CN103130730A - 新型喹唑啉类衍生物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型喹唑啉类化合物I以及它们的制备、抗HIV活性和抗TMV活性。通式I具有很好的抗艾滋病病毒活性和抗烟草花叶病毒活性，能很好地抑制艾滋病病毒(HIV)和烟草花叶病毒(TMV)。
式中取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6具体所指代的内容见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及新型喹唑啉类衍生物I及其制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性。
背景技术
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的具有传染性的疾病。自1981年美国研究人员发现世界首例艾滋病病例以来，艾滋病已累计夺走了2700多万人的生命，逐渐成为人类的头号杀手。预计至2020年，将有2亿人感染HIV(2010，UNAIDS/10.11E |JC1958E.)。因此艾滋病被称为“世纪癌症”。HIV病毒是一个直径大约为10nm的圆球体，核心有两个单股正链RNA和由病毒编码的逆转录酶、整合酶和蛋白酶(J.Mol.Biol.，1999，285，1-32.)。
1995年，美籍华裔科学家何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”，即应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合，全面阻止病毒复制，降低HIV中单个点突变的可能性，从而延缓耐药性。尽管“鸡尾酒疗法”在诞生时给AIDS的治疗带来了一场革命，使得AIDS发病率和死亡率都有所下降，但仍有一部分病人对其中一种或多种药物产生抗药性，特别是这种疗法不能根除低水平状态下病毒持续进行的复制，HIV仍然存在于某些机体组织中，需要使用药物进行长期治疗；此外，组合使用治疗药物价格非常昂贵，限制了它们在不发达国家的应用(Science，2002，296，2320-2324.)。由于存在上述问题，人们希望通过对HIV的生命周期及其致病机制进行更为深入的研究，寻找作用于HIV生命周期中其他靶点的抗AIDS药物，从而在“鸡尾酒疗法”中添加一种具有新功能的药物，达到增加组合治疗的效果。
HIV-1整合酶催化病毒cDNA与宿主细胞基因组的整合，是HIV病毒复制周期中必需的关键酶。人体内无整合酶功能类似物。因此，整合酶是抗艾滋病药物研发的理想靶点。2007年10月默克公司优化筛选出来的小分子药物雷特格韦(raltegravir)获得美国FDA批准，成为第一个也是目前唯一的整合酶抑制剂。针对整合酶的抗病毒研究成为了治疗AIDS的热点。2010年，Stephen Hare等人发表了一篇名为《Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer》的文章(Nature，2010，464，232-236)。研究人员培育出原型泡沫病毒(PFV)的整合酶晶体。他们通过对晶体的X射线衍射，得到其三维构型。这篇文章的意义在于PFV的整合酶与HIV整合酶是高度同源的，这相当于得到了非常近似于HIV整合酶的完整三维构型，而这一难题困扰了科学家20多年。通 过对该整合酶结构的研究，有望设计出更安全有效的HIV整合酶抑制剂，解决病毒耐药性问题，改善治疗AIDS的方法与效果。
尽管雷特格韦的开发给艾滋病患者带来了福音，但随着艾滋病患者生存和用药时间不断延长，药物不良反应、患者依从性、病毒耐药性等问题逐渐出现。解决这一问题的最好办法就是新药的研发。
烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus，TMV)是一种植物正链RNA病毒。病毒粒体杆状，大小300×18nm(见附图)，有一中央空洞区，半径2nm。病毒粒体主要由衣壳蛋白和RNA组成(Annu.Rev.Phytopathol.，2004，42，13-34)。
TMV生命力相当顽强，在钝化温度90-93℃条件下经10分钟，稀释限点1百万倍，体外保毒期可达72-96小时。在无菌条件下致病力达数年，在干燥病组织内存活30年以上。该病毒有不同株系，我国主要有普通株系、番茄株系、黄斑株系和珠斑等4个株系，因致病力差异及与其他病毒的复合侵染而造成症状的多样性。
TMV可浸染38个科268种植物，该病毒病阻碍了烟草产量和品质的进一步提高，对烟草生产危害极大，一般年份发病率约为25％，严重的达50％以上，经济损失惨重。目前开发出的植物病毒防治剂在最佳施药浓度下防效一般都低于60％，其防治效果不理想，远远满足不了农业的需求。
喹唑啉类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，它具有对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)等多个作用靶点的抑制活性，从而在抗炎(Farmaco，1999，54，780-784)、抗菌(Pharm.Acta.Helv.，1999，74，11-17)、抗高血压(Bioorg.Med.Chem.，2003，11，2439-2444)、抗肿瘤(J.Med.Chem.，2000，43，1910-1926)和抗TMV(存机化学，2008，28，1785-1791)等方面均显示出良好的活性。
发明内容
本发明的目的是提供新型喹唑啉类衍生物I(图2)以及它们的制备方法、抗HIV活 性和抗TMV活性。本发明提供了一种简易的制备喹唑啉类衍生物I的方法。本发明发现喹唑啉类衍生物I具有抗HIV活性和抗TMV活性。
本发明的喹唑啉类衍生物是具有如下通式I所示结构的化合物，R1代表H、1-10碳的烷氧基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄氧基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳的烷基；R2代表OH、F、Cl、Br、I2、1-10碳的烷氧基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄氧基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳酰氧基、1-10碳酰胺基、1-10碳烷羰基；R3代表H、1-10碳的烷基、1-10碳的取代苄基；R4代表H，1-10碳的烷基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基；R5代表单键、H；R6代表单键、H、1-10碳的烷基，1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。
结构式1
本发明的喹唑啉类衍生物I的制备(方程式1)如下：
首先以2-甲基-5-氨基苯酚为原料，经特戊酰基保护得2，再经甲基化后得3。邻位羧基化反应得酸4，与氯甲酸乙酯成酐后胺解得5，经高锰酸钾氧化后得6，再与对氟苄胺反应得7，脱保护得关键合成子8，再与相应的醛脱水成环得I-1～11，接下来用碘氧化法制得I-12～22，最后在三氯化铝和吡啶条件下脱甲基制得化合物I-23～30。
方程式1
方程式1用来说明通式I所指化合物的合成，但不限制通式I中化合物的合成，R代表H，1-10碳的烷基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。
本发明提供的新型喹唑啉类化合物I具有很好的抗病毒活性，能很好地抑制HIV和TMV的感染。
附图说明：TMV结构示意图1、RNA；2、衣壳体；3、衣壳。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：喹唑啉类化合物I-1，I-12和I-23的合成(见方程式2)
方程式2
化合物2的合成：
1L的反应瓶中，加入20g(0.16mol)邻甲基-5-氨基苯酚(1)，41g(0.49mol)碳酸氢钠，350mL水，450mL乙酸乙酯，机械搅拌下滴加29g(0.24mol)特戊酰氯，反应3h，分液，水相用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤(2×200mL)，无水硫酸镁干燥，加一薄层硅胶抽滤，脱溶得白色固体产品32.3g，收率96％，熔点146-148℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.29(s，1H，OH)，7.89(s，1H，6-H)，7.36(brs，1H，NH)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H，4-H)，6.40(d，J＝7.9Hz，1H，3-H)，2.20(s，3H，ArCH3)，1.33(s，9H，C(CH3)3)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝177.6，155.7，136.2，130.4，121.1，110.3，107.5，39.7，27.6，15.7ppm；Anal.Calcd.for C12H17NO2：C，69.54；H，8.27；N，6.76.Found：C，69.58；H，8.49；N，6.65.
化合物3的合成：
500mL的反应瓶中，加入10g(48.3mmol)原料2，250mL无水处理的四氢呋喃，磁力搅拌下分批加入2.5g(72.5mmol)70％的氢化钠，搅拌反应2h，滴加12.2g硫酸二甲酯，反应1h，TLC检测反应完全，冷至室温，加水分解过量的硫酸二甲酯，脱溶，300mL乙酸乙酯溶解，分别以水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，柱层析后用石油醚重结晶得白色针状固体9.2g，收率86％，熔点124-126℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.49(s，1H，6-H)，7.29(brs，1H，NH)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H，4-H)，6.71(dd，J＝7.9Hz，1.4Hz，1H，3-H)，3.84(s，3H，OMe)，2.17(s，3H，ArCH3)，1.32(s，9H，C(CH3)3)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝176.6，157.9，137.1，130.2，122.3，110.9，102.8，55.4，39.6，27.7，15.8ppm；Anal.Calcd.for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33.Found：C，70.29；H，8.77；N，6.17.
化合物4的合成：
2L的反应瓶中，加入22g(0.1mol)原料3，1.2L无水四氢呋喃，机械搅拌下，滴加146mL(0.22mol)正丁基锂的正己烷溶液，反应10h，溶液由桔红色逐渐变为黄色粘稠液，缓缓鼓入高纯的CO2气体，持续鼓气6h，反应液逐渐变为深红色清液，脱溶，加入10％的氢氧化钾溶液500mL，以乙酸乙酯萃取(2×150mL)除去未反应的原料，水相慢慢滴加浓盐酸调酸性(pH＝2-3)，以乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶得黄色固体21g，收率81％，熔点93-95℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.29(brs，1H，COOH)，11.72(brs，1H，NH)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H，4-H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H，3-H)，3.92(s，3H，OMe)，2.32(s，3H，ArCH3)，1.34(s，9H，C(CH3)3)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝178.2，168.1，157.4，141.6，137.3，124.5，118.0，107.9，62.9，40.5，27.5，15.5ppm；Anal.Calcd.for C14H19NO4：C，63.38；H，7.22；N，5.28.Found：C，63.18；H，7.37；N，5.16.
化合物5的合成：
500mL的反应瓶中，加入7g(0.026mol)原料4，220mL无水处理的四氢呋喃，3.2g(0.032mol)三乙胺，磁力搅拌下，滴加4.95g(0.029mol)氯甲酸乙酯，出现大量白色沉淀，反应2h，滴加25％的甲胺水溶液7.86g(0.063mol)，反应3h，脱溶，加入200mL乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠(100mL)，水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶得浅黄色固体产品6.3g，收率86％，熔点105-107℃；1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝11.50(brs，1H，NH)，8.36(d，J＝8.6Hz，1H，4-H)，7.80(d，J＝0.8Hz，1H，CH3NH)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H，3-H)，3.69(s，3H，OMe)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H，NMe)，2.24(s，3H，ArCH3)，1.32(s，9H，C(CH3)3)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝177.6，168.0，156.3，139.2，134.0，125.5，117.5，114.0，61.3，40.1，27.6，26.6，15.5ppm；Anal.Calcd.for C15H22N2O3：C，64.73；H，7.97；N，10.06.Found：C，64.71；H，8.12；N，10.12.
化合物6的合成：
1L的反应瓶中，加入25g(0.09mol)原料5，33.4g(0.42mol)吡啶，109mL水，磁力搅拌下分批加入42.6g(0.27mol)高锰酸钾，约20min加完，再反应3h，加入10％的保险粉水溶液100mL分解未反应完的高锰酸钾，加硅藻土抽滤，分别以150mL水和150mL甲醇洗涤洗涤滤饼，滤液浓缩后0℃下以浓盐酸调酸性，加二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，柱层析得白色固体产品23.3g，收率84％，熔点192-194℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.59(brs，1H，NH)，8.59(d，J＝9.0Hz，1H，4-H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H，3-H)，7.54(d，J＝4.2Hz，1H，CH3NH)，3.90(s，3H，OMe)，3.06(d，J＝4.8Hz，3H，NMe)，1.33(s，9H，C(CH3)3)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝178.2，168.5，167.0，159.5，145.8，135.9，117.2，116.8，114.9，63.8，40.5，27.5，26.8ppm；Anal.Calcd.for C15H20N2O5：C，58.43；H，6.54；N，9.09.Found：C，58.38；H，6.61；N，9.04.
化合物7的合成：
500mL的反应瓶中，加入11g(0.036mol)原料6，300mL无水处理的四氢呋喃，4.3g(0.043mol)三乙胺，磁力搅拌下，滴加6.7g(0.039mol)氯甲酸乙酯，出现大量白色沉淀，滴加对氟苄胺10.71g(0.086mol)，反应4h，脱溶，加入200mL乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠(100mL)，水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶柱层析得浅黄色液体，冷冻固化12.7g，收率86％，熔点134-136℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.22(brs，1H，NH)，8.46(d，J＝9.0Hz，1H，4-H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H，3-H)，7.70-7.78(m，1H，NH)，7.40-7.44(m，1H，NH)，7.28-7.35(m，2H，ArH)，7.01-7.05(m，2H，ArH)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H，ArCH2)，3.69(s，3H，OMe)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H，NMe)，1.30(s，9H，C(CH3)3)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝177.9，166.9，164.5，163.4，161.0，156.4，143.6，134.4，134.2，134.1，129.6，129.5，121.0，117.7，115.7，115.5，114.8，63.4，43.2，40.3，27.5，26.8ppm；Anal.Calcd.for C22H26FN3O4：C，63.60；H，6.31；N，10.11.Found：C，63.61；H，6.51；N，10.15.
化合物8的合成：
500mL的反应瓶中，加入6g(14.5mmol)原料7，120mL水，120mL浓盐酸，回流反应约1h，TLC随时检测反应至产品点不再增大终止反应，脱溶，0℃下调碱性，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析得浅黄色固体产品2.9g，收率61％，熔点170-172℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.92(d，J＝8.8Hz，1H，4-H)，7.80(brs，1H，NH)，7.32(dd，J＝5.5，8.1Hz，2H，ArH)，7.15(brs，1H，NH)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H，ArH)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H，3-H)，5.90(brs，2H，NH2)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H，ArCH2)，3.67(s，3H，OMe)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H，NMe)ppm；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝166.0，164.9，157.1，149.6，143.0，135.5，131.8，129.3，129.3，129.3，115.0，114.8，111.2，62.8，62.4，41.9，27.0，26.0ppm；HRMS(ESI)calcd for C17H17FN3O3(M-H)-：330.1259，found：330.1257.
化合物I-1的合成：
100mL的反应瓶中，加入0.5g(1.5mmol)原料8，0.3g(2.3mmol)相应的醛，0.05g(0.3mmol)对甲苯磺酸，0.5g无水硫酸镁，60mL无水处理的乙醇，反应3h，脱溶，加入100mL二氯甲烷，分别用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，柱层析得浅黄色固体产品0.6g，收率92％，熔点181-183℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.26(s，1H，CONH)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.28-7.37(m，4H，ArH)，6.99-7.06(m，4H，ArH)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，5.66(s，1H，ArCH)，5.36(s，1H，ArNH)，4.56(d，J＝4.5Hz，2H，ArCH2)，3.85(s，3H，OMe)，2.92(s，3H，NMe)ppm；HRMS(ESI)calcd for C24H20F2N3O3(M-H)-：436.1478，found：436.1477.
化合物I-12的合成：
100mL的反应瓶中，加入0.4g(1mmol)原料胺，60mL无水乙醇，0.8g(3mmol)单质碘，反应9h，TLC检测反应完成，脱溶，加入30mL 10％Na2S2O4水溶液，50mL二氯甲烷，室温搅拌30min，分液，有机相分别用30mL 10％Na2S2O4水溶液和50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得白色固体产品0.4g，收率92％，熔点219-221℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.35(s，1H，NH)，7.58-7.64(m，2H，ArH)，7.36(dd，J＝8.2，5.6Hz，2H，ArH)，7.22-7.27(m，3H，ArH)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H，ArH)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H，ArCH2)，3.91(s，3H，OMe)，3.50(s，3H，NMe)ppm；HRMS(ESI)calcd for C24H18F2N3O3(M-H)-：434.1322，found：434.1329.
化合物I-23的合成：
100mL的反应瓶中，加入0.17g(0.4mmol)原料I-12，0.16g(1.2mmol)三氯化铝，60mL二氯甲烷，磁力搅拌下滴加0.38g(4.8mmol)吡啶，反应28h，调酸性，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得白色固体产品0.12g，收率74％，熔点195-197℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝13.58(s，1H，OH)，8.60(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.51(s，1H，NH)，7.62(dd，J＝8.6，5.2Hz，2H，ArH)，7.38(dd，J＝8.3，5.6Hz，2H，ArH)，7.23-7.30(m，3H，ArH)，7.04(t，J＝17.3Hz，2H，ArH)，4.69(d，J＝5.6Hz，2H，ArCH2)，3.52(s，3H，NMe)ppm；HRMS(ESI)calcd for C23H16F2N3O3(M-H)-：420.1165，found：420.1160.
实施例2：部分喹唑啉类化合物I的化学结构式和物理常数，见表1：
表1.部分喹唑啉类化合物I的化学结构式和物理常数
实施例3：抗HIV活性的测定，测定程序如下：
1 测试材料：
①TZM细胞：可响应HIV-1病毒感染的一种细胞系；
②HIV-1假病毒：由HIV-1包膜缺失的质粒和提供VSVG包膜的质粒(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，8033-8037)转染后组装而成，实验中是制备成病毒储液备用；
③检测药物：正对照药物AZT，正对照药物Raltegravir(NIH提供)，喹唑啉类化合物I。
2 测试方法
1、MTT法细胞毒测试(J.Immunol.Methods 1983，65，55-63)：接种TZM-BL细胞到96孔板中，每孔铺104个细胞，待细胞长到50％-60％汇合度时加入一定浓度的待测药物，48h后检测细胞存活率。本实验采用SRB(磺酰罗丹明)染色法检测细胞存活率。细胞培养48h后，用50％TCA(三氯乙酸)固定1h(4℃)，然后用水洗5次，室温晾干；加入0.4％SRB染色，室温0.5h，1％乙酸洗涤5次，室温晾干；加入未缓冲的10mM的Tris溶液溶解结合的染料，490nm-530nm下测光吸收值。
细胞毒＝(只加药物的OD490/不加药的细胞本底的OD490)×100％。
2、病毒抑制实验：将TZM指示细胞系接种96孔细胞培养板；24h后加入待测药物；药物孵育4h后加入HIV-1假病毒感染；感染48h后检测报告基因表达，指示病毒感染情况(如果药物对病毒有抑制作用，病毒感染下降，报告基因活性则降低)。
注：每次每孔中接种的细胞量相同(104个)，待测药物设3孔重复，假病毒每孔加入15个TCID50的量。
抑制率＝(只加病毒的荧光素酶活性-加病毒加药物荧光素酶活性)/(只加病毒的荧光素酶活性-本底荧光素酶活性)×100％。
由于有的药物有很强的细胞毒活性，把细胞都杀死了，因此荧光素酶活性很低，这样测得的抑制率不能反映真实的抑制效率，所以使用下面公式进行对药物的综合评价：
抑制效率＝抑制率×对本底的激活百分比(细胞毒)。
表2为部分化合物的抑制活性测试结果。
表2部分喹唑啉类化合物I在10μM浓度下的抗HIV活性测试结果
从表2中数据可见，大部分化合物表现出了很好的抗HIV活性，充分说明新型喹唑啉类化合物I能够抑制HIV的感染，尤其化合物I-2、I-23、I-24和I-29可以作为新的先导进行进一步的优化。
实施例4：抗TMV活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体治疗作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐 温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表3为部分化合物的抑制活性测试结果。
表3部分喹唑啉类化合物I的抗TMV活性测试结果
从表3中数据可见，部分化合物表现出了很好的抗TMV活性，虽不及商品化品种，但可以作为新的先导进行进一步的优化。
Claims (7)
1.如下通式所示结构的新型喹唑啉类化合物I(图1)，式中，R1代表H、1-10碳的烷氧基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄氧基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳的烷基；R2代表OH、F、Cl、Br、I2、1-10碳的烷氧基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄氧基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳酰氧基、1-10碳酰胺基、1-10碳烷羰基；R3代表H、1-10碳的烷基、1-10碳的取代苄基；R4代表H，1-10碳的烷基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基；R5代表单键、H；R6代表单键、H、1-10碳的烷基，1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。
图1
其特征在于优选的通式I所示的化合物是：
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-1；
N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-2；
N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-3；
N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-4；
N-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-5；
N-(4-氟苄基)-2-(3-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-6；
N-(4-氟苄基)-2-正丁基-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-7；
N-(4-氟苄基)-2-叔丁基-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-8；
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-9；
N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-10；
N-(4-氟苄基)-2-(Z-苯乙烯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-11；
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-12；
N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-13；
N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-14；
N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-15；
N-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-16；
N-(4-氟苄基)-2-(3-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-17；
N-(4-氟苄基)-2-正丁基-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-18；
N-(4-氟苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-19；
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-20；
N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-21；
N-(4-氟苄基)-2-(Z-苯乙烯)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-22；
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-23；
N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-24；
N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-25；
N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-26；
N-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-27；
N-(4-氟苄基)-2-正丁基-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-28；
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-29；
N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苄基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-30。
2.一种简易的制备喹唑啉类化合物I的方法，发展了方程式1所示的合成方法：首先以2-甲基-5-氨基苯酚为原料，经特戊酰基保护得2，再经甲基化后得3。邻位羧基化反应得酸4，与氯甲酸乙酯成酐后胺解得5，经高锰酸钾氧化后得6，再与对氟苄胺反应得7，脱保护得关键合成子8，再与相应的醛脱水成环得I-1～11，接下来用碘氧化法制得I-12～22，最后在三氯化铝和吡啶条件下脱甲基制得化合物I-23～30。
方程式1
方程式1用来说明通式I的合成方法，但不限制该合成方法的应用，R代表H，1-10碳的烷基、1-10碳的烷胺基、1-10碳的取代苄胺基、1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。
3.按照权利要求2所述的喹唑啉类化合物I的制备方法，其特征在于：按照方程式1的操作可以由2-甲基-5-氨基苯酚(1)方便的制备出新型喹唑啉类化合物I-1～30。
4.权利要求1所述的喹唑啉类化合物I的应用，其特征在于它们的抗HIV活性，能很好地抑制艾滋病病毒(HIV)。
5.按照权利要求4所述的喹唑啉类化合物I的应用，其特征在于N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-1，N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-2，N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-3，N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-4，N-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-5，N-(4-氟苄基)-2-正丁基-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-7，N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-9，N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-12，N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-14，N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-15，N-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-16，N-(4-氟苄基)-2-正丁基-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-18，N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-23，N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-24，N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-25，N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-26，N-(4-氟苄基)-2-正丁基-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-28，N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-29，N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苄基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-30具有HIV抑制活性。
6.权利要求1所述的喹唑啉类化合物I的应用，其特征在于它们的抗TMV活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。
7.按照权利要求6所述的喹唑啉类化合物I的应用，其特征在于N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-1，N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-2，N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-3，N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-4，N-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-5，N-(4-氟苄基)-2-(3-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-6，N-(4-氟苄基)-2-叔丁基-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-8，N-(4-氟苄基)-2-(Z-苯乙烯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酰胺I-11，N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-12，N-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-14，N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-15，N-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-16，N-(4-氟苄基)-2-(3-吡啶基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-17，N-(4-氟苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-19，N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-20，N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苄基)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-21，N-(4-氟苄基)-2-(Z-苯乙烯)-3-甲基-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-22，N-(4-氟苄基)-2-(2-噻吩基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-26，N-(4-氟苄基)-2-(4-硝基苄基)-3-甲基-5-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺I-30具有抗TMV活性，虽不及商品化品种，但可以作为新的先导进行进一步的优化。
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