CN101955440A - 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗抑郁药物阿戈美拉汀的晶型X以及含有它的药物，该晶形以其X射线衍射图表征。
Description
技术领域
本发明涉及阿戈美拉汀的新的晶体形式，它在广泛适应症内具有活性，并且尤其可用于治疗抑郁症，本发明还涉及了相关制备方法和含有它的药物组合物。
背景技术
阿戈美拉汀具有极为有价值的药理和治疗特性、尤其是治疗抑郁症。阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。
欧洲专利说明书EP 0447285中已经描述了阿戈美拉汀的制备方法。关于阿戈美拉汀的多晶型现象，EP0447285以及Yous等人(JournalofMedicinal Chemistry，1992，35(8)，1484-1486)首先公开了可以制备特殊晶型的阿戈美拉汀，这种晶型已由Tinant等人(Acta Cryst.(1994).C50，907-910)描述。另外法国Servier制药公司通过专利CN200610108396.7CN200610108394.8、CN200610108395.2以及CN200610108395.2分别公开了阿戈美拉汀II、III、IV以及V四种晶型的晶型数据以及相关组合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的阿戈美拉汀X-晶型的晶体形式及其制备方式，其通过将阿戈美拉汀与异丙醚混合加热，直至溶解完全，蒸出异丙醚，残余物烘干即得。该晶体形式是完全区别于所有已公开晶型的新的晶体形态，虽然EP0447285以及Yous等人(Journal ofMedicinal Chemistry，1992，35(8)，1484-1486)通过异丙醚重结晶制备特殊晶型阿戈美拉汀，Tinant等人在Acta Cryst.(1994).C50，907-910上对其进行了描述，但是其熔点数据为109℃，与阿戈美拉汀X-晶型的99.1℃的熔点不同，另外通过粉末X射线衍射晶型数据比较也显著区别。本专利阿戈美拉汀X-晶型轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作抗抑郁的药物中的用途。
阿戈美拉汀X-晶型，其特征在于如下粉末X射线衍射图，所述衍射图使用日本理学RigakuD/MAXRC衍射仪测定，并根据谱线位置(布拉格角2θ，以度表示)、谱线高度(以计数表示)、谱线面积(以计数×度表示)、半高处的谱线宽度(“FWHM”，以度表示)和晶面间距d表示，其中X-晶型表示如下：
另外阿戈美拉汀X-晶型的另一特征在于该晶型的DSC熔点为99.1℃。制备阿戈美拉汀X-晶型的方法，将使用由任何方法获得的阿戈美拉汀与异丙醚的混合物加热，直至溶解完全，蒸出异丙醚，即得产物。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的X-晶型形式的阿戈美拉汀和一种或多种合适的、惰性且无毒的赋形剂。在根据本发明的药物组合物中，可能更特别要提到的是那种适合于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或经鼻施用的药片或糖衣丸、舌下用药片、胶囊、锭剂、栓剂、霜、软膏、皮肤凝胶、可注射制剂、可引用的混悬液。
可用剂量可根据疾病的性质和严重性、施药途径和患者的年龄和体重而有所不同。剂量在每天1至500mg之间变化，可以单次或分多次给药。
附图说明
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。
图1为阿戈美拉汀晶型X的X-ray粉末衍射图谱。
图2为阿戈美拉汀晶型X的差示扫描量热法(DSC)热解曲线。
下面的实施例阐述了本发明。
下列实施例所采用的分析为下列型号：
X-ray：日本理光RigakuD/MAXRC型粉晶衍射仪
DSC：PerkinElmerThermalAnalysis。
实施例1：X晶型阿戈美拉汀的制备
将阿戈美拉汀1.0g加入到20mL异丙醚中加热回流溶解，浓缩蒸干溶剂异丙醚，残余物于40℃真空干燥至恒重。得到晶型X样品。以下列粉末X射线衍射图(见图1)和DSC图(见图)表征，X射线衍射表示：
实施例2：药物组合物
用于制备1000片药片、其中每片药片含有25mg剂量：
实施例1的化合物 25g
乳糖一水合物 62g
羟甲基纤维素钠 40g
硬酯酸镁 2.5g
无水胶体二氧化硅 0.3g
聚维酮 9g
硬脂酸 1.2g
1000片
Claims (5)
1.一种阿戈美拉汀的晶型X，其特征在于粉末X射线衍射布拉格角2θ、谱线高度、谱线面积、半高处的谱线宽度和晶面间距d如下表所示：
2.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于该晶型的DSC熔点为99.1℃。
3.根据权利要求1所述新晶型的制备方法，其特征在将阿戈美拉汀与异丙醚混合加热，直至溶解完全，蒸出异丙醚，即得产物。
4.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和有效量的权利要求1～3任一项所定义的晶型。
5.根据权利要求1的阿戈美拉汀新晶型，作为抗抑郁药，在制备药物中用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU AVENTIS PHARMA. CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: DEZHONG WANQUAN PHARMACEUTICALS TECH. DEV. CO., LTD., BEIJING Effective date: 20120530 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100097 HAIDIAN, BEIJING TO: 225300 TAIZHOU, JIANGSU PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120530 Address after: 225300 Taizhou City, Jiangsu Province medicine City Avenue, No. 1 Applicant after: Aventis Pharmaceutical (Jiangsu) Co., Ltd. Address before: 100097 Beijing city Haidian District Sijiqing Wanquan Zhuang 3 Building Applicant before: Dezhong Wanquan Pharmaceuticals Tech. Dev. Co., Ltd., Beijing |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 225300 Taizhou City, Jiangsu Province medicine City Avenue, No. 1 Patentee after: WANQUAN WANTE PHARMACEUTICAL JIANGSU CO., LTD. Address before: 225300 Taizhou City, Jiangsu Province medicine City Avenue, No. 1 Patentee before: Aventis Pharmaceutical (Jiangsu) Co., Ltd. |