CN102727480A - 视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 - Google Patents
视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102727480A CN102727480A CN2012101974454A CN201210197445A CN102727480A CN 102727480 A CN102727480 A CN 102727480A CN 2012101974454 A CN2012101974454 A CN 2012101974454A CN 201210197445 A CN201210197445 A CN 201210197445A CN 102727480 A CN102727480 A CN 102727480A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- pulmonary fibrosis
- application
- chemical compound
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 28
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 8
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 title abstract 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- AQTFKGDWFRRIHR-UHFFFAOYSA-L 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate;cobalt(2+);hydron Chemical group [Co+2].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 AQTFKGDWFRRIHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 abstract description 8
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 abstract description 7
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- UBMLKGCOROJNMF-UHFFFAOYSA-N 1,6,6-trimethylcyclohexene Chemical compound CC1=CCCCC1(C)C UBMLKGCOROJNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 10
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002734 Collagen Type VI Human genes 0.000 description 2
- 108010043741 Collagen Type VI Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZNXACAQTTBLDQC-OAKDJMETSA-N CC1(C)C(/C=C/C(/[N+]([O-])=O)=C/C=C/C=C/C(O)=O)=C(C)CCC1 Chemical compound CC1(C)C(/C=C/C(/[N+]([O-])=O)=C/C=C/C=C/C(O)=O)=C(C)CCC1 ZNXACAQTTBLDQC-OAKDJMETSA-N 0.000 description 1
- QJAFBFNWRPGAKK-IFRRYUMXSA-N CC1(C)C(/C=C/C(/c2ccc(C)cc2C)=C/C=C/C=C/C(O)=O)=C(C)CCC1 Chemical compound CC1(C)C(/C=C/C(/c2ccc(C)cc2C)=C/C=C/C=C/C(O)=O)=C(C)CCC1 QJAFBFNWRPGAKK-IFRRYUMXSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000809 air pollutant Substances 0.000 description 1
- 231100001243 air pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 108700004675 bleomycetin Proteins 0.000 description 1
- QYOAUOAXCQAEMW-UTXKDXHTSA-N bleomycin A5 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCNCCCCN)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QYOAUOAXCQAEMW-UTXKDXHTSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- DQWSOBBQMZKSBU-KHNSGPGUSA-N chembl2110293 Chemical compound O([C@@H](C(C1Cl)O)O[C@H]2C(O)C([C@H](O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3Cl)O)O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3Cl)O)O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3Cl)O)O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3OP(O)=O)O)O3)OC2COP(O)=O)O)C(COP(O)=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)C(Cl)[C@H]3C(COP(O)=O)O1 DQWSOBBQMZKSBU-KHNSGPGUSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的预防防治肺纤维化疾病药物的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断肺纤维化的发作。视黄酸及其衍生化合物可以特异性抑制转录因子AP-1的活性，而AP-1是促进肺纤维化过程中成纤维细胞活化大量表达纤维化物质的一个重要因素，因此，视黄酸及其衍生化合物可以通过该机制抑制成纤维细胞的活化程度，减缓和抑制肺纤维化的发生和发展，可以用作防治肺纤维化的一类特效药物。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗肺纤维化为主要病理特征的疾病的药物中的应用。
背景技术
肺纤维化是严重威胁患者生命健康的疾病。肺纤维化通常由病毒，细菌，药物，空气污染物等造成的肺组织损伤修复过程中产生的病理性变化。发病过程中，正常的肺组织被大量胶原蛋白等纤维环细胞外基质替代，肺功能进行性丧失，最终导致病人呼吸衰竭而死亡。目前肺纤维化没有具有针对性的，疗效可靠的药物。临床上主要依靠支持治疗和激素治疗为主，疗效有限且具有较大的副作用。而本申请人在前期研究中发现，视黄酸及其衍生化合物可以特异性抑制转录因子AP-1的活性，而AP-1是促进肺纤维化过程中成纤维细胞活化大量表达纤维化物质的一个重要因素，因此，视黄酸及其衍生化合物可以通过该机制抑制成纤维细胞的活化程度，减缓和抑制肺纤维化的发生和发展，可以用作防治肺纤维化的一类特效药物进行开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可通过特异性抑制转录因子AP-1活性，从而降低成纤维细胞的增殖程度和活性水平，防治肺纤维化发生发展的小分子药物候选分子即视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用。
本发明的具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。此时结构式（Ⅰ）所示结构包括但不限于如下化合物：
化合物15：7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
所述R1优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（Ⅰ）中，可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1-COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7’各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基，此时结构式（II）所示结构包括但不限于如下化合物：
化合物4：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醛
化合物8：(2E,4E,6E,8E)-8-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
所述R1’优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基；
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（II）中，优选的，当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R7’,R8’,R9’均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的视黄酸及其衍生物可按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的各种剂型，然后按照药物剂型采用不同的给药方式。
本发明所述的化合物结构参考文献（Nature,372:107-110,1994.）报道，可由专业的化合物合成服务机构提供，本发明使用的化合物来自上海药明康德新药开发有限公司。
本发明的视黄酸及其衍生化合物可以通过口腔，静脉，鼻腔，直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的方式给药。合适的剂量是那些能得到所需要的最终量的剂量。而防治不同的疾病也可能需要不同的剂量。
具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
活性的试剂可以通过一个药物载体或者稀释液给药。这项发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如化疗或者免疫激活药物或者防治药物联合给药。对这项发明适用的药物载体或者稀释液的实例包括任何溶有水溶性有机载体的生理缓冲液，例如环糊精磷酸盐缓冲液以及pH7.0到7.4的含有合适的水溶性有机载体其它缓冲液。合适的水溶性有机载体包括但是不限于环糊精，玉米油，DMSO，胶囊等。
本发明通过体内对肺纤维化模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。小鼠肺纤维化模型的体内检测是被广泛认可和接受的体内药物活性检测的模型，同时也可以为其它生物例如人，但是不仅限于人提供参考。
本发明的视黄酸及其衍生化合物在防治肺纤维化的应用，单一的化合物视黄酸及其衍生化合物的一种的使用能够防治肺纤维化，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。
本发明提供了一种新的预防防治肺纤维化疾病药物的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断肺纤维化的发作。视黄酸及其衍生化合物可以特异性抑制转录因子AP-1的活性，而AP-1是促进肺纤维化过程中成纤维细胞活化大量表达纤维化物质的一个重要因素，因此，视黄酸及其衍生化合物可以通过该机制抑制成纤维细胞的活化程度，减缓和抑制肺纤维化的发生和发展，可以用作防治肺纤维化的一类特效药物。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。
具体实施方式
下面的例子用以解释本发明，但是该相关技术领域的技术人员应当理解，其并不应被视作对本发明实质精神的限制。
【动物实验例】
经喉管灌注小鼠肺部博来霉素可引发肺组织内的自身免疫反应，导致肺组织内的T淋巴细胞数量增多。同时博来霉素在氧分子和二价铁离子的共同作用下可产生大量的活性氧自由基，诱发肺组织产生脂质过氧化，导致生物膜功能损伤，并可提高磷脂酶A2的活性，增加花生四烯酸代谢产物的合成，扩大炎症反应，刺激成纤维细胞增殖，引起组织纤维化。给药1周后动物开始出现一些列肺纤维化的渐进性病理改变。早期病变主要表现为肺间质及肺泡腔内不同程度的炎症细胞浸润，并可见II型肺上皮细胞增生及少量巨噬细胞、单核细胞；随着炎性渗出逐渐吸收，部分肺泡机化，肺泡间隔成纤维细胞增生，至给药4周时，组织间质及胸膜层胶原纤维明显增多。
实验材料：
分别将本发明所述化合物，用玉米油溶解配成的2.0mg/ml的化合物口服溶液备用，口服溶液通过灌胃针灌胃给药。
羟脯氨酸（HYP）试剂盒；实验动物健康昆明SD大鼠，体重180-200g。
1、视黄酸及其衍生物抗BLMA5致肺纤维化大鼠作用
博来霉素A5致肺纤维化动物模型的肺组织病理学和生理学改变与人肺纤维化相似。当成纤维细胞增多时，Ⅰ型胶原产物显著增加，使Ⅰ型与Ⅲ型胶原比例失调，导致胶原沉淀，形成肺纤维化。
将实验用体重180-200g健康昆明SD大鼠，随机分为正常对照组、生理盐水组、BLMA5组及分别用上述配备好的化合物口服溶液治疗的治疗组。其中，BLMA5组用20%乌拉坦按100mg/100g体重腹腔注射麻醉后，无菌条件下，切开颈前正中皮肤长约0.5cm，用1ml无菌注射器刺入气管，按0.5ml/100g体重缓慢滴注5%BLMA5；注药后将大鼠直立旋转，使BLMA5在肺内均匀分布；缝合皮肤，置于SPF动物室内饲养，记录死亡率。治疗组用治疗药物给大鼠灌胃，共2.5次。末次给治疗药物后1小时气管内缓慢滴入BLMA5，按体重剂量每天分两次给予治疗药物，连续给药。
统计学分析：不同实验动物死亡率比较，采用x2检验，结果以P<0.05判定有显著性差异，见表1（平均值±标准偏差）。
表1：视黄酸及其衍生物抗BLMA5致肺纤维化大鼠死亡率的作用
BLMA5组与正常对照组和生理盐水组相比，P<0.05；治疗组与BLMA5相比，P<0.01。
结果表明，与BLMA5组大鼠相比，药物治疗组能明显降低其死亡率（P<0.01）。
2、视黄酸及其衍生物对大鼠肺组织匀浆中HYP测定
羟脯氨酸（Hydroxyproline,HYP）为胶原纤维所特有，其它蛋白中不存在或含量非常低。因此，测定肺组织HYP的含量可评价肺纤维化的严重程度。
将受试大鼠随机分为正常对照组、生理盐水组、BLMA5组及分别用上述化合物治疗的治疗组。在14天和第28天各组随机分取10只处死检测。
统计学分析：数据用平均数±标准差表示，组间药物疗效的比较采用重复测量的方差分析，结果以P<0.05判定有显著性差异。结果见表2。
表2中，14天模型组大鼠肺匀浆中HYP含量显著升高，28天达高峰（P<0.05），提示已经成功复制了肺纤维化模型。
表2：视黄酸及其衍生物对大鼠肺组织匀浆中HYP含量的影响
BLMA5组与正常对照组和生理盐水组相比，P＜0.01；治疗组与BLMA5相比，P＜0.01。
实验结果表明，与BLMA5组大鼠相比，治疗组大鼠肺组织匀浆中HYP含量明显降低(P＜0.01)。动物药理实验表明，视黄酸及其衍生物有较好的抗肺纤维化的药理作用，能减轻博来霉素A5(Bleomycin A5，BLMA5)诱导的肺纤维化，降低肺纤维化程度，对于治疗肺间质纤维化将是可选用的药物，为临床防治肺纤维化提供科学的实验依据。
Claims (10)
1.具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：R7为对甲基苯基。
6.具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7’各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R7’,R8’,R9’均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的应用，其特征在于：所述视黄酸及其衍生物按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的剂型。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101974454A CN102727480A (zh) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | 视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101974454A CN102727480A (zh) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | 视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102727480A true CN102727480A (zh) | 2012-10-17 |
Family
ID=46984250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012101974454A Pending CN102727480A (zh) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | 视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102727480A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1214675A (zh) * | 1995-11-22 | 1999-04-21 | 视觉药品公司 | 具有视黄酸衍生物类生物活性的四氢萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和1,2,3,4－四氢喹啉羧酸的芳基或杂芳基酰胺 |
| CN101977629A (zh) * | 2008-03-17 | 2011-02-16 | 日东电工株式会社 | 肺纤维化处置剂 |
-
2012
- 2012-06-14 CN CN2012101974454A patent/CN102727480A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1214675A (zh) * | 1995-11-22 | 1999-04-21 | 视觉药品公司 | 具有视黄酸衍生物类生物活性的四氢萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和1,2,3,4－四氢喹啉羧酸的芳基或杂芳基酰胺 |
| CN101977629A (zh) * | 2008-03-17 | 2011-02-16 | 日东电工株式会社 | 肺纤维化处置剂 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《中国病理生理杂志》 20111231 李佳鑫等 全反式维甲酸对人胚肺成纤维细胞增殖及alpha-SMA表达的影响 787-790 1-5，10 第27卷, 第4期 * |
| 李佳鑫等: "全反式维甲酸对人胚肺成纤维细胞增殖及α-SMA表达的影响", 《中国病理生理杂志》, vol. 27, no. 4, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 787 - 790 * |
| 王海斌等: "维甲酸治疗博莱霉素诱发大鼠肺间质纤维化", 《基础医学与临床》, vol. 19, no. 6, 31 December 1999 (1999-12-31), pages 53 - 57 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2761812T3 (es) | Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina | |
| TW201228661A (en) | Pharmaceutical composition for treating brain cancer or reducing temozolomide-resistance of brain cancer cells and uses of the same | |
| WO2017162108A1 (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP2008542378A (ja) | 精神病性障害を管理する方法および組成物 | |
| TWI522099B (zh) | 治療胰臟癌之醫藥配方及其應用 | |
| US11446353B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of fungal infections | |
| EP3843737A1 (en) | Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease | |
| CN102526022A (zh) | 表没食子儿茶素没食子酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN106692150B (zh) | 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途 | |
| CN115177620A (zh) | 西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用 | |
| CN105616411A (zh) | 治疗结肠癌的组合物及其应用 | |
| WO2021023291A1 (zh) | 原黄素在肺癌治疗中的应用 | |
| CN102727480A (zh) | 视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 | |
| CN104622874B (zh) | Ccr4拮抗剂在抑制癌生长及转移中的应用 | |
| CN106565530A (zh) | 一种氨基酸衍生物及其应用 | |
| CN102727478A (zh) | 视黄酸及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用 | |
| US20130096099A1 (en) | Method of treating brain cancer | |
| CN102727477B (zh) | 视黄酸及其衍生物在制备防治糖尿病药物中的应用 | |
| US20240408079A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
| JP5714572B2 (ja) | 精神障害およびその症状の治療のためのｋｃｎｑカリウムチャネル活性の調節方法 | |
| US20090270401A1 (en) | Use of a dihydroimidazopyrazoine derivative for treating or preventing pain | |
| JP2021501154A (ja) | Ｓｓｔｒ標的化コンジュゲート及びそれらの製剤 | |
| CN102389420A (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 | |
| US20060128738A1 (en) | Treatment of interstitial cystitis using cannabinoid analogs | |
| CN120168636A (zh) | Mcu在治疗成瘾性疾病中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121017 |