CN101481329A - 一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法，以氰基苯酚与二溴代烷烃为原料，以高沸点溶剂作介质，在碱作用下，于100～200℃高温下醚化反应生成二苯烷基醚；将醚化反应物在冰水中结晶，将晶体抽滤并洗涤、干燥，即得目标中间体。本发明方法反应时间为0.5～3.0h，合成目标中间体收率高于90.0％，产品纯度大于98.0％，更具工业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种二苯烷基醚的合成方法，尤其是特别涉及一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法。
背景技术
芳香二脒类化合物是一类重要的化合物，其结构通式如下式(I)所示。早年发现某些脒盐可以治疗血吸虫病，现在脒盐的主要用途是合成嘧啶环。
早在1930年，芳香二脒类化合物就已经被证实是一种治疗原虫疾病的有效药剂，并应用于临床，试验证明，芳香二脒类化合物对早期非洲锥形虫症和利什曼原虫症有一定的治疗作用。芳香二脒类化合物不仅具有抗原虫活性，而且表现出杀虫及抗细菌、真菌、病毒和肿瘤的活性。鉴于其良好的生物活性，芳香二脒类化合物一直是研究的热点。此类化合物对多种植物病原菌具有独特的预防和治疗作用，特别是对由灰霉病菌(Botrytis)引起的蔬菜、果树等经济作物上的病害，具有显著的防治效果。
丙烷脒是一种新型杀菌剂，对其系统生物活性研究表明，丙烷脒对多种植物病原菌具有独特的预防和治疗作用，是一种新型、低毒、高效、无公害农用杀菌剂，主要用于田间和大棚内蔬菜、果树和经济作物上的多种植物病害。
丙烷脒
戊烷脒作为一种抗菌药物，主要用于治疗canthamoeba keratitis以及其它角膜疾病感染和间质性浆细胞肺炎、黑热病、冈比亚人锥虫病等疾病的治疗；戊烷脒及其类似物还表现出明显的抗病毒活性。由于Hiv感染的AIDS病蔓延，对该类化合物在医药应用方面进行了比较广泛和深入的研究。
戊烷脒
为了提高抗P.carinii活性，并降低药物副作用，利用不同的生物靶标进行了活性筛选，Tidwell R.R.等合成了33种戊烷脒衍生物，并对大鼠进行了抗P.carinii penumonia活性试验，从中筛选出化合物丁烷脒和1，3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane(DAMP)活性均高于戊烷脒，DAMP对Giardia lamblia的活性高于现用于治疗该疾病的药物如furazolidone，metronidazole，quinacrine HCl以及tinidazole等。
丁烷脒
DAMP
1995年，Perrine，D.等探讨了烷基脒类化合物中连接脒基的碳链的长度与活性的关系，当碳链长度从2～10变化时，各化合物对A.keratitis的活性出现了显著差异，其中以丙烷脒、己烷脒、辛烷脒的活性最高。
辛烷脒
以上芳香二脒类化合物的合成，均以氰基苯酚为起始原料，经过Williamson法缩合成芳香醚(2)，再在氯化氢的醇溶液的作用下，生成亚胺酸酯(3)，然后在氨气醇溶液的作用下，生成芳脒盐酸盐(4)，化学反应式表示如下：
二苯烷基醚(II)是医药、日化、精细化工及食品化学中常用的中间体，尤其是芳香二脒类产品生产过程中的重要中间体，其结构通式如下：
芳醚的合成常常采用威廉姆森(Williamson)合成法，即以醇钠催化，取代苯酚与卤代烃在无水条件下发生亲核取代反应，或酚与卤代烃在碱的水溶液中反应生成醚。用Williamson法，重要的是正确地选择两种试剂，其反应条件也需要精心设计。现有技术中的中间体二苯烷基醚(II)的合成，一般是以甲醇或乙醇为溶剂，甲醇钠或乙醇钠为碱，经过Williamson法缩合而成，一般收率不是很高，通常为50～80％，而且反应时间较长，并不是生产该类醚的最优方法。
发明内容
本发明提供一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法，能克服现有合成方法收率不高且反应时间较长的缺点，通过选用适当的溶剂，合适的碱，并对上述工艺条件进行改进，不仅反应时间短，操作方便，而且收率高。
具体方法是选用高沸点溶剂作介质，于较高温度下反应，所用溶剂可以为DMF、DMSO、乙二醇、甘油等；适当的碱作催化剂，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等，反应在较短的时间内即可完成。
本发明采用的技术方案如下：
一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法，包括以下步骤：
1)以氰基苯酚与二溴代烷烃为原料，以沸点大于100℃的极性有机溶剂作介质，在碱作用下，于100～200℃高温下醚化反应生成二苯烷基醚；
2)将反应液直接或回收部分溶剂后倒入冰水中搅拌，至析出二苯烷基醚；
3)将二苯烷基醚抽滤并洗涤、干燥，得目标中间体。
本发明所采用的合成方法可以下列化学式表示：
所述的氰基苯酚，包括苯环上的氢为一个或多个取代基所取代后的氰基苯酚衍生物，其取代基可以为氢、烷基、硝基、卤素、烷氧基等。
所述的二溴代烷烃优选烷烃两个伯碳原子二溴代的产物，如直链烷烃的二溴代产物，其结构可以用通式Br(CH2)nBr表示，如具体实施方式中的二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊烷、二溴己烷、二溴庚烷及二溴辛烷等。
表1中给出采用本发明的方法合成目标中间体的具体的氰基苯酚和二溴代烷烃的示例，具体合成过程详见实施例。
表1
所述的氰基苯酚与二溴代烷烃其摩尔比为1.2：1.0～1.0：1.2。
所述的有机溶剂可以为二甲基甲酰胺(DMF，沸点152.8℃)、二甲基亚砜(DMSO，沸点189℃)、乙二醇(沸点198℃)或甘油(沸点182℃)等。介质的用量为氰基苯酚重量的1～10倍。
所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等。
醚化反应时间为0.5～3.0h。
经过高温下醚化反应即可生成目标中间体，将醚化反应液在冰水中结晶，将晶体抽滤并洗涤、干燥，即得目标中间体。
本发明的合成方法与现有方法相比，具有反应时间短，产物收率高的有益效果。现有方法一般需要12～20小时，而本发明方法将反应时间缩短为0.5～3小时；现有的方法收率都不太理想，有时甚至很低，一般在50～80％，本发明方法收率可达到90％以上，一些反应可以达到收率定量。且本发明方法操作简易，产物无须较多和复杂的后处理和纯化操作，滤出的产品纯度大于98.0％(HPLC)，可以直接作为原料，用于有机合成。与现有方法相比，更具工业化价值。
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求的范围加以限定。
具体实施方式
实施例1
以DMF为介质，碳酸钾为碱制备化合物(2)：
于干燥的圆底烧瓶中，加入119.0对氰基苯酚、100.0g 1，3-二溴丙烷、140.0g碳酸钾及200mL DMF，加热至120℃，保温3.0h。将反应液倒入冰水中，边倒边搅拌，大量固体析出，抽滤，水洗，干燥，得白色粉末状固体126.0g，收率90.6％，纯度(HPLC)98.5％。
实施例2
以DMSO为介质，碳酸钠为碱制备化合物(3)：
操作同实施例1，以107g 1，4-二溴丁烷代替1，3-二溴丁烷，得白色粉末状固体135.0g，收率92.5％，纯度(HPLC)98.7％。
实施例3
以乙二醇为介质，氢氧化钾为碱制备化合物(4)：
将400.0mL乙二醇及76.0g氢氧化钾投入圆底烧瓶，搅拌至全溶，冷却至室温，加入119.0g对氰基苯酚，搅拌至全溶，约30min，再加入114.0g二溴戊烷，加热至150℃，保温3.0h，回收溶剂，残留物倒入冰水，析出大量固体，抽滤、水洗、少量乙醇洗涤、干燥，得白色粉末状固体139.0g，收率90.8％，纯度(HPLC)97.5％。
实施例4
以DMF为介质，碳酸钠为碱制备化合物(5)：
将119.0g对氰基苯酚、114.0g二溴己烷、200.0mL DMF及120.0g碳酸钠投入圆底烧瓶，升温至120℃，搅拌1.5h，回收溶剂，残留物倒入冰水，析出大量固体，抽滤、水洗、少量乙醇洗涤、干燥，得白色粉末状固体143.0g，收率93.5％，纯度(HPLC)98.8％。
实施例5
以乙二醇为介质，氢氧化钠为碱制备化合物(6)：
将46.0g氢氧化钠热溶于400.0mL乙二醇，冷却至室温，加入119.0g对氰基苯酚，搅拌至溶解，升温至120℃，滴加135.0g二溴辛烷，约1.0h滴完，再保温1.0h，回收溶剂，残留物倒入冰水，抽滤、水洗、少量乙醇洗涤、干燥，得白色粉末状固体158.0g，收率90.8％，纯度(HPLC)98.6％。
实施例6
以乙二醇为介质，甲醇钠为碱制备化合物(8)：
操作同实施例5，投入137.0g 3-氟-4-氰基苯酚及60.0g甲醇钠，得白色粉末状固体185.0g，收率96.4％，纯度(HPLC)98.8％。
实施例7
以乙二醇为介质，乙醇钠为碱制备化合物(9)：
操作同实施例6，投入196.0g 2-溴-4-氰基苯酚、100g二溴乙烷及72.0g乙醇钠，得白色粉末状固体400.0g，收率94.8％，纯度(HPLC)98.5％。
实施例8
以DMF为介质，碳酸钠为碱制备化合物(10)：
操作同实施例4，投入149.0g 2-甲氧基-4-氰基苯酚，得白色粉末状固体204.0g，收率94.0％，纯度(HPLC)98.3％。
Claims (9)
1、一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法，包括以下步骤：
1)以氰基苯酚与二溴代烷烃为原料，以沸点大于100℃的极性有机溶剂作介质，在碱作用下，于100～200℃高温下醚化反应生成二苯烷基醚；
2)将反应液直接或回收部分溶剂后倒入冰水中搅拌，至析出二苯烷基醚；
3)将二苯烷基醚抽滤并洗涤、干燥，得目标中间体。
2、根据权利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所述的氰基苯酚，其苯环上的氢不取代，或取代基为烷基、硝基、卤素或烷氧基。
3、根据权利要求2所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所述的氰基苯酚为对氰基苯酚、2-甲氧基-4-氰基苯酚、3-氟-4-氰基苯酚或2-溴-4-氰基苯酚。
4、根据权利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所述的二溴代烷烃为烷烃两个伯碳原子上二溴代的产物。
5、根据权利要求4所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所述的二溴代烷烃为二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊烷、二溴己烷、二溴庚烷或二溴辛烷。
6、根据权利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所述的氰基苯酚与二溴代烷烃其摩尔比为1.2：1.0～1.0：1.2。
7、根据权利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为DMF、DMSO、乙二醇或甘油，介质的用量为氰基苯酚重量的1～10倍。
8、根据权利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
9、根据权利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特征在于：所述的醚化反应时间为0.5～3.0h。
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