CN103387500A

CN103387500A - 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103387500A
Application number: CN2013101701339A
Authority: CN
Inventors: 岑均达; 黄伟; 李强
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2012-05-11
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2013-11-13

Abstract

本发明公开了一种米拉贝隆的制备方法，其包括下列步骤：①醇溶剂中，钯碳催化下，在氢气环境下，将化合物I还原为化合物II，即可；②在水中pH=1～7的环境下，在缩合剂的作用下，将步骤①得到的化合物II与2-氨基-4-噻唑乙酸混合，进行酰化反应，得到米拉贝隆，反应温度为10℃～30℃。本发明还公开了一种米拉贝隆中间体II的制备方法，其包括下列步骤：醇溶剂中，钯碳催化下，在氢气环境下，将化合物I还原为化合物II。本发明的制备方法操作简便，成本较低，反应条件温和，适合于工业化生产。

Description

一种米拉贝隆及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及（R）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-4’-[2-[（2-羟基-2苯乙基）氨基]乙基]乙酰基苯胺（米拉贝隆）及其中间体的制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症（Overactive Bladder,OAB）是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁；不包括有急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状。该病在全世界范围内发病率较高，并且对患者的生活影响较大，越来越受到国内外学者的重视。目前估计全世界有5000万～1亿人口患有OAB。

米拉贝隆（Mirabegron）是由日本Astellas公司开发的肾上腺素β₃受体激动剂，用于治疗OAB，本品比抗胆碱能药物有更少的副作用和减轻尿潴留作用，目前在欧洲，日本和美国等许多国家正处于注册前或三期临床阶段。

米拉贝隆（Mirabegron）的合成方法已有文献报道：高须俊行等（CN100406011C）报道以（R）-扁桃酸为原料，与对硝基苯乙胺缩合得酰胺，再经硼烷还原，与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合而成。该路线用硼烷四氢呋喃还原酰胺，要在无水且氮气保护下进行，操作复杂，成本较高，不适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有制备米拉贝隆的方法中操作复杂，成本较高，反应条件苛刻，不适合大规模工业化生产的缺陷，而提供了一种米拉贝隆及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简便，成本较低，反应条件温和，适合于工业化生产。

本发明提供了一种米拉贝隆中间体II的制备方法，其包括下列步骤：醇溶剂中，钯碳催化下，在氢气环境下，将化合物I进行还原反应，得到化合物II，即可；

其中，所述的醇溶剂可为本领域常规的用作溶剂的醇，优选甲醇和/或乙醇。所述的醇溶剂的用量可为不影响反应的正常进行即可，优选与化合物I的体积质量比为1～100ml/g化合物I，更优选5～10ml/g化合物I。所述的钯碳可为本领域常规的用作氢化催化反应催化剂的钯碳，优选10%钯碳，百分数为质量分数。所述的氢气环境的压强优选0.5MPa～10MPa，更优选0.9MPa～1.5MPa。所述的钯碳所用的质量可为本领域常规的氢化催化反应中钯碳所用的质量，优选为化合物I质量的0～100%，更优选为化合物I质量的1%～10%，最优选为化合物I质量的5%。所述的还原反应的温度可为本领域常规此类反应的常规温度，优选15℃～30℃。所述的还原反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物I消失时作为反应的终点。为了进一步得到纯的化合物II，所述的还原反应后还可包括后处理过程，所述的后处理过程可为本领域常规的后处理过程，优选包括下列步骤：将体系过滤，滤液浓缩，干燥即可。

本发明还提供了一种米拉贝隆的制备方法，其包括下列步骤：

①醇溶剂中，钯碳催化下，在氢气环境下，将化合物I进行还原反应，得到化合物II，即可；

②在水中pH=1～7的环境下，在缩合剂的作用下，将步骤①得到的化合物II与2-氨基-4-噻唑乙酸混合，进行酰化反应，得到米拉贝隆即可，反应温度为10℃～30℃；

米拉贝隆

步骤①中，所述的醇溶剂可为本领域常规的用作溶剂的醇，优选甲醇和/或乙醇。所述的醇溶剂的用量可为不影响反应的正常进行即可，优选与化合物I的体积质量比为1～100ml/g化合物I，更优选5～10ml/g化合物I。所述的钯碳可为本领域常规的用作氢化催化反应催化剂的钯碳，优选10%钯碳，百分数为质量分数。所述的氢气环境的压强优选0.5MPa～10MPa，更优选0.9MPa～1.5MPa。所述的钯碳所用的质量可为本领域常规的氢化催化反应中钯碳所用的质量，优选为化合物I质量的0～100%，更优选为化合物I质量的1%～10%，最优选为化合物I质量的5%。所述的还原反应的温度可为本领域常规此类反应的常规温度，优选15℃～30℃。所述的还原反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物I消失时作为反应的终点。为了进一步得到纯的化合物II，步骤①之后，还可包括后处理过程，所述的后处理过程可为本领域常规的后处理过程，优选包括下列步骤：将体系过滤，滤液浓缩，干燥即可。

步骤②所述的酰化反应优选包括下列步骤：将化合物II、2-氨基-4-噻唑乙酸和水混合，10℃～30℃下滴加酸至pH=1～7，再加入缩合剂，进行酰化反应，得到米拉贝隆即可。所述的缩合剂可为本领域常规的缩合剂，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC盐酸盐）和/或N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）。所述的pH值优选控制在pH=4～6，更优选控制在pH=5。所述的pH值可通过酸进行调控。所述的酸可为无机酸和/或有机酸。所述的无机酸优选盐酸和/或硫酸。所述的有机酸可为本领域常规的有机酸。所述的化合物II与2-氨基-4-噻唑乙酸的摩尔比优选2：1～1：5，更优选1:1～1:5。所述的水与化合物II的体积质量比优选1～100ml/g化合物II，更优选为5～20ml/g化合物II。所述的酰化反应的反应温度优选15℃～30℃。所述的酰化反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物II消失时作为反应的终点。步骤②之后，还可以经过后处理过程进一步纯化得到化合物米拉贝隆，所述的后处理过程可为本领域常规的后处理过程。所述的后处理过程优选包括如下步骤：用碱将体系调至pH=10，过滤，滤渣抽干，干燥即可。所述的碱可为本领域常用的碱，可为有机碱或无机碱。所述的无机碱优选氢氧化钠。所述的氢氧化钠优选以水溶液的形式加入。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应条件温和，操作简单，非常有利于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1（R）-2-{N-苄基-[2-（4-硝基苯基）乙基]氨基}-1-苯乙醇[Ⅰ]的制备

（R）-环氧苯乙烷（2.31g，19.2mmol）和N-苄基-4-硝基苯乙胺（3.28g，12.8mmol）于12ml异丙醇中，回流反应20h。减压蒸除溶剂，正己烷/异丙醚重结晶，干燥得黄色固体Ⅰ3.61g，收率75%。¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.28(1H,s)2.69～2.98(6H,m)，3.57(1H,d,J=13.2Hz)，3.95(1H,d,J=13.2Hz)，4.67～4.69(1H,m)，7.21～7.36(12H,m)，8.10～8.12(2H,m)。

实施例2（R）-2-[（4-氨基苯乙基）氨基]-1-苯乙醇[Ⅱ]的制备

化合物Ⅰ（3.0g，8.0mmol），10%Pd/C（0.15g）和甲醇（25ml）于氢化反应釜中，充入1MPa氢气，室温（10℃～30℃）反应30h，过滤，滤液浓缩，干燥得Ⅱ（1.03g，收率100%，HPLC纯度99.8%）。

实施例3（R）-2-[（4-氨基苯乙基）氨基]-1-苯乙醇[Ⅱ]的制备

化合物Ⅰ（3.0g，8.0mmol），10%Pd/C（0.03g）和甲醇（25ml）于氢化反应釜中，充入10MPa氢气，室温（10℃～30℃）反应30h，过滤，滤液浓缩，干燥得Ⅱ（1.03g，收率100%）。

实施例4（R）-2-[（4-氨基苯乙基）氨基]-1-苯乙醇[Ⅱ]的制备

化合物Ⅰ（3.0g，8.0mmol），10%Pd/C（0.3g）和甲醇（25ml）于氢化反应釜中，充入1.5MPa氢气，室温（10℃～30℃）反应30h，过滤，滤液浓缩，干燥得Ⅱ（1.03g，收率100%）。

实施例5（R）-2-[（4-氨基苯乙基）氨基]-1-苯乙醇[Ⅱ]的制备

化合物Ⅰ（3.0g，8.0mmol），10%Pd/C（0.2g）和甲醇（25ml）于氢化反应釜中，充入0.5MPa氢气，室温（10℃～30℃）反应30h，过滤，滤液浓缩，干燥得Ⅱ（1.03g，收率100%）。

实施例6米拉贝隆的制备

化合物Ⅱ（0.5g，2.0mmol）和2-氨基-4-噻唑乙酸（0.32g，2.0mmol）于水（10ml）中，室温搅拌下，滴加浓盐酸至pH=5，再加入EDC盐酸盐（0.42g），室温（10℃～30℃）搅拌反应1h。用2M氢氧化钠水溶液调pH=10，过滤，滤渣抽干，干燥得白色固体0.76g（收率96%）,纯度99.5%（HPLC）；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.89(1H,s)，2.50～2.62(4H,m)，2.63～2.78(2H,m)，3.45(2H,s)，4.59(1H,m)，5.21(1H,m)，6.29(1H,s)，6.82(2H,s)，7.01(2H,d,J=8.5Hz)，7.12～7.22(1H,m)，7.27～7.33(4H,m)，7.47(2H,d,J=8.5Hz)，9.90(1H,s)。m/z397(M+H)⁺。

实施例7米拉贝隆的制备

化合物Ⅱ（0.5g，2.0mmol）和2-氨基-4-噻唑乙酸（1.6g，10mmol）于水（20ml）中，室温搅拌下，滴加浓盐酸至pH=1，再加入DCC（1.0g），室温（10℃～30℃）（请确认。若不恰当请修改。）搅拌反应1h。用2M氢氧化钠水溶液调pH=10，过滤，滤渣抽干，干燥得白色固体0.72g。

实施例8米拉贝隆的制备

化合物Ⅱ（0.5g，2.0mmol）和2-氨基-4-噻唑乙酸（0.64g，4mmol）于水（5ml）中，室温搅拌下，滴加浓盐酸至pH=7，再加入EDC盐酸盐（0.42g），室温（10℃～30℃）搅拌反应1h。用2M氢氧化钠水溶液调pH=10，过滤，滤渣抽干，干燥得白色固体0.74g。

实施例9米拉贝隆的制备

化合物Ⅱ（1.0g，4.0mmol）和2-氨基-4-噻唑乙酸（0.32g，2mmol）于水（5ml）中，室温搅拌下，滴加浓盐酸至pH=7，再加入EDC盐酸盐（0.42g），室温（10℃～30℃）搅拌反应1h。用2M氢氧化钠水溶液调pH=10，过滤，滤渣抽干，干燥得白色固体0.70g。

Claims

1.一种米拉贝隆中间体II的制备方法，其特征在于包括下列步骤：醇溶剂中，钯碳催化下，在氢气环境下，将化合物I进行还原反应，得到化合物II，即可；

2.如权利要求1所述的米拉贝隆中间体II的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇和/或乙醇。

3.如权利要求1所述的米拉贝隆中间体II的制备方法，其特征在于，所述的氢气环境的压强为0.5MPa～10MPa。

4.如权利要求3所述的米拉贝隆中间体II的制备方法，其特征在于，所述的氢气环境的压强为0.9MPa～1.5MPa。

5.如权利要求1所述的米拉贝隆中间体II的制备方法，其特征在于，所述的钯碳所用的质量为化合物I质量的1%～10%。

6.如权利要求1所述的米拉贝隆中间体II的制备方法，其特征在于，所述的还原反应的温度为15℃～30℃。

7.一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

步骤①中，所述还原反应的方法和各条件均如权利要求1～6任一项所述；

米拉贝隆

8.如权利要求7所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于，

步骤②所述的酰化反应包括下列步骤：将化合物II、2-氨基-4-噻唑乙酸和水混合，10℃～30℃下滴加酸至pH=1～7，再加入缩合剂，进行酰化反应，得到米拉贝隆即可。

9.如权利要求7或8所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于，步骤②中，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和/或N,N'-二环己基碳二亚胺。

10.如权利要求7或8所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于，步骤②中，所述的pH值控制在pH=4～6。

11.如权利要求7或8所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于，步骤②中，所述的pH值通过酸进行调控；所述的酸为无机酸和/或有机酸；所述的无机酸为盐酸和/或硫酸。

12.如权利要求7或8所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于，所述的化合物II与2-氨基-4-噻唑乙酸的摩尔比为2：1～1：5。

13.如权利要求7或8所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于，所述的水与化合物II的体积质量比为1～100ml/g化合物II。

14.如权利要求7或8所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应的温度为15℃～30℃。