CN101511807A - 组胺h3受体的取代的苯甲酰胺调节剂 - Google Patents

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Abstract

一些取代的苯甲酰胺化合物是可用于治疗组胺H3受体介导的疾病的组胺H3受体调节剂。

Description

组胺H3受体的取代的苯甲酰胺调节剂
发明领域
本发明涉及一些取代的苯甲酰胺化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物来治疗由组胺H3受体介导的疾病、障碍和病症的方法。
发明背景
组胺H3受体首次被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺合成和释放的突触前自身受体(Arrang，J.-M.等人，Nature 1983，302，832-837)。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达，在周围组织例如血管平滑肌中有某些极少量表达。
因此，基于动物药理学和使用已知组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺)的其它实验，提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几种适应症(参见：“组胺H3受体-新药的靶标”，Leurs，R和Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998；Morisset，S等人，Nature 2000，408，860-864.)。这些包括诸如认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍及其它疾病的病症。
例如，已表明组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状，包括睡眠障碍(如睡眠障碍、疲劳和嗜睡症)和认知困难(如记忆和注意力削弱)有关的药理学活性，如上所述。
在国际专利申请公布号WO05/040144(2005年5月6日)中描述了作为组胺H3受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷基苯甲酰胺化合物。在国际专利申请公布号WO03/004480(2003年1月16日)中描述了作为组胺H3受体调节剂的取代的哌嗪和二氮杂环庚烷化合物。然而，仍然需要具有所需药理学活性的有效组胺H3受体调节剂。
发明概述
现在已发现某些取代的苯甲酰胺衍生物具有组胺H3受体调节活性。因此，本发明涉及通用和优选的实施方案，这些实施方案分别通过本文所附的独立权利要求和从属权利要求限定，其通过引用结合到本文中。
本发明的一个一般方面涉及下式(I)的化合物：
Figure A200780032144D00091
其中
R1是H、C1-4烷基、单环C3-7环烷基或苯基；
R2是H或甲基；
或者R1与R2一起形成单环C3-7环烷基；
R3是H、OH或甲基；
或者，当R1不是H或苯基时，则R2和R3一起形成羰基；
q是1或2；且
R4是-C2-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-C1-2烷基-(单环环烷基)，所述基团分别是未取代的或者被-OH、-OC1-4烷基、氟、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代；
条件是：当R1是苯基，且R2和R3都是H时，则q是1；
或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。
在另一个一般方面，本发明涉及药物组合物，其各自含有：(a)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。
在另一个一般方面，本发明涉及治疗患有或被诊断为患有由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的个体有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。
在本发明方法的某些优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自：认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍以及其他疾病。
本发明的另外的实施方案、特征和优点将从下文的发明详述并通过本发明的实施而变得显而易见。
发明详述
本发明可通过参考以下描述，包括下文的术语表和最终的实施例而得到更全面的理解。为简短起见，本申请引用的出版物，包括专利的公开内容通过引用结合到本文中。
如本文所用的术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放的、非限定的意义用于本文。
术语“烷基”是指直链或支链烷基，其在链上具有1-12个碳原子。烷基的实例包括甲基(Me，其也可在结构上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域一般知识和本文提供的教导而将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠合的多环或螺多环碳环，每个碳环上具有3-12个环原子。环烷基的示例性实例包括为适当键合部分形式的以下单元(entities)：
Figure A200780032144D00101
Figure A200780032144D00102
和
Figure A200780032144D00103
“杂环烷基”是指单环，或稠合的、桥接的或螺接的多环结构，所述结构为饱和的或部分饱和，并且每个碳环上具有3-12个环原子，所述环原子选自碳原子和最高达3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述环结构在碳或硫环成员上可任选含有最高达两个氧代基。为适当键合部分形式的示例性单元包括：
Figure A200780032144D00111
Figure A200780032144D00112
和
Figure A200780032144D00113
术语“杂芳基”是指单环、稠合的双环或稠合的多环芳族杂环(具有选自碳原子和最高达4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)，每个杂环具有3-12个环原子。杂芳基的示例性实例包括为适当键合部分形式的以下单元：
Figure A200780032144D00115
和
Figure A200780032144D00116
本领域技术人员将认识到，上文所列的或举例说明的杂芳基、环烷基和杂环烷基并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的基团。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“取代的”意指特定的基团或部分携带一个或多个取代基。术语“未取代的”意指特定的基团未携带取代基。术语“任选取代的”意指特定的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。当使用术语“取代的”来描述结构系统时，取代意味着发生在该系统上的任何价键允许的位置。当特定部分或基团未特别指明为任选取代的或被任何指定的取代基取代时，则应该理解这样的部分或基团意指是未取代的。
本文给定的任何结构式意欲表示具有由所述结构式以及某些变化或形式表示的结构的化合物。特别是，本文给定的任何结构式的化合物可具有不对称中心，因而以不同的对映体形式存在。通式化合物及其混合物的所有光学异构体和立体异构体均被认为在该式范围内。因此，本文给定的任何结构式意欲表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。此外，本文给定的任何结构式意欲包括这样的化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物，及其混合物。
本文给定的任何结构式也意欲表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的结构式描绘的结构，但是一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、19F、36Cl、125I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术[如正电子成象术(PET)或单-光子发射计算断层照相法(SPECT)]，包括药物或基底组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别是，18F或11C标记的化合物可特别优选用于PET或SPECT研究。此外，代之以较重的同位素如氘(即2H)可提供某些得益于较大的代谢稳定性的治疗优点，例如在体内增加半衰期或减少剂量需求。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施下述的反应方案或实施例及制备中公开的方法，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂而制得。
当提及本文给出的任何结构式时，对于选自特定变量的各种可能的种类列表中的特定部分并不意欲限定出现于本文其它地方的该变量的部分。换句话说，当一个变量出现一次以上时，选自特定列表中的种类独立于该结构式中其它位置的相同变量的种类的选择。
在式(I)的优选实施方案中，R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基或苯基。
在优选的实施方案中，R2是H。
在优选的实施方案中，R1和R2一起形成环己基。
在优选的实施方案中，R3是OH。
在优选的实施方案中，R4是乙基、丙基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。在进一步优选的实施方案中，R4是异丙基、环丙基或环丁基。
在进一步优选的实施方案中，R1是H或C1-6烷基，R2是H、R3是H或甲基，并且R4是环丙基或环丁基。
在一些优选的实施方案中，式(I)化合物选自：
 
实施例   化学名称                                                          
1        [4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   
2        [4-(1-羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；       
3        [4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；     
4        [4-(1-羟基-乙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；       
5 [4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；                                                              
6        (4-羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；            
7 [4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                   
8 (4-羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                            
9 (4-环己烷羰基-苯基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                        
10 [4-(1-羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                        
 
11 [4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                       
12 [4-(1-羟基-乙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                          
13 [4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                   
14     (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；     
15     (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；       
16 (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；                                                                
17     (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-甲酮；   
18     (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；               
19 (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；                                                          
20 (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-甲酮；                                                    
21 (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；                                                        
22 (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；                                                    
23 (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；                                                              
24       [4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；  
25       (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；    
26 (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；                                                                
27 [4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                     
28 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；                                                              
 
29 (4-环己烷羰基-苯基)-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；                                                          
30 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；                                                        
31 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；                                                          
32 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；                                                    
33       (4-叔丁基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；                 
34       (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-乙基-苯基)-甲酮；                   
35       (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮；                 
36       (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-环己基-苯基)-甲酮；                 
37       (4-苄基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；                   
38     (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-丙基-苯基)-甲酮；                   
39       (4-丁基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；                   
40       (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-戊基-苯基)-甲酮；                   
41 (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲酮；                                                                
42       (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-甲酮；    
43 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-甲酮；                                                        
44 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-甲酮；                                                        
45       (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-甲酮；      
46 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环庚基)-苯基]-甲酮；                                                        
47       [4-(1-羟基-环庚基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；      
48       (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；        
49       (4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；               
50       (4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；和               
51     (4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；               
及其可药用盐。
本发明也包括式(I)化合物的可药用盐，优选上述化合物和本文举例的具体化合物的盐，以及使用这样的盐的治疗方法。
“可药用盐”意指无毒性的、生理学上可耐受的或生理学上适合给予个体的由式(I)代表的化合物的游离酸或碱的盐。一般可参见，S.M.Berge等人，“药用盐”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19和药用盐手册，特性、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical salts，Properties，Selection and Use)，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002。优选的可药用盐为那些药理学上有效的并适合与患者组织接触而无过度的毒性、刺激作用或变态反应的盐。式(I)化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，因而可与多种无机或有机碱和无机或有机酸反应，以形成可药用盐。可药用盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的可药用盐可通过本领域可利用的任何合适的方法制备，例如，用以下酸处理游离碱，这样的酸有无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有机酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月硅酸，吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸例如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸，磺酸例如十二烷基磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸，酸的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些酸的混合物，以及任何其它酸及其混合物，其根据本领域的普通技术水平而被视为等价物或可接受的替代物。
如果式(I)化合物为一种酸，如羧酸或磺酸，则所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，所述碱有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些碱的混合物，以及任何其它碱及其混合物，其根据本领域的普通技术水平而被视为等价物或可接受的替代物。合适的盐的示例性实例包括由氨基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺，如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明也涉及式(I)化合物的可药用前药和使用这样的可药用前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在给予患者后，在体内通过化学或生理学过程，如溶剂分解或酶促裂解，或者在生理条件下(如前药在生理pH下转化为式(I)化合物)产生所述化合物。“可药用前药”为无毒性的、生理学上可耐受的，或生理学上适合给予个体的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如，“前药的设计”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前药的实例包括具有通过酰胺键或酯键共价连接于式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上的氨基酸残基，或两个或更多个(如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物。氨基酸残基的实例包括20个天然存在的氨基酸，通常用三个字母的符号表示，以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
其它类型的前药可例如，通过使式(I)结构如酰胺或烷基酯的游离羧基衍生化而制备。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的实例包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。前药也可通过使用基团包括半琥珀酸盐、磷酸酯、二甲基氨基乙酸盐和磷酰基氧基甲基氧基羰基使游离羟基衍生化，按照如在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中概述的方法制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制备前药。羟基的氨基甲酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。羟基如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的衍生化，其中酰基可为烷基酯，任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也用于制备前药。这种类型的前药可如在J.Med.Chem.1996，39，10中所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可掺入基团，包括醚、胺和羧酸官能团。
本发明也涉及式(I)化合物的药理活性代谢物，并且这样的代谢物也可用于本发明的方法。“药用活性代谢物”是指式(I)化合物或其盐在人体内代谢作用的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可采用本领域已知的或可获得的常规技术测定。参见例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，前药的设计(ElsevierPress，1985)；和Larsen，前药的设计和应用，药物设计和开发(Krogsgaard-Larsen等人，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药理活性代谢物被用作本发明方法中的组胺H3受体的调节剂。因此，本发明涉及使用本发明化合物来治疗诊断患有或罹患由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症，例如本文所述疾病、障碍或病症的方法。
本文所用的术语“治疗”或“正治疗”意指给予个体本发明化合物或组合物，以通过调节组胺H3受体活性提供治疗或预防益处。治疗包括通过调节组胺H3受体活性来介导的逆转、缓解、减轻、抑制疾病、障碍或病症的发展，降低其严重性，或预防疾病、障碍或病症，或此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状。术语“个体”是指需要这样的治疗的哺乳动物患者，例如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指降低、防止、失活、脱敏或下调组胺H3受体表达或活性的化合物，并且“激活剂”为增加、激活、促进、增敏或上调组胺H3受体表达或活性的化合物。
因此，本发明涉及使用本文描述的化合物治疗经诊断患有由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述疾病、障碍或病症是例如认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍及其他疾病。意欲将症状或疾病状态包括在“病症、障碍或疾病”的范围内。
认知障碍包括例如，痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula，P等人，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21，1977)、认知功能障碍、轻微的认知功能受损(痴呆症前期)、注意力不集中的过多活动症(ADHD)、注意力缺乏症和学习和记忆障碍(Barnes，J.C等人，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)。学习和记忆障碍包括，例如，学习能力削弱、记忆力受损、与年龄相关的认知减退和记忆力丧失。已表明H3拮抗剂在各种记忆力测试中改善记忆力，包括提高小鼠的高架十字迷宫(plus maze)(Miyazaki，S等人，Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)，双实验地识别作业(two-trialplace recognition task)(Orsetti，M等人Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)、小鼠消极回避实验(Miyazaki，S等人Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠径向迷宫(Chen，Z.ActaPharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。此外，在自发性高血压大鼠中，一种注意力缺乏症的学习能力削弱的动物模型中，已表明H3拮抗剂改善记忆力(Fox，G.B等人Behav.Brain Res.2002，131(1-2)，151-161)。
睡眠障碍包括，例如，失眠、惊扰睡眠、嗜眠发作(伴有或不伴有猝倒)、猝倒、睡眠/清醒动态平衡障碍(disorders of sleep/wakehomeostasis)、自发性嗜眠、过度白天睡眠(EDS)、昼夜节律障碍、疲劳、嗜睡症、飞行时差反应(jet lag)和REM-行为障碍。疲劳和/或睡眠受损可由各种原因引起或与各种原因有关，例如，睡眠呼吸暂停、围绝经期激素改变(perimenopausal hormonal shifts)、帕金森氏病、多发性硬化(MS)、抑郁症、化疗或轮班工作(shift work schedules)。
精神病障碍包括例如，精神分裂症(Schlicker，E.和Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)、双相性障碍、躁狂症、抑郁症(Lamberti，C等人Br.J.Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C等人Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)(也参见：Stark，H等人，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R等人，Prog.Drug Res.1995，45，107-165及本文引用的参考文献)、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。
其他障碍包括例如，运动疾病、眩晕(例如眩晕或良性体位性眩晕)、癫痫症(Yokoyama，H等人，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、偏头痛、神经原性炎症、进食障碍(Machidori，H等人，Brain Res.1992，590，180-186)、肥胖症、物质滥用症、耳鸣、运动障碍(如多动腿综合征)和眼睛相关疾病(如黄斑变性和色素性视网膜炎)。
特别地，作为组胺H3受体的调节剂，本发明化合物可用于治疗或预防抑郁症、惊扰睡眠、嗜眠发作、疲劳、嗜睡症、认知功能受损、记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意力缺乏症和进食障碍。
在本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种本发明化合物给予罹患或被诊断为患有此类疾病、障碍或病症的个体。“有效量”意指通常足以在需要治疗的患者中产生所需治疗或预防益处的量或剂量。
本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法例如建立模型(modeling)、剂量递增研究或临床试验并经考虑通常的因素，如给药或药物递送模式或途径，化合物的药物动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，个体先前的或正在进行的治疗，个体的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断来确定。剂量的实例在约0.001-约200mg化合物/kg个体体重/天范围内，优选约0.05-100mg/kg/天，或约1-35mg/kg/天，或约0.1-10mg/kg/天。以单剂量或多个分开的剂量单位(如BID、TID、QID)给予。对于70-kg人而言，合适的剂量的示例性范围在约0.05-约7g/天，或约0.2-约2.5g/天。
患者的疾病、障碍或病症一旦出现改善，则可将剂量调整为预防或维持治疗。例如，剂量或给药频率，或这两者可作为症状的函数而减少至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状改善至适当的水平，可停止治疗。然而，患者在症状的任何复发时，可能需要长期的间歇疗法。
此外，本发明化合物可以与治疗上述疾病的其它活性成分联合使用。在一个示例性实施方案中，其他的活性成分为在治疗由组胺H3受体活性介导的病症、障碍或疾病中已知或发现有效的或有效对抗与特定的病症、障碍或疾病相关的另一种靶标的那些成分，例如H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、托吡酯(TopamaxTM)和神经递质调节剂例如血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性血清素重摄取抑制剂(NSSRI)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如四氢氨基吖啶、多奈哌齐(AriceptTM)、利伐斯的明，或加兰他敏(ReminylTM))，或莫达非尼。联合用药可以发挥增加效果的作用(如，通过在联合中包括可增强本发明化合物的效力或效果的有效性)，降低一种或多种副作用，或降低本发明化合物的所需剂量。
更具体地说，本发明化合物与莫达非尼联合用于治疗嗜眠发作、过多的白天睡眠(EDS)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、注意力缺乏症、MS-相关的疲劳、麻醉后步态不稳(post-anesthesia grogginess)、认知能力受损、精神分裂症、大脑性麻痹相关的痉挛状态、与年龄有关的记忆力减退、自发性嗜眠，或飞行时差反应。优选地，联合方法采用范围在每剂量约20-300mg的剂量的莫达非尼。
可单独使用本发明化合物或与一种或多种其他活性成分联合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。
“可药用赋形剂”指无毒性的、生理学上可耐受的或生理学上适合给予个体的物质，如惰性物质，其可加入到药物组合物或用作溶媒、载体或稀释剂，以促进本发明化合物的给药以及与其给予的对象相容的物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
包含一个或多个剂量单位的本发明化合物的药物组合物的递送形式可采用合适的药用赋形剂和本领域技术人员目前或稍后已知的或可获得的技术制备。本发明方法中的组合物可通过口服、胃肠外、直肠、局部或眼部途径，或通过吸入给予。
制剂可以为片剂、胶囊、袋装、糖锭剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、用于重新配制的粉剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，可将组合物配制为用于静脉输注、局部给药或口服给药的形式。
对于口服给药，本发明化合物可以以片剂或胶囊的形式提供，或作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可配制化合物以得到例如约0.05-约100mg/kg每天的剂量，或约0.05-约35mg/kg每天，或约0.1-约10mg/kg每天的剂量。
口服片剂可包括与可药用赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的本发明化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可包括硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延缓在胃肠道中的吸收，或可用肠溶衣包衣。
用于口服给药的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明化合物与水，油如花生油、芝麻油或橄榄油，液体石蜡，短链脂肪酸的单和双甘油酯的混合物，聚乙二醇400，或丙二醇混合来制备。
用于口服给药的液体可以为悬浮液、溶液、乳液或或糖浆剂的形式，并且可以作为在使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干燥产物存在。这样的液体组合物可任选含有：可药用赋形剂如助悬剂(例如山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性溶媒如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂如卵磷脂；和如果需要，矫味剂或着色剂。
本发明的化合物也可通过非口服途径给予。例如，组合物可配制为栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径。本发明化合物可以以无菌含水溶液或悬浮液、经缓冲为合适的pH和等渗的或者以胃肠外可接受的油的形式提供。合适的水性溶媒包括林格溶液和等渗氯化钠溶液。这样的形式将以单位剂量形式如安瓿或一次性注射装置存在，一次性注射装置可为多个剂量的形式，如可从其中抽出适当剂量的小瓶，或者为固体形式或预先浓缩的形式，其可用于制备可注射制剂。示例性的输注剂量可为在数分钟至数天的时期内与药用载体混合的约1-1000μg/kg/分钟的化合物。
对于局部给药，所述化合物可以与药用载体以约0.1％-约10％药物比溶媒的浓度混合。另一个给予本发明化合物的模式可采用贴剂制剂以进行透皮递送。
在本发明方法中，本发明化合物可以通过鼻腔或口腔途径，例如以也含有合适的载体的喷雾制剂经吸入给予。
用于本发明方法的示例性化合物现在将通过参考下文用于其通常制备的示例性合成方案和以下的具体实施例加以描述。技术人员将认识到，为获得本文的各种化合物，可适当选择起始原料，以便通过反应方案携带最终所需的取代基(合适时加以保护或不保护)，得到所需产物。或者，在最终所需的取代基的位置，使用可通过反应方案携带的合适的基团并在合适时用所需取代基替代，可能是必需的或希望的。除非另外指明，所述变量如上文提及式(I)时所定义。所述反应可在熔点与溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选在0℃至溶剂的回流温度之间进行。除非另外指明，所述变量如上文提及式(I)时所定义。
反应方案A
参照反应方案A，式(I)化合物可以使用本领域已知的方法由苯甲酸(V)制得，苯甲酸(V)可商购获得。酸(V)与胺(VI)的偶联是直接使用标准酰胺偶联方法来完成，或者通过将酸活化成相应的酰氯，并且将酰氯与胺(VI)在合适的碱例如NaOH或Na2CO3存在下，在溶剂例如甲苯中反应来进行。
反应方案B
Figure A200780032144D00241
使用如在反应方案A中描述的方法将苯甲酸(VI)转化成酰胺(VIII)。加入在溶剂例如四氢呋喃(THF)或乙醚(Et2O)或其混合物中的合适的有机金属试剂例如格式试剂(IX)，其中X是Cl或Br，获得醇(X)。当R2是H时，该反应还可以产生副产物(XI)和(XII)。
反应方案C
Figure A200780032144D00242
醇(XI)和酮(XII)也可以经由还原或氧化方法获得。在溶剂例如甲醇(MeOH)中，使用合适的还原剂例如NaBH4将苯甲醛(XIII)还原，获得了苄基醇(XI)。可以使用标准方法例如Dess-Martin periodinane或Swern氧化，将如在反应方案B中获得的其中R2是H的醇(XIV)氧化，获得酮(XII)。
Figure A200780032144D00251
使用在反应方案A中描述的方法由4-溴苯甲酸获得酰胺(XV)。在溶剂例如THF、Et2O或其混合物中，用合适的有机金属试剂例如BuLi进行卤素-金属交换，然后与酮(XVI)反应，获得式(XVII)化合物。
本领域技术人员将认识到，上述几种化学转化可以与上述反应方案中描述的不同的顺序进行。此外，本领域技术人员将认识到，式(X)、(XI)、(XII)、(XIV)和(XVII)化合物是式(I)化合物。
采用本领域技术人员已知的方法，可将式(I)化合物转化为其相应的盐。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HCl或柠檬酸在溶剂如Et2O、CH2Cl2、THF或MeOH中处理，得到相应的盐形式。
根据上述反应方案制备的化合物可通过对映体、非对映体或区域专一的合成法，或通过拆分，作为单一对映体、非对映体或区域异构体而获得。或者，根据上述反应方案制备的化合物可作为外消旋体(1:1)或非外消旋体(不是1:1)的混合物或作为非对映体或区域异构体的混合物而获得。当获得对映体的外消旋体和非外消旋体混合物时，单一的对映体可采用本领域技术人员已知的常规分离方法，如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成、衍生为非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离。当获得区域异构体或非对映体的混合物时，单一的异构体可采用常规方法如色谱或结晶来分离。
提供以下实施例以进一步举例说明本发明和各种优选的实施方案。
实施例
化学：
除非另外指明，在获得下面实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，是采用下述实验和分析方案。
除非另外指明，将反应混合物在室温(rt)于N2(g)气氛下机械搅拌。当将溶液“干燥”时，通常用干燥剂例如Na2SO4或MgSO4将其干燥。当混合物、溶液和萃取液被“浓缩”时，通常采用旋转蒸发仪，在减压下将它们浓缩。
除非另外指明，正相快速柱色谱(FCC)通常用预填充的柱，在硅胶(SiO2)上进行。
分析反相高效液相色谱法(HPLC)在具有Phenomenex Gemini C18(5μm，4.6×150mm)柱的Hewlett Packard HPLC Series 1100上进行。在λ＝220和254nm进行检测。梯度是1-99％乙腈，含有20mM aq.NH4OH或0.5％TFA，经由7.0分钟，流速为1.5mL/min。制备反相HPLC在具有Phenomenex Gemini C18(5μm，30×100mm)柱的DionexAPS2000 LC/MS上进行，采用乙腈在20mM aq.NH4OH中的混合物进行梯度洗脱，或者在具有Phenomenex Gemini C18(10μm，50×100mm)柱的Agilent Series 1100制备规模HPLC上进行，采用乙腈在20mM aq.NH4OH中的混合物进行梯度洗脱。
除非另外指明，质谱是采用电喷雾电离(ESI)，按照指定的正向模式，在Agilent系列1100 MSD上获得。计算的(calcd.)质量相当于精确质量。
核磁共振(NMR)光谱在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光计上获得。以下的1H NMR数据格式为：化学位移以四甲基硅烷基准的低场的ppm表示(多重性，偶合常数J以Hz表示，积分)。
化学名称采用  ChemDraw Version 6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge，MA)生成。
实施例1：[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00261
步骤A；4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛.在室温向4-羧基苯甲醛(15.0g，100mmol)在甲苯(100mL)内的悬浮液中加入SOCl2(8.0mL，110mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF；0.20mL，0.002mmol)。给该烧瓶装配回流冷凝器，并且将该反应经由500mL 0.2N NaOH排气以捕获释放的HCl和SO2气体。将该反应加热至100℃。观察到剧烈的气体释放。在100℃保持3小时后，将该混合物浓缩。将液体残余物与甲苯(10mL，3×)共沸以除去剩余SOCl2。获得了4-甲酰基-苯甲酰氯粗产物，为黄色液体，其在-20℃贮存后固化。在室温向4-甲酰基-苯甲酰氯(1.0g，5.9mmol)在甲苯(10mL)内的溶液中加入10％Na2CO3水溶液(10mL)和N-异丙基哌嗪(760mg，5.9mmol)。将该双相混合物快速搅拌2小时。分离各层，并且用甲苯萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题酰胺，为橙色油状物，其不用进一步纯化而直接使用。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：10.05(s，1H)，7.93(br d，J＝8.0，2H)，7.56(br d，J＝8.0，2H)，3.95-3.70(br m，2H)，3.50-3.30(br m，2H)，2.77(sept，J＝6.6，1H)，2.75-2.53(br m，2H)，2.53-2.37(br m，2H)，1.05(d，J＝6.5，6H)。
步骤B；[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.在-78℃向4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(351mg，1.35mmol)在THF(15mL)内的溶液中加入氯化环己基镁(2.0M在Et2O中的溶液；0.81mL，1.62mmol)。让该混合物温热至室温并且搅拌5小时。用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，倒入H2O内，并且用3批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题酰胺，为粘稠无色液体(129mg，28％)。MS(ESI)：C21H32N2O2的计算值，344.25；m/z实测值，345[M+H]+。HPLC：tR＝6.24min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.37(br d，J＝8.0，2H)，7.32(br d，J＝8.2，2H)，4.40(d，J＝6.9，1H)，3.95-3.60(br m，2H)，3.60-3.25(br m，2H)，2.72(sept，J＝6.5，1H)，2.65-2.30(br m，4H)，2.10-1.95(br m，1H)，1.95-1.88(br m，1H)，1.80-1.72(br m，1H)，1.72-1.55(br m，3H)，1.44-1.35(br m，1H)，1.28-0.85(br m，4H)，1.05(d，J＝6.5，6H)。
实施例2：[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00281
在室温向4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(200mg，0.77mmol)在THF(5mL)内的溶液中加入溴化乙基镁(1.0M在Et2O中的溶液；2.0mL，2.0mmol)。1小时后，用饱和NH4Cl水溶液处理该混合物，倒入H2O内，并且用3批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题酰胺，为粘稠无色液体(112mg，50％)。MS(ESI)：C17H26N2O2的计算值，290.20；m/z实测值，291[M+H]+。HPLC：tR＝4.92min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.42-7.36(m，4H)，4.67-4.60(m，1H)，3.85-3.72(br m，2H)，3.52-3.35(br m，2H)，2.72(sept，J＝6.6，1H)，2.68-2.34(br m，4H)，1.91-1.70(m，3H)，1.05(d，J＝6.5，6H)，0.92(t，J＝7.4，3H)。
实施例3和4的化合物是通过类似于实施例2中所述的方法制备的。
实施例3：[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00282
MS(ESI)：C21H26N2O2的计算值，338.20；m/z实测值，339[M+H]+。HPLC：tR＝5.57min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.44-7.39(m，2H)，7.39-7.31(m，6H)，7.31-7.26(m，1H)，5.85(s，1H)，3.85-3.65(brm，2H)，3.55-3.30(br m，2H)，2.71(sept，J＝6.6，1H)，2.64-2.32(brm，5H)，1.04(d，J＝6.6，6H)。
实施例4：[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00291
MS(ESI)：C16H24N2O2的计算值，276.18；m/z实测值，277[M+H]+。HPLC：tR＝4.55min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.43-7.36(m，4H)，4.93(q，J＝6.4，1H)，3.90-3.65(br m，2H)，3.60-3.35(br m，2H)，2.72(sept，J＝6.6，1H)，2.68-2.35(br m，4H)，1.92(br s，1H)，1.50(d，J＝6.4，3H)，  1.05(d，J＝6.6，6H)。
实施例5：[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00292
在室温向4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(286mg，1.1mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入溴化异丙基镁(2.0M在Et2O中的溶液；1.1mL，2.2mmol)。10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，倒入H2O内，并且用3批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题化合物(131mg，39％)。MS(ESI)：C18H28N2O2的计算值，304.22；m/z实测值，305[M+H]+。HPLC：tR＝5.37 min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.41-7.32(m，4H)，4.44-4.39(m，1H)，3.90-3.65(br m，2H)，3.55-3.30(br m，2H)，2.72(sept，J＝6.6，1H)，2.67-2.34(br m，4H)，1.96(oct，J＝6.7，1H)，1.87(d，J＝2.7，1H)，1.05(d，J＝6.6，6H)，0.98(d，J＝6.7，3H)，0.82(d，J＝6.8，3H)。
实施例6：(4-羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00301
本标题化合物是作为实施例5中描述的反应的副产物而获得的(58mg，20％)。MS(ESI)：C15H22N2O2的计算值，262.17；m/z实测值，263[M+H]+。HPLC：tR＝4.33min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.43-7.37(m，4H)，4.73(s，2H)，3.90-3.60(br m，2H)，3.60-3.30(br m，2H)，2.72(sept，J＝6.6，1H)，2.67-2.35(br m，4H)，1.87(br s，1H)，1.05(d，J＝6.6，6H)。
实施例7：[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-甲酮.
步骤A；1-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷.在室温将N-Boc-高哌嗪(20.0g，100mmol)、1，2-二氯乙烷(330mL)和丙酮(7.4mL，100mmol)的溶液搅拌，并且用NaBH(OAc)3(22.25g，105mmol)处理。搅拌过夜后，将该混合物用100mL 1N NaOH洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了N-Boc-N′-异丙基-高哌嗪，为浅黄色液体，其不用纯化而直接使用。1H NMR(CDCl3)：3.50-3.36(m，4H)，2.90(dsept，J＝6.6，1.6，1H)，2.67-2.53(m，4H)，1.85-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)，1.00(d，J＝6.6，3H)，0.99(d，J＝6.6，3H)。将N-Boc-N′-异丙基-高哌嗪粗产物在1，4-二氧杂环己烷(50mL)中于室温迅速搅拌，同时以适当速度加入HCl(4.0M在二氧杂环己烷中的溶液；125mL)，生成了胶状沉淀。将该混合物加热至45℃，并且搅拌6小时。将该混合物浓缩，获得了HCl盐，为粘稠液体。将该盐粗产物溶解在H2O(300mL)中，用NaOH(250g)碱化，并且用CH2Cl2(100mL)萃取5将合次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题二氮杂环庚烷的游离碱，为无色液体(11.71g，82％，2个步骤)。1H NMR(CDCl3)：2.97-2.85(m，5H)，2.70-2.62(m，4H)，2.25-2.08(br m，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.01(d，J＝6.6，6H)。
步骤B；4-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛.在室温向4-羧基苯甲醛(15.0g，100mmol)在甲苯(100mL)内的悬浮液中加入SOCl2(8.0mL，110mmol)和DMF(0.20mL，0.002mmol)。给该烧瓶装配回流冷凝器，并且将该反应经由500mL 0.2N NaOH排气以捕获释放的HCl和SO2气体。在100℃保持3小时后，将该均匀反应混合物浓缩。将液体残余物与甲苯(3×10mL)共沸以除去剩余SOCl2。获得了4-甲酰基-苯甲酰氯粗产物，为黄色液体，其在-20℃贮存后固化。在室温向4-甲酰基-苯甲酰氯(2.0g，11.9mmol)在甲苯(15mL)内的溶液中加入10％Na2CO3水溶液(15mL)和1-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷(1.69g，11.9mmol)。将该双相混合物快速搅拌3小时。分离各层，并且将水层用甲苯萃取一次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题酰胺，为橙色油状物(2.99g，92％)。该产物不用进一步纯化而直接使用。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：10.05(s，1H)，7.92(br d，J＝8.0，2H)，7.55(br d，J＝8.0，2H)，3.82-3.75(br m，2H)，3.42-3.34(br m，2H)，3.00-2.82(br m，1H)，2.82-2.77(br m，1H)，2.72-2.65(brm，1H)，2.65-2.54(br m，2H)，1.98-1.88(br m，1H)，1.75-1.64(br m，1H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H)。
步骤C.在室温向4-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛(1.32g，4.8mmol)在THF(30mL)内的溶液中加入氯化环己基镁(2.0M在Et2O中的溶液；4.8mL，9.6mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，浓缩以除去THF，倒入H2O内，并且用3批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题化合物，为粘稠无色液体(231mg，13％)。MS(ESI)：C22H34N2O2的计算值，358.26；m/z实测值，359[M+H]+。HPLC：tR＝6.67min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.36(br d，J＝8.1，2H)，7.32(br d，J＝8.2，2H)，4.41(d，J＝6.9，1H)，3.79-3.72(br m，2H)，3.48-3.38(br m，2H)，3.00-2.82(m，1H)，2.82-2.75(br m，1H)，2.73-2.63(br m，1H)，2.63-2.54(br m，2H)，1.98-1.82(br m，3H)，1.82-1.55(br m，3H)，1.41(br d，J＝12.5，1H)，1.28-1.11(br m，3H)，1.11-0.88(br m，2H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H)。
实施例8：(4-羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00321
本标题化合物是作为实施例7步骤C中描述的反应的副产物而获得的(106mg，8％)。MS(ESI)：C16H24N2O2的计算值，276.18；m/z实测值，277[M+H]+。HPLC：tR＝4.54min。1HNMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.38(br s，4H)，4.72(s，2H)，3.78-3.72(br m，2H)，3.46-3.39(br m，2H)，3.00-2.82(br m，1H)，2.82-2.76(br m，1H)，2.71-2.65(brm，1H)，2.64-2.55(br m，2H)，1.95-1.88(br m，1H)，1.75-1.68(br m，1H)，1.03(d，J＝6.5，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H)。
实施例9：(4-环己烷羰基-苯基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮.
本标题化合物是作为实施例7步骤C中描述的反应的副产物而获得的(221mg，13％)。MS(ESI)：C22H32N2O2的计算值，356.25；m/z实测值，357[M+H]+。HPLC：tR＝7.52min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.98-7.93(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，3.80-3.73(br m，2H)，3.41-3.34(br m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.00-2.82(br m，1H)，2.81-2.76(brm，1H)，2.71-2.65(br m，1H)，2.65-2.54(br m，2H)，1.98-1.80(brm，5H)，1.80-1.64(br m，2H)，1.64-1.20(br m，5H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H)。
实施例10：[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)- 甲酮.
在室温向4-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛(211mg，0.77mmol)在THF(5mL)内的溶液中加入溴化乙基镁(1.0M在Et2O中的溶液；2.0mL，2.0mmol)。1小时后，用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，倒入H2O内，并且用3批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题酰胺，为粘稠无色液体(322mg，14％)。MS(ESI)：C18H28N2O2的计算值，304.22；m/z实测值，305[M+H]+。HPLC：tR＝5.19min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.40-7.33(m，4H)，4.63(t，J＝6.5，1H)，3.79-3.72(br m，2H)，3.46-3.39(br m，2H)，3.00-2.82(m，1H)，2.79(br t，J＝5.1，1H)，2.68(br t，J＝5.7，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.00-1.68(br m，5H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H)，0.92(t，J＝7.4，3H)。
实施例11-13中描述的化合物是通过类似于实施例10中描述的方法制备的。
实施例11：[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-甲酮.
Figure A200780032144D00332
MS(ESI)：C22H28N2O2的计算值，352.22；m/z实测值，353[M+H]+。HPLC：tR＝5.90min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.43-7.31(m，8H)，7.31-7.25(m，1H)，5.85(s，1H)，3.77-3.71(br m，2H)，3.45-3.38(br m，2H)，2.98-2.82(m，1H)，2.78(brt，J＝5.1，1H)，2.67(br t，J＝5.7，1H)，2.62-2.52(m，2H)，2.49-2.30(br m，1H)，1.95-1.85(br m，1H)，1.75-1.65(br m，1H)，1.02(d，J＝6.6，3H)，0.97(d，J＝6.6，3H)。
实施例12：[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)- 甲酮.
Figure A200780032144D00341
MS(ESI)：C17H26N2O2的计算值，290.20；m/z实测值，291[M+H]+。HPLC：tR＝4.79min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.42-7.35(m，4H)，4.93(q，J＝6.4，1H)，3.80-3.70(br m，2H)，3.48-3.39(br m，2H)，3.00-2.82(m，1H)，2.79(br t，J＝5.2，1H)，2.68(br t，J＝5.8，1H)，2.65-2.55(m，2H)，1.96-1.86(br m，1H)，1.90-1.80(br s，1H)，1.78-1.68(br m，1H)，1.50(d，J＝6.5，3H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H)。
实施例13：[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00342
MS(ESI)：C19H30N2O2的计算值，318.23；m/z实测值，319[M+H]+。HPLC：tR＝5.72min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.41-7.31(m，4H)，4.41(d，J＝6.6，1H)，3.80-3.73(br m，2H)，3.47-3.39(br m，2H)，3.00-2.82(br m，1H)，2.82-2.76(br m，1H)，2.68(br t，J＝5.7，1H)，2.65-2.56(br m，2H)，1.97(oct，J＝6.7，1H)，1.95-1.86(br m，2H)，1.75-1.68(br m，1H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(dd，J＝6.7，2.0，6H)，0.82(d，J＝6.8，3H)。
实施例14：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00351
步骤A；1-环丁基-哌嗪二-盐酸盐. 将N-Boc-哌嗪(25.0g，134mmol)、1，2-二氯乙烷(425mL)和环丁酮(9.4g，134mmol)的溶液在室温搅拌45分钟，在冰浴中冷却至10℃，然后用NaBH(OAc)3(28.43g，134mmol)处理。让该混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将所得浑浊反应混合物用1 N NaOH(2×75 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了N-Boc-N′-环丁基哌嗪，为浅黄色液体。1H NMR(DMSO-d6)：3.50-3.40(m，4H)，2.75-2.67(m，1H)，2.32-2.21(m，4H)，2.07-2.00(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.46(s，9H)。
将未纯化的N-Boc-N′-环丁基哌嗪在1，4-二氧杂环己烷(67mL)中于室温快速搅拌，同时以适当速度加入HCl(4.0M在1，4-二氧杂环己烷中的溶液；133mL)内的溶液中加入，产生了白色沉淀。将该悬浮液加热至50℃，并且搅拌6小时。将该混合物冷却至0℃，并且加入己烷(125mL)以促进二-盐酸盐的沉淀。通过抽滤收集沉淀，用己烷洗涤，并且风干，获得了所需盐酸盐，为白色粉末(27.09g，95％，2步骤)。1H NMR(DMSO-d6)：12.32(br s，1H)，9.70(br s，2H)，3.80-3.65(br m，1H)，3.62-3.30(br m，6H)，3.20-2.95(br m，2H)，2.44-2.28(br m，2H)，2.22-2.12(br m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)。
步骤B；4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛.在室温向4-羧基苯甲醛(15.0g，100mmol)在甲苯(100mL)内的悬浮液中加入SOCl2(8.0mL，110mmol)和DMF(0.20mL，0.002mmol)。给该烧瓶装配回流冷凝器，并且将该反应经由500mL 0.2NNaOH排气以捕获释放的HCl和SO2气体。在100℃保持3小时后，将该均匀反应混合物浓缩。将液体残余物与甲苯(3×10mL)共沸以除去剩余SOCl2。获得了4-甲酰基苯甲酰氯粗产物，为黄色液体，其在-20℃贮存后固化。在室温向4-甲酰基苯甲酰氯(2.0g，11.9mmol)在甲苯(15mL)内的溶液中加入10％Na2CO3水溶液(15mL)和1-环丁基-哌嗪二-盐酸盐(2.54g，11.9mmol)。将该双相混合物快速搅拌3小时。分离各层，并且用甲苯萃取水层.  将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了酰胺粗产物，为橙色油状物，将其通过FCC纯化(2MNH3在MeOH/乙酸乙酯(EtOAc)中的溶液)。获得了本标题酰胺，为浅黄色粘稠液体(2.93g，90％)。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：10.05(s，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，3.90-3.70(br m，2H)，3.50-3.30(br m，2H)，2.81-2.70(m，1H)，2.50-2.30(br m，4H)，2.08-2.00(br m，2H)，1.95-1.80(br m，2H)，1.80-1.63(brm，2H)。
步骤C；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮.在室温向4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(300mg，11mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入溴化苯基镁(1.0M在THF中的溶液，2.2mL，2.2mmol)。10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，浓缩以除去THF，倒入H2O内，并且用两批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题酰胺，为粘稠无色液体(267mg，69％)。MS(ESI)：C22H26N2O2的计算值，350.20；m/z实测值，351[M+H]+。HPLC：tR＝5.81min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.45-7.40(br m，2H)，7.40-7.31(br m，6H)，7.31-7.25(br m，1H)，5.86(d，J＝2.9，1H)，3.90-3.70(br m，2H)，3.60-3.30(br m，2H)，2.79-2.69(m，1H)，2.46-2.13(br m，4H)，2.28(d，J＝3.4，1H)，2.07-1.98(br m，2H)，1.93-1.78(br m，2H)，1.78-1.62(brm，2H)。
实施例15-16的化合物是通过类似于实施例14中描述的方法制备的。
实施例15：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00371
MS(ESI)：C18H26N2O2的计算值，302.20；m/z实测值，303[M+H]+。HPLC：tR＝5.17min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.41-7.33(m，4H)，4.63(br t，J＝6.2，1H)，3.90-3.65(br m，2H)，3.60-3.30(br m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.50-2.14(br m，4H)，2.10-1.98(br m，3H)，1.94-1.56(m，6H)，0.92(t，J＝7.4，3H)。
实施例16：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00372
MS(ESI)：C19H28N2O2的计算值，316.22；m/z实测值，317[M+H]+。HPLC：tR＝5.59min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.40-7.32(m，4H)，4.42(dd，J＝6.6，3.2，1H)，3.90-3.60(br m，2H)，3.60-3.30(brm，2H)，2.80-2.70(br m，1H)，2.50-2.15(br m，4H)，2.10-1.80(m，6H)，1.80-1.63(m，2H)，0.98(d，J＝6.7，3H)，0.82(d，J＝6.8，3H)。
实施例17：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-甲酮.
在室温向4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(300mg，1.1mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入溴化环己基镁(2.0M在Et2O中的溶液；1.1mL，2.2mmol)。10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，浓缩以除去THF，倒入H2O内，并且用两批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题化合物(48mg，12％)。MS(ESI)：C22H32N2O2的计算值，356.25；m/z实测值，357[M+H]+。HPLC：tR＝6.54min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.40-7.30(m，4H)，4.41(d，J＝6.8，1H)，3.94-3.65(brm，2H)，3.60-3.30(br m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.50-2.10(br m，4H)，2.09-1.95(br m，2H)，1.95-1.76(br m，4H)，1.82-1.50(br m，6H)，1.44-1.35(br m，1H)，1.30-0.85(m，5H)。
实施例18：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00381
本标题化合物是作为实施例17中描述的反应的副产物获得的(60mg，20％)。MS(ESI)：C16H22N2O2的计算值，274.17；m/z实测值，275[M+H]+。HPLC：tR＝4.57 min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.43-7.35(m，4H)，4.73(s，2H)，3.90-3.60(br m，2H)，3.60-3.30(br m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.50-2.12(br m，4H)，2.10-1.99(br m，2H)，1.98-1.78(br m，3H)，1.80-1.62(br m，2H)。
实施例19：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]- 甲酮.
Figure A200780032144D00382
步骤A；1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷二-盐酸盐.将N-Boc-高哌嗪(20.00g，99.8mmol)、1，2-二氯乙烷(400mL)和环丁酮(6.99g，99.8mmol)的溶液在室温搅拌45分钟，在冰浴中冷却至10℃，然后用NaBH(OAc)3(21.17g，99.8mmol)处理。让该混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将所得浑浊反应混合物用1N NaOH(2×75mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了N-Boc-N′-环丁基-高哌嗪，为浅黄色液体。将未纯化的N-Boc-N′-环丁基-高哌嗪在1，4-二氧杂环己烷(50mL)中于室温快速搅拌，同时以适当速度加入HCl(4.0M在1，4-二氧杂环己烷中的溶液；100mL)内的溶液中加入，产生了白色沉淀。将该悬浮液加热至50℃，并且搅拌6小时。将该混合物冷却至0℃，并且加入己烷(125mL)以促进二-盐酸盐的沉淀。通过抽滤收集沉淀，用己烷洗涤，并且风干，获得了所需盐酸盐，为白色粉末(18.57g，82％，2个步骤)。1H NMR(DMSO-d6)：11.92(brs，1H)，9.87(brs，1H)，9.45(brs，1H)，3.78-3.68(m，1H)，3.67-3.58(br m，1H)，3.58-3.47(br m，2H)，3.47-3.34(br m，2H)，3.34-3.28(br m，1H)，3.28-3.14(br m，1H)，3.09-3.00(br m，1H)，2.38(quint，J＝10.0，2H)，2.24-2.18(br m，4H)，1.75-1.67(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)。
步骤B；4-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛.在室温向4-羧基苯甲醛(15.0g，100mmol)在甲苯(100mL)内的悬浮液中加入SOCl2(8.0mL，110mmol)和DMF(0.20mL，0.002mmol)。给该烧瓶装配回流冷凝器，并且将该反应经由500mL 0.2 N NaOH排气以捕获释放的HCl和SO2气体。在100℃保持3小时后，将该均匀反应混合物浓缩。将液体残余物与甲苯(3×10mL)共沸以除去剩余SOCl2。获得了4-甲酰基苯甲酰氯粗产物，为黄色液体，其在-20℃贮存后固化。在室温向4-甲酰基苯甲酰氯(2.0g，11.9mmol)在甲苯(15mL)内的溶液中加入10％Na2CO3水溶液(15mL)和1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷二-盐酸盐(2.70g，11.9mmol)。将该双相混合物快速搅拌3小时。分离各层，并且用甲苯萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了酰胺粗产物，为橙色油状物，通过FCC纯化(2M NH3在MeOH/EtOAc中的溶液)。获得了本标题酰胺，为浅黄色粘稠液体(2.37g，70％)。1HNMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：10.05(s，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，3.83-3.76(br m，2H)，3.45-3.37(brm，2H)，2.99-2.81(m，1H)，2.66-2.61(br m，1H)，2.55-2.50(br m，1H)，2.48-2.38(br m，2H)，2.02-1.82(br m，3H)，1.82-1.52(br m，5H)。
步骤C；(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯 基]-甲酮.在室温向4-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛(315mg，1.1mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入溴化乙基镁(1.0M在THF中的溶液；2.2mL，2.2mmol)。10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，浓缩以除去THF，倒入H2O内，并且用两批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题酰胺，为粘稠无色液体(168mg，48％)。MS(ESI)：C19H28N2O2的计算值，316.22；m/z实测值，317[M+H]+。HPLC：tR＝5.30min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.37(br s，4H)，4.63(br t，J＝6.3，1H)，3.81-3.73(br m，2H)，3.52-3.41(br m，2H)，2.96-2.79(m，1H)，2.65-2.59(br m，1H)，2.54-2.47(br m，1H)，2.47-2.37(br m，2H)，2.10-1.90(br m，3H)，1.90-1.55(br m，7H)，0.92(t，J＝7.4，3H)。
实施例20-22的化合物是通过类似于实施例19中描述的方法制备的。
实施例20：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(环己基-羟基-甲基)- 苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00401
MS(ESI)：C23H34N2O2的计算值，370.26；m/z实测值，371[M+H]+。HPLC：tR＝6.72min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.39-7.30(m，4H)，4.45-4.37(m，1H)，3.81-3.73(br m，2H)，3.52-3.41(br m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.67-2.60(br m，1H)，2.54-2.48(br m，1H)，2.47-2.27(br m，2H)，2.12-1.85(br m，4H)，1.88-1.70(br m，5H)，1.72-1.52(brm，4H)，1.45-1.36(br m，1H)，1.33-0.85(m，5H)。
实施例21：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯 基]-甲酮.
Figure A200780032144D00411
MS(ESI)：C23H28N2O2的计算值，364.22；m/z实测值，365[M+H]+。HPLC：tR＝5.95min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.45-7.31(m，8H)，7.31-7.25(m，1H)，5.86(s，1H)，3.81-3.70(br m，2H)，3.50-3.39(br m，2H)，2.95-2.78(m，1H)，2.65-2.56(br m，1H)，2.54-2.45(br m，1H)，2.44-2.35(br m，2H)，2.12-1.91(br m，3H)，1.91-1.55(br m，6H)。
实施例22：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)- 苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00412
MS(ESI)：C20H30N2O2的计算值，330.23；m/z实测值，331[M+H]+。HPLC：tR＝5.74min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.40-7.31(m，4H)，4.41(dd，J＝6.6，2.8，1H)，3.81-3.74(br m，2H)，3.52-3.41(brm，2H)，2.98-2.80(m，1H)，2.65-2.60(br m，1H)，2.56-2.50(br m，1H)，2.47-2.39(br m，2H)，2.10-1.90(m，4H)，1.90-1.55(m，6H)，0.98(d，J＝6.7，3H)，0.82(d，J＝6.8，3H)。
实施例23：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00413
在室温向4-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛(200mg，0.70mmol)在MeOH(5mL)内的溶液中加入NaBH4(26mg，0.70mmol)。2小时后，将该反应倒入饱和NaHCO3水溶液内，并浓缩。将残余物用H2O稀释，并且用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题酰胺，为粘稠无色液体(162mg，80％)。MS(ESI)：C17H24N2O2的计算值，288.18；m/z实测值，289[M+H]+。HPLC：tR＝4.68min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.42-7.33(m，4H)，4.72(s，2H)，3.82-3.74(br m，2H)，3.50-3.40(br m，2H)，2.97-2.79(m，1H)，2.65-2.59(br m，1H)，2.55-2.47(br m，1H)，2.47-2.37(br m，2H)，2.12-1.90(br m，3H)，1.93-1.51(br m，6H)。
实施例24：[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00421
步骤A；1-环丙基-哌嗪二-盐酸盐.将N-Boc-哌嗪(29.82g，160mmol)、1:1 THF/MeOH(300mL)、(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基甲硅烷(64mL，320mmol)、乙酸(15mL，262mmol)和NaBH3CN(15.10g，240mmol)的溶液于50℃搅拌5小时。将该反应冷却至室温，并且通过加入H2O(15mL)来中止反应。5分钟后，加入1N NaOH(60mL)，并且将该混合物搅拌15分钟。将该混合物浓缩以除去大部分THF和MeOH。将残余物用CH2Cl2(300mL)稀释，并且用1N NaOH(300mL)洗涤。将水层用CH2Cl2反萃取一次，并且将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了N-Boc-N′-环丙基-哌嗪，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：3.39(br t，J＝5.0，4H)，2.55(br t，J＝4.6，4H)，1.64-1.56(m，1H)，1.46(s，9H)，0.50-0.38(m，4H)。将未纯化的N-Boc-N′-环丙基-哌嗪在1，4-二氧杂环己烷(75mL)中于室温迅速搅拌，同时以适当速度加入HCl(4.0M在1，4-二氧杂环己烷中的溶液；195mL)。立即形成了非常稠的悬浮液，但是随着更多的HCl在1，4-二氧杂环己烷中的加入，悬浮液变得稀薄。将该悬浮液加热至45℃，并且搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，通过抽滤收集沉淀产物，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，并且真空干燥，获得了所需盐酸盐，为白色粉末(28.71g，90％，2个步骤)。1H NMR(CD3OD)：9.90-9.40(br s，2H)，3.80-3.20(br m，9H)，1.20-0.90(br m，2H)，0.85-0.58(br m，2H)。
步骤B；4-(4-环丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛.在室温向4-羧基苯甲醛(5.0g，33.3mmol)在甲苯(50mL)内的悬浮液中加入SOCl2(2.9mL，40mmol)和DMF(0.20mL，0.002mmol)。给该烧瓶装配回流冷凝器，并且将该反应经由500mL 0.2N NaOH排气以捕获释放的HCl和SO2气体。在100℃保持3小时后，将该均匀反应混合物浓缩。将液体残余物与甲苯(3×10mL)共沸以除去剩余SOCl2。获得了4-甲酰基苯甲酰氯粗产物，为黄色液体，其在-20℃贮存后固化。在室温向4-甲酰基苯甲酰氯(33.3mmol)在甲苯(15mL)内的溶液中加入水(40mL)、NaOH(4.72g，118mmol)和1-环丙基-哌嗪二-盐酸盐(6.37g，32mmol)。将该双相混合物快速搅拌3小时。分离各层，并且用甲苯萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了酰胺，为橙色油状物，其不用进一步纯化而直接使用(7.69g，93％)。1H NMR(CDCl3)：10.06(s，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，3.82-3.66(br m，2H)，3.43-3.25(br m，2H)，2.77-2.48(br m，4H)，1.68-1.62(m，1H)，0.51-0.47(br m，4H)。
步骤C；[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.在室温向4-(4-环丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(284mg，1.1mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入氯化环己基镁(2.0M在Et2O中的溶液；1.1mL，2.2mmol)。10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，浓缩以除去THF，倒入H2O内，并且用两批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题酰胺，为粘稠无色液体(35mg，9％)。MS(ESI)：C21H30N2O2的计算值，342.23；m/z实测值，343[M+H]+。HPLC：tR＝6.38mm。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.40-7.35(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，4.42(d，J＝6.9，1H)，3.86-3.60(br m，2H)，3.50-3.25(br m，2H)，2.80-2.44(br m，4H)，1.98-1.83(br m，2H)，1.83-1.72(br m，1H)，1.72-1.52(brm，4H)，1.45-1.38(br m，1H)，1.29-0.88(br m，5H)，0.52-0.45(m，2H)，0.45-0.39(m，2H)。
实施例25-26的化合物是通过类似于实施例24中描述的方法制备的。
实施例25：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00441
MS(ESI)：C21H24N2O2的计算值，336.18；m/z实测值，337[M+H]+。HPLC：tR＝5.67min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.45-7.40(m，2H)，7.45-7.31(m，6H)，7.31-7.26(m，1H)，5.86(s，1H)，3.85-3.60(brm，2H)，3.50-3.25(br m，2H)，2.80-2.45(br m，4H)，1.67-1.58(m，1H)，0.52-0.38(m，4H)。
实施例26：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00442
MS(ESI)：C18H26N2O2的计算值，302.20；m/z实测值，303[M+H]+。HPLC：tR＝5.45min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.41-7.32(m，4H)，4.42(dd，J＝6.6，3.2，1H)，3.87-3.60(br m，2H)，3.57-3.25(brm，2H)，2.80-2.45(br m，4H)，1.96(oct，J＝6.7，1H)，1.88(d，J＝3.4，1H)，1.69-1.60(m，1H)，0.99(d，J＝6.7，3H)，0.82(d，J＝6.8，3H)，0.51-0.38(m，4H)。
实施例27：[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00451
步骤A；1-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷二-盐酸盐.  将N-Boc-高哌嗪(25.09g，125mmol)、1:1THF/MeOH(230mL)，(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(50mL，250mmol)、乙酸(11.5mL，200mmol)和NaBH3CN(11.8g，188mmol)的溶液于50℃搅拌5小时。将该反应冷却至室温，并且通过加入H2O(15mL)来中止反应。5分钟后，加入1NNaOH(50mL)，并且将该混合物搅拌15分钟。将该混合物浓缩以除去大部分THF和MeOH。将残余物用CH2Cl2(300mL)稀释，并且用1NNaOH(300mL)洗涤。将水层用CH2Cl2反萃取一次，并且将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了N-Boc-N′-环丙基-高哌嗪，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：3.52-3.42(br m，2H)，3.46-3.38(br m，2H)，2.84-2.72(br m，4H)，1.86-1.72(br m，3H)，1.46(s，9H)，0.49-0.42(br m，2H)，0.42-0.35(br m，2H)。将未纯化的N-Boc-N′-环丙基-高哌嗪在1，4-二氧杂环己烷(60mL)中于室温迅速搅拌，同时以适当速度加入HCl(4.0M在1，4-二氧杂环己烷中的溶液；150mL)。在加入期间形成了一些沉淀。将该稀薄的悬浮液加热至45℃，并且搅拌6小时。将该混合物浓缩，将固体重新悬浮在1:11，4-二氧杂环己烷/己烷中，并且冷却至0℃。通过抽滤收集固体产物，用1:11，4-二氧杂环己烷/己烷洗涤，并真空干燥，获得了所需盐酸盐，为白色粉末(25.34g，95％，2个步骤)。1H NMR(CD3OD)：9.76-9.55(br s，1H)，9.46-9.25(brs，1H)，3.85-3.48(br m，5H)，3.48-3.32(br m，3H)，3.06-2.90(br m，1H)，2.22-2.10(br m，2H)，1.24-1.08(br m，2H)，0.90-0.75(br m，2H)。
步骤B；4-甲酰基-苯甲酰氯.在室温向4-羧基苯甲醛(10.5g，70.0mmol)在甲苯(100mL)内的悬浮液中加入SOCl2(9.2g，77.3mmol)和DMF(1.0mL，0.013mmol)。在约75℃搅拌6小时后，将该混合物冷却至室温。所得酰氯溶液不用进一步处理而直接用于下一步骤。
步骤C；4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛.将1-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐(14.0g，65.7mmol)和1N NaOH(200mL)在甲苯(100mL)中的溶液在0℃搅拌0.5小时，然后用40分钟加入在步骤B中制备的4-甲酰基-苯甲酰氯。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。将该反应混合物用1N NaOH(pH12)碱化，并且分离各相。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，合得来粗产物，为粘稠的淡红棕色油状物(19.8g，94％)。MS(ESI)：C16H20N2O2的计算值，272.15；m/z实测值，273.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：10.0(s，1H)，7.92(假d，2H，J＝9.7)，7.54(假d，2H，J＝9.1)，3.77(br s，2H)，3.40(br s，2H)，2.99(m，1H)，2.82-2.65(m，2H)，2.00-1.74(m，4H)，0.54-0.36(m，4H)。
步骤D.在室温向4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲醛(300mg，1.1mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入氯化环己基镁(2.0M在Et2O中的溶液；1.1mL，2.2mmol)。10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液中止该反应，浓缩以除去THF，倒入H2O内，并且用两批CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备反相HPLC来纯化残余粗产物，获得了本标题化合物(59mg，15％)。MS(ESI)：C22H32N2O2的计算值，356.25；m/z实测值，357[M+H]+。HPLC：tR＝6.52min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.39-7.30(m，4H)，4.41(d，J＝6.9，1H)，3.80-3.71(br m，2H)，3.51-3.40(br m，2H)，2.99-2.93(m，1H)，2.88-2.82(br m，1H)，2.81-2.73(br m，2H)，1.99-1.72(br m，6H)，1.72-1.53(br m，3H)，1.45-1.37(br m，1H)，1.28-1.01(br m，4H)，1.01-0.89(br m，1H)，0.52-0.33(br m，4H)。
实施例28：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00461
本标题化合物是作为在实施例27步骤D中描述的反应的副产物而获得的(72mg，24％)。MS(ESI)：C16H22N2O2的计算值，274.17；m/z实测值，275[M+H]+。HPLC：tR＝4.47min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.41-7.35(m，4H)，4.72(s，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.47-3.40(m，2H)，3.00-2.94(br m，1H)，2.88-2.82(br m，1H)，2.81-2.72(br m，2H)，2.00-1.80(br m，2H)，  1.80-1.70(m，1H)，0.53-0.40(m，3H)，0.40-0.34(m，1H)。
实施例29：(4-环己烷羰基-苯基)-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮.
Figure A200780032144D00471
本标题化合物是作为在实施例27步骤D中描述的反应的副产物而获得的(54mg，14％)。MS(ESI)：C22H30N2O2的计算值，354.23；m/z实测值，355[M+H]+。HPLC：tR＝7.27min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.99-7.94(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，3.80-3.72(br m，2H)，3.42-3.35(br m，2H)，3.30-3.20(br m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.90-2.83(br m，1H)，2.82-2.72(br m，2H)，1.98-1.80(m，6H)，1.80-1.70(m，2H)，1.57-1.20(m，5H)，0.54-0.40(m，3H)，0.40-0.35(m，1H)。
实施例30-32的化合物是通过类似于实施例27中描述的方法制备的。
实施例30：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯 基]-甲酮.
Figure A200780032144D00472
MS(ESI)：C22H26N2O2的计算值，350.20；m/z实测值，351[M+H]+。HPLC：tR＝5.77min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.44-7.40(m，2H)，7.40-7.32(m，5H)，7.31-7.25(m，1H)，5.86(s，1H)，3.79-3.73(brm，2H)，3.50-3.41(br m，2H)，2.99-2.93(m，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.81-2.72(br m，2H)，2.32(br s，1H)，1.99-1.72(m，3H)，0.53-0.41(m，3H)，0.41-0.33(m，1H)。
实施例31：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]- 甲酮.
Figure A200780032144D00481
MS(ESI)：C18H26N2O2的计算值，302.20；m/z实测值，303[M+H]+。HPLC：tR＝5.11 min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.40-7.34(m，4H)，4.63(t，J＝6.4，1H)，3.79-3.73(br m，2H)，3.50-3.41(br m，2H)，2.98-2.92(br m，1H)，2.86(br t，J＝5.5，1H)，2.82-2.72(br m，2H)，2.00-1.70(br m，6H)，0.92(t，J＝7.4，3H)，0.52-0.35(m，4H)。
实施例32：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)- 苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00482
MS(ESI)：C19H28N2O2的计算值，316.22；m/z实测值，317[M+H]+。HPLC：tR＝5.56min。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.39-7.31(m，4H)，4.41(dd，J＝6.6，3.0，1H)，3.79-3.72(br m，2H)，3.49-3.40(brm，2H)，2.99-2.93(br m，1H)，2.89-2.82(br m，1H)，2.82-2.73(br m，2H)，2.00-1.70(br m，5H)，0.98(d，J＝6.6，3H)，0.82(d，J＝6.8，3H)，0.54-0.33(m，4H)。
实施例33：(4-叔丁基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A200780032144D00491
向4-叔丁基苯甲酸(168mg，0.94mmol)和4-环丁基哌嗪二-盐酸盐(200mg，0.94mmol)在DMF(2.8mL)内的溶液中加入K2CO3(260mg，1.9mmol)、1-羟基苯并三唑(190mg，1.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(272mg，1.4mmol)。24小时后，将该反应混合物在EtOAc与1N NaOH(20mL)之间分配。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(MeOH/CH2Cl2)，获得了256mg(91％)本标题化合物。MS(ESI)：C19H28N2O的计算值，300.45；m/z实测值，301.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.40(d，J＝8.5，2H)，7.33(d，J＝8.5，2H)，3.79(br s，2H)，3.47(br s，2H)，2.74(p，J＝8.0，1H)，2.38(br s，2H)，2.26(br s，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.32(s，9H)。
实施例34-40的化合物是通过类似于实施例33中描述的方法制备的。
实施例34：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-乙基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00492
MS(ESI)：C17H24N2O的计算值，272.39；m/z实测值，273.2[M+H]+。
实施例35：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00501
MS(ESI)：C18H26N2O的计算值，286.42；m/z实测值，387.2[M+H]+。
实施例36：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-环己基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)：C21H30N2O的计算值，326.49；m/z实测值，327.3[M+H]+。
实施例37：(4-苄基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00503
MS(ESI)：C22H26N2O的计算值，334.47；m/z实测值，335.2[M+H]+。
实施例38：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-丙基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00504
MS(ESI)：C18H26N2O的计算值，286.42；m/z实测值，287.2[M+H]+。
实施例39：(4-丁基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00511
MS(ESI)：C19H28N2O的计算值，300.45；m/z实测值，301.3[M+H]+。
实施例40：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-戊基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00512
MS(ESI)：C20H30N2O的计算值，314.47；m/z实测值，315.3[M+H]+。
实施例41：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00513
步骤A；(4-溴-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.将4-溴苯甲酸(2.0g，9.9mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鳞六氟磷酸盐(7.7g，14.9mmol)和1-羟基苯并三唑(2.0g，14.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用1-环丁基-哌嗪二-盐酸盐(2.5g，11.9mmol)处理，然后用Et3N(4.0g，39.8mmol)处理。24小时后，将该混合物用水(250mL)稀释，并且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该油状粗产物通过反相色谱法纯化，获得了本标题化合物(1.9g)。MS(ESI)：C15H19BrN2O的计算值，322.1；m/z实测值，323.1[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)：7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，3.86-3.72(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)。
步骤B；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲酮.向(4-溴-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮(55mg，0.17mmol)在THF(2.0mL)内的-78℃溶液中滴加n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液；0.22mL，0.35mmol)。10分钟后，加入丙酮(11mg，0.19mmol)，并且让该混合物温热至室温。After2h at rt，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)中止该反应，并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相色谱法纯化残余粗产物，合得来本标题化合物(2.0mg)。MS(ESI)：C18H26N2O2的计算值，302.2；m/z实测值，303.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，3.86-3.71(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，2.78-2.71(m，1H)，2.45-2.33(m，2H)，2.31-2.19(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.77-1.64(m，3H)，1.58(s，6H)。
实施例42：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-甲酮.
本标题化合物是按照类似于实施例41中描述的方法制得的。MS(ESI)：C21H30N2O2的计算值，342.2；m/z实测值，343.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，3.85-3.76(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.46-2.36(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，2.09-2.02(m，2H)，1.93-1.64(m，13H)，1.36-1.26(m，2H)。
实施例43-47的化合物是通过类似于前述实施例中描述的方法制备的。
实施例43：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环己基)-苯 基]-甲酮.
Figure A200780032144D00531
实施例44：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环戊基)-苯 基]-甲酮.
Figure A200780032144D00532
实施例45：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00533
实施例46：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环庚基)-苯 基]-甲酮.
Figure A200780032144D00534
实施例47：[4-(1-羟基-环庚基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure A200780032144D00541
实施例48-51的化合物是通过类似于前述实施例中描述的方法制备的。
实施例48：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮.
Figure A200780032144D00542
MS(ESI)：C17H24N2O2的计算值，288.18；m/z实测值，289[M+H]+。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.42-7.35(m，4H)，4.64(t，J＝6.6Hz，1H)，3.88-3.60(bm，2H)，3.50-3.25(br m，2H)，2.80-2.45(br m，4H)，2.10-1.85(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.66-1.54(m，1H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.52-0.45(m，2H)，0.45-0.39(m，2H)。
实施例49：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)：C15H20N2O2的计算值，260.15；m/z实测值，261[M+H]+。1H NMR(旋转异构体增宽，CDCl3)：7.39(bs，4H)，4.72(s，2H)，3.90-3.60(br m，2H)，3.60-3.20(br m，2H)，2.80-2.40(br m，4H)，2.30-1.80(brm，1H)，1.67-1.59(m，1H)，0.52-0.45(m，2H)，0.45-0.38(m，2H)。
实施例50：(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00551
MS(ESI)：C16H24N2O2的计算值，276.18；m/z实测值，277.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.43-7.33(m，4H)，4.71(s，2H)，3.84-3.70(m，2H)，3.51-3.32(m，2H)，2.58-2.27(m，5H)，2.20-2.11(m，4H)，1.54-1.18(m，4H)，0.90(t，J＝7.3，3H)。
实施例51：(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮.
Figure A200780032144D00552
MS(ESI)：C16H24N2O2的计算值，276.18；m/z实测值，277.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.38-7.34(m，4H)，4.70(s，2H)，3.92-3.61(m，2H)，3.51-3.25(m，2H)，2.69-2.18(m，6H)，1.62-1.43(m，1H)，1.37-1.16(m，1H)，0.96(d，J＝6.5，3H)，0.89(t，J＝7.3，3H)。
生物学方法：
H 3 受体结合
化合物与克隆的人和大鼠H3受体(在SK-N-MC细胞中稳定表达的)的结合如Barbier，A.J等人(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)所述进行。在这些测定中测试的化合物的数据列于表1(人)和表2(大鼠)中，数据是作为所得结果的平均值给出的。
表1
实施例 人H3 Ki(nM)       实施例 人H3 Ki(nM)       实施例 人H3 Ki(nM)      
1        7             17        4             32       3         
2        32            18        43            33       5         
3        14           19        1             34       28        
4        58            20         1             35     11       
5        6             21         1             36       9         
6        164          22         1             37       7         
7        2             23         2             38     31       
8        31           24         19           39       24        
9        3             25         59            40       17        
10     9             26         84            41       32        
11     2             27         1             42       7         
12     17           28         20            48       221       
13     6             29         1             49       586       
14       4             30         2             50       55        
15     12            31        4             51     530       
16     15                                                       
表2.
 
实施例 大鼠H3Ki(nM)       实施例 大鼠H3Ki(nM)      
7          75              30         28          
10        509             31        205         
11         78              33         152        
27         37              36         79          
环AMP聚集
建立表达报告基因构建物及人或大鼠H3受体的SK-N-MC细胞的亚系。如Barbier等(2004)所述获得pA2值。在这些测定法中测试的化合物的数据作为所得结果的平均值显示于表3中(NT＝未测定)。
表3
 
实施例     人pA2        大鼠pA2     
6          NT           6.53       
7          9.06        7.76       
19        9.74        8.48       
27         9.02        8.16      
29         9.04        8.16      
30         9.38       8.82       
32         9.10       7.92       
33         8.44        7.87       

Claims (28)

1.式(I)的化合物：
Figure A200780032144C00021
其中
R1是H、C1-4烷基、单环C3-7环烷基或苯基；
R2是H或甲基；
或者R1与R2一起形成单环C3-7环烷基；
R3是H、OH或甲基；
或者，当R1不是H或苯基时，则R2和R3一起形成羰基；
q是1或2；且
R4是-C2-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-C1-2烷基-(单环环烷基)，所述基团分别是未取代的或者被-OH、-OC1-4烷基、氟、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代；
条件是：当R1是苯基，且R2和R3都是H时，则q是1；
或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基或苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R2是H。
4.权利要求1的化合物，其中R1与R2一起形成环己基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是OH。
6.权利要求2的化合物，其中R3是OH。
7.权利要求4的化合物，其中R3是OH。
8.权利要求1的化合物，其中R4是乙基、丙基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。
9.权利要求1的化合物，其中R4是异丙基、环丙基或环丁基。
10.权利要求5的化合物，其中R4是异丙基、环丙基或环丁基。
11.权利要求7的化合物，其中R4是异丙基、环丙基或环丁基。
12.权利要求1的化合物，其中R1是H或C1-6烷基，R2是H，R3是H或甲基，且R4是环丙基或环丁基。
13.选自下列的化合物：
[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
(4-羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
(4-环己烷羰基-苯基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；
[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；
[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；
(4-环己烷羰基-苯基)-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；
(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；
(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；
(4-叔丁基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-乙基-苯基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-环己基-苯基)-甲酮；
(4-苄基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-丙基-苯基)-甲酮；
(4-丁基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-戊基-苯基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-甲酮；
(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-甲酮；
(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-甲酮；
(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(1-羟基-环庚基)-苯基]-甲酮；和
[4-(1-羟基-环庚基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；及其可药用盐。
14.权利要求1的化合物或其可药用盐。
15.用于治疗由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的药物组合物，所述组合物包含：
(a)有效量的式(I)的化合物：
Figure A200780032144C00051
其中
R1是H、C1-4烷基、单环C3-7环烷基或苯基；
R2是H或甲基；
或者R1与R2一起形成单环C3-7环烷基；
R3是H、OH或甲基；
或者，当R1不是H或苯基时，则R2和R3一起形成羰基；
q是1或2；且
R4是-C2-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-C1-2烷基-(单环环烷基)，所述基团分别是未取代的或者被-OH、-OC1-4烷基、氟、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代；
条件是：当R1是苯基，且R2和R3都是H时，则q是1；
或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和
(b)可药用赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述组合物还包含选自下列的活性组分：H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性血清素重摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和莫达非尼。
17.用于治疗患有或诊断患有由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述方法包括给需要该治疗的个体施用有效量的式(I)的化合物：
Figure A200780032144C00061
其中
R1是H、C1-4烷基、单环C3-7环烷基或苯基；
R2是H或甲基；
或者R1与R2一起形成单环C3-7环烷基；
R3是H、OH或甲基；
或者，当R1不是H或苯基时，则R2和R3一起形成羰基；
q是1或2；且
R4是-C2-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-C1-2烷基-(单环环烷基)，所述基团分别是未取代的或者被-OH、-OC1-4烷基、氟、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代；
条件是：当R1是苯基，且R2和R3都是H时，则q是1；
或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：认知障碍、睡眠障碍、精神病以及其他障碍。
19.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：痴呆、阿尔茨海默氏病、认知功能障碍、轻微的认知功能受损、痴呆症前期、注意力不集中的过多活动症、注意力缺乏症以及学习和记忆障碍。
20.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：学习能力削弱、记忆力受损和记忆力丧失。
21.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：失眠、惊扰睡眠、伴有或不伴有猝倒的嗜眠发作、猝倒、睡眠/清醒动态平衡障碍、自发性嗜眠、过度白天睡眠、昼夜节律障碍、疲劳、嗜睡症和飞行时差反应。
22.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：睡眠呼吸暂停、围绝经期激素改变、帕金森氏病、多发性硬化、抑郁症、化疗和轮班工作。
23.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：精神分裂症、双相性障碍、躁狂症、抑郁症、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。
24.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：运动疾病、眩晕、癫痫症、偏头痛、神经原性炎症、进食障碍、肥胖症和物质滥用症。
25.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：抑郁症、惊扰睡眠、疲劳、嗜睡症、认知功能受损、记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意力缺乏症和进食障碍。
26.权利要求15的药物组合物，其中所述组合物还包含托吡酯。
27.权利要求17的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：与年龄有关的认知能力减退、REM-行为异常、良性体位性眩晕、耳鸣、运动障碍、多动腿综合征、眼睛相关疾病、黄斑变性和色素性视网膜炎。
28.选自下列的化合物：
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；
(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；和
(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-羟基甲基-苯基)-甲酮；
及其可药用盐。
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