获得了包括75mg舍曲林和150mg舒必利的控释片。
通过下列实施例来进一步解释本发明。
进行抗抑郁活性试验以便证实联用舍曲林和舒必利可以强化其抗抑郁分布。所选择的试验是大鼠脑5-羟色胺水平的微量渗析实验。
实施部分：
动物：将源Wistar种系的雄性白大鼠(285-320g；Harlan，Zeist，The Netherlands)用于试验。手术后，将大鼠单独地圈养在塑料笼子(35*25*40cm)中，并且自由进食和喝水。使动物保持12h的光照日程(在上午7:00进行光照)。
药物：使用以下药物：舍曲林和舒必利
手术：使用国产I-型探针进行脑5-羟色胺水平的微量渗析，该探针由聚丙烯睛/甲基磺酸钠共聚物透析纤维制成(i.d.220um，o.d.0.31um，AN69，Hospal，Italy)。在手术前使用异氟烷(O2/N2O；300/300ml/min)将大鼠麻醉。将10％(m/v)利多卡因-HCl用于局部麻醉。将大鼠置于立体定位的框架中，并且将探针插入腹侧海马(V.Hippo，L：+4.8mm，IA：+3.7mm，V：-8.0mm)中(Paxinos和Watson，1982)。插入之后，用牙科粘固粉将探针固定。
微量渗析试验：
使大鼠恢复至少24小时。用含有147mMNaCl、3.0mMKCl、1.2mMCaCl2和1.2mM MgCl2的人造脑脊髓液以1.5ul/min的流速灌注探针(Harvard设备，South Natick，Ma.，USA)。将15分钟微量渗析样品收集在含有7.5ul 0.02M乙酸的HPLC小瓶中，用于5-羟色胺分析。
5-羟色胺分析：
经自动进样器(CMA/200冷藏微量进样器，CMA，Sweden)将20ul微量渗析液样品注射到100*2.0mm C18 Hypersil 3um柱(Bester，Amstelveen the Netherlands)上，用由5g/L硫酸二铵、500mg/L EDTA、50mg/L庚磺酸、4％甲醇v/v和30ul/L三乙胺组成的流动相进行分离，流动相pH值为4.65，流速为0.4ml/min。在500mV下，在玻璃碳电极上参比Ag/AgC电极对5-HT进行电流检测(Antec Leyden，Leiden，TheNetherlands)。检测极限为0.5fmol 5-HT每20ul样品(信噪比为3)。
数据表示和统计学：
将差异小于20％的四个连续的微量渗析样品作为对照，并且设置为100％。将数据及时地表示成占对照水平的百分比(平均值±S.E.M.)。使用Sigmastat for Windows(SPSS，Jandel Corporation)进行统计分析。使用用于重复测量的双向方差分析(ANOVA)对治疗组与对照组进行比较，然后进行Student Newman Keuls试验。使用用于等级重复测量的单向ANOVA对药物作用进行评价。将显著性水平的级别设定在P＜0.05。
试验结果分析：
舍曲林和舒必利共同给药对腹侧海马中5-HT水平的影响
给药舒必利没有对5-HT水平产生任何明显的影响(X210＝10.0，P＝0.44)。舍曲林(0.75μmol/kgs.c.)与1.5μmol/kgs.c.舒必利的共同给药对海马5-HT水平产生了显著增强的影响(治疗F(1，9)＝5.95，P＝0.0372，治疗vs.时间F(1，64)＝4.18，P＝0.0014)。Posthoc分析显示了在注射后t＝45分钟和t＝60分钟时的显著性(参见说明书附图)。
结论
舒必利与舍曲林的药物组合物提高大鼠脑5-羟色胺水平。并使SSRI抗抑郁药等级的增加超过了通过单一给药预测的单纯附加作用且由此证明了复方药物的增强疗效更快起效的作用。
附图说明
大鼠脑5-羟色胺水平的微量渗析实验中，舍曲林和舒必利共同给药、舍曲林单独给药和舒必利单独给药，大鼠腹侧海马中5-HT时间-浓度曲线图。以说明舍曲林和舒必利给药对大鼠脑腹侧海马中5-HT的影响。其中舍曲林单独给药浓度为0.75μmol/kg.s.c.实验数n＝7，共同给药舍曲林浓度为0.75μmol/kg.s.c.，舒必利浓度为1.5μmol/kg.s.c.实验数n＝8，舒必利单独给药浓度为舒必利1.5umol/kg.s.c.实验数n＝5。
Claims (9)
1.一种药物组合物，其特征在于：含有舍曲林或其可药用盐或其溶剂合物，舒必利或其溶剂合物以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，主要含以下重量份组分：舍曲林：25-250，舒必利：25-1600。
3.根据权利要求1，2所述的药物组合物，所述组分为：舍曲林或其可药用盐75mg，舒必利：150mg。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中的舍曲林的化学结构式为：(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺；舒必利的化学结构式为：N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺。
5.任一按照权利要求1至3所述的药物组合物在生产制备治疗各种抑郁症和降低常用抗抑郁药不良反应的药物方面的应用。
6.任一按照权利要求1至3所述的药物组合物在生产制备具有改善功效的亲精神活性的药剂中的用途。
7.一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括舍曲林和舒必利以及帮助使用权利要求1至3的联合用药物的用具。
8.舍曲林在制备与舒必利一起给药的用于治疗抑郁症的药剂中的用途。
9.舒必利在制备与舍曲林一起给药的用于治疗抑郁症的药剂中的用途。
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