CN106562952A - 氯胺酮在治疗重性抑郁障碍中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的联合药物组合物在制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。本发明还提供氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用。以及含有氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的药物制剂。本发明将氯胺酮和常规抗抑郁药联合使用，在开始治疗的第一天就同时静脉注射一次适量的氯胺酮，能够有效提高口服抗抑郁药的抗抑郁效果，显著缩短显效滞后期，并且能明显降低患者的自杀行动。
Description
技术领域
本发明涉及氯胺酮在治疗重性抑郁障碍中的应用，以及氯胺酮在制备治疗重性抑郁障碍的药物中的应用，本发明还涉及氯胺酮和西酞普兰在治疗重性抑郁障碍中的应用。
背景技术
重性抑郁障碍(Major depressive disorder，MDD)是一种常见的精神障碍，会导致身体和精神残障(Kessler et al.,2005)。重性抑郁障碍定义为一种严重的抑郁发作形式，不能用精神病性障碍或双相障碍解释。重性抑郁发作的特征是在持续2周的时间内至少符合下述五条标准：(1)抑郁/悲伤的情绪或(2)兴趣和快乐的丧失，(3)漠不关心或冷漠，(4)或易怒，(5)并且通常与多个植物神经系统功能的变化相关联，包括睡眠模式、食欲或体重、运动性激越或迟滞、疲劳、注意集中和决策障碍、自责或自罪、以及死亡或频临死亡的想法。抑郁发作的症状包括：情绪低落；在一天的大部分时间内对于全部的活动或几乎全部活动的兴趣或乐趣显著减少；在未节食时的体重减轻或体重增加，或者几乎每天食欲降低或增加；几乎每天失眠或嗜睡；几乎每天精神运动性激越或迟滞；几乎每天疲劳或精力缺乏；几乎每天无价值感或过度或不适当的罪恶感；几乎每天思考或注意集中能力的减退或犹豫不决；经常思考死亡，经常的无具体计划的自杀想法，或者自杀企图或具体的自杀计划。此外，症状引起临床上显著的痛苦或者社会、职业或其他重要功能领域中的障碍。
尽管存在有效的药物和心理学干预手段，但在它们发生临床疗效之前还存在一个较长的显效滞后期，滞后期的存在增大了自杀风险以及疾病负担(Trivedi et al.,2006)，特别是在开始抗抑郁治疗后的第一天。电休克疗法(Electroconvulsive therapy，ECT)虽然比药物治疗起效快，但是是侵入性治疗手段，并且会导致负面的认知效应，通常被作为治疗重性抑郁障碍的最后选择(Pagnin et al.,2004)。
很多思路被用来改善抗抑郁药的疗效。近十年，谷氨酸系统在重性抑郁障碍的病理生理学和抗抑郁药的机理研究中的作用逐渐受到关注(O'Connor et al.,2010)。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)的高亲和力非竞争性拮抗剂，用作手术中的麻醉剂(Lanning and Harmel,1975)，用于静脉诱导麻醉时的剂量为1-2mg/kg，维持用量为0.5mg/kg。自首例氯胺酮抗抑郁效果的文献报告(Berman et al.,2000)以来，又有很多病例报告和对照研究发表出来(Aan Het Rot et al.,2012,Caddy et al.,2014,Fondet al.,2014,McGirr et al.,2014)，认为单次注射低剂量氯胺酮(在40分钟的时间内给予0.5mg/kg的单次剂量)能在注射后一小时内快速起效，改善抑郁症状，峰效应出现在注射后24小时，改善抑郁症状的效应持续5-8天(Ibrahim etal.,2012,Katalinic et al.,2013,Mathew et al.,2012,Skolnick et al.,2009,Zarate et al.,2006)。研究认为氯胺酮的抗抑郁作用源于其通过促进额叶前部的谷氨酸盐稳态而改善神经可塑性，以及持续性减少错误神经网络模式的连接和活动(Salvadore et al.,2009,Scheidegger et al.,2012)。
目前研究氯胺酮治疗重性抑郁障碍作用的报道多数是采用交叉实验设计，即，没有同时使用氯胺酮和抗抑郁药，而是两者交替用药，研究氯胺酮和常规抗抑郁药相比在重性抑郁障碍治疗上的效果。由于氯胺酮并不是常规的抗抑郁药，目前的研究都是在对已有抗抑郁药治疗无效的难治性抑郁症中，才去考虑使用氯胺酮，即，是在已使用抗抑郁药的治疗过程中加入氯胺酮，与氯胺酮合并用药的抗抑郁药有拉莫三嗪、文拉法辛、安非他酮、去甲替林等，疗效参差不齐。
再次，目前研究发现氯胺酮的有效持续时间一般在7天左右，即，氯胺酮快速显效后抗抑郁效果逐渐减退，因此也有较多的研究在实验氯胺酮的重复注射用药，期望能延长氯胺酮的有效性。已知的用药方案包括10分钟内给0.27mg/kg的冲击量，之后在20分钟内给0.27mg/kg的维持量；或者100分钟内给0.5mg/kg的剂量，每两周给药一次。但实际上和单次注射相比，这些重复给药的方式并不一定有效(Naughton et al.,2014)，反而会因为氯胺酮的成瘾性而存在用药安全问题。因此如何使用氯胺酮，使氯胺酮抗抑郁效果能延续尽量长的时间，也是运用氯胺酮治疗抑郁时需要考虑和完善的。
常规抗抑郁药发生临床疗效之前的显效滞后期中，患者存在自杀风险，目前的治疗药物和用药方案都还无法很好地解决这个问题，因此仍然需要能够提高抗抑郁药疗效，缩短显效滞后期，降低抗抑郁治疗前期自杀行为的治疗药物和治疗方案。
发明内容
本发明的发明人研究发现，在一开始使用艾司西酞普兰开展新的抗抑郁治疗时就加入氯胺酮，能极大提高艾司西酞普兰的疗效，显著缩短抗抑郁的响应时间，更快更明显的改善抑郁症状和自杀倾向，同时，艾司西酞普兰能够延长氯胺酮的抗抑郁效果。整个治疗方式是临床可耐受的。
在此基础上，本发明保护以下技术方案：
(一)氯胺酮和西酞普兰的联合应用
1、氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的联合药物组合物在制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。
2、根据上述技术方案，优选所述重性抑郁障碍是首次发作的。
3、根据上述技术方案，在开始新一轮西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐治疗的第一天给药氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐一次。优选地，所述氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐优选为注射剂型，更优选通过静脉注射。更优选地，其用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。还更优选地，在40分钟内注射完成，例如35分钟内注射完成。
4、根据上述技术方案，所述药物中的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学可接受的盐是口服剂型。
优选地，西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。用药时间视病情而定，至少为1个月，最长可能因病情需要而终身服药。
5、根据上述技术方案，所述药物中的氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐是注射剂型，在开始新一轮西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐治疗的第一天通过静脉注射一次，用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，在40分钟内注射完成；所述药物中的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐是口服剂型；所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症，优选所述重性抑郁障碍是首次发作的。
(二)氯胺酮的应用
6、氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。
7、氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在制备下述组合药物中的应用，所述组合药物选自氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的组合药物。
8、根据上述应用，所述组合用于制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。优选所述重性抑郁障碍是首次发作的。
9、根据上述技术方案，所述氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在开始新一轮重性抑郁障碍治疗的第一天给药，且给药一次。所述给药方式优选为静脉注射。优选地，所述药物的用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。更优选地，所述药物在40分钟内注射完成，例如35分钟内注射完成。
10、根据上述技术方案，所述氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐用于与西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐开始新一轮治疗的第一天给药，且给药一次。
优选地，所述氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐优选为注射剂型，如注射液或分针，更优选通过静脉注射。更优选地，其用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。还更优选地，在40分钟内注射完成，例如35分钟内注射完成。
11、根据上述技术方案，所述药物中的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学可接受的盐是口服剂型。
优选地，西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。用药时间视病情而定，至少为1个月，最长可能因病情需要而终身服药。
(三)西酞普兰的应用
12、西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐在制备下述组合药物中的应用，所述组合选自氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的组合。
13、根据上述技术方案，所述组合用于制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。优选所述重性抑郁障碍是首次发作的。
14、根据上述技术方案，所述氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在开始新一轮西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐重性抑郁障碍治疗的第一天给药，且给药一次。
所述给药方式优选为静脉注射。优选地，所述药物的用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。更优选地，所述药物在40分钟内注射完成，例如35分钟内注射完成。
15、根据上述技术方案，所述药物中的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学可接受的盐是口服剂型。
优选地，西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。用药时间视病情而定，至少为1个月，最长可能因病情需要而终身服药。
16、根据上述技术方案，所述药物在开始新一轮重性抑郁障碍治疗的第一天通过静脉注射一次，用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，在40分钟内注射完成；所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症，优选所述重性抑郁障碍是首次发作的。
(四)药物组合
17、一种药物制剂，其特征在于，含有氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，以及西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
18、根据上述药物制剂，所述药物选自氯胺酮盐酸盐和艾司西酞普兰草酸盐。最优选地，所述氯胺酮盐酸盐的剂量为0.5mg/kg，艾司西酞普兰草酸盐的剂量为10mg/天。
19、根据上述药物制剂，其特征在于，所述制剂为口服制剂。
20、根据上述药物制剂，其特征在于，所述氯胺酮或其药学上可接受的盐剂量为0.5mg/kg；所述S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐的剂量为0.25mg/kg的剂量。
21、根据上述药物制剂，其特征在于，所述西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
22、根据上述药物制剂，所述药物选自氯胺酮盐酸盐和艾司西酞普兰草酸盐。最优选地，所述氯胺酮盐酸盐的剂量为0.5mg/kg，艾司西酞普兰草酸盐的剂量为10mg/天。
23、一种药物组合，其特征在于，所述组合含有氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，以及西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
24、根据上述组合，其特征在于，含有注射剂型的氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，口服制剂形式的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
优选注射剂型的氯胺酮或S-(+)-氯胺酮是注射液或粉针。在临用前配制成0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐的剂量，在开始新一轮西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐治疗的第一天通过静脉注射一次，在40分钟内注射完成。
25、根据上述组合，其特征在于，所述西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
26、根据上述组合，所述药物选自氯胺酮盐酸盐和艾司西酞普兰草酸盐。最优选地，所述氯胺酮盐酸盐的剂量为0.5mg/kg，艾司西酞普兰草酸盐的剂量为10mg/天。
27、一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒含有氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，以及西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
28、根据上述试剂盒，其特征在于含有注射剂型的氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，口服制剂形式的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
优选注射剂型的氯胺酮或S-(+)-氯胺酮是注射液或粉针，所述剂量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。
29、根据上述试剂盒，其特征在于，所述西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg，优选20-40mg；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg，优选10mg。最优选为10mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
30、根据上述试剂盒，所述药物选自氯胺酮盐酸盐和艾司西酞普兰草酸盐。最优选地，所述氯胺酮盐酸盐的剂量为0.5mg/kg，艾司西酞普兰草酸盐的剂量为10mg/天。
31、根据上述技术方案，所述制剂、组合或试剂盒用于制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。优选所述重性抑郁障碍是首次发作的。
32、根据上述技术方案，在开始新一轮西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐治疗的第一天给药氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐一次。优选地，所述氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐优选为注射剂型，更优选通过静脉注射。还更优选为注射液或粉针。更优选地，其用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。还更优选地，在40分钟内注射完成，例如35分钟内注射完成。
33、根据上述技术方案，所述药物中的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学可接受的盐是口服剂型。优选地，西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。用药时间视病情而定，至少为1个月，最长可能因病情需要而终身服药。
本发明中，所述药学上可接受的盐的用量以活性药物的用量计。
以下对本发明进行详细说明。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的酸(包括无机或有机酸)制成的盐。本发明的化合物可以是单盐、二盐或三盐，取决于在化合物的游离碱形式中存在的酸性官能团的数目。作为实例，所述酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
氯胺酮的化学名称是2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮，化学结构式为常用的药学可接受的盐是其盐酸盐。
氯胺酮是消旋体混合物，其S-对映体，即(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮，或称为S-(+)-氯胺酮，结构式为对NMDA受体有更高的效能或亲和力，因此在治疗时可以使用更低的剂量。氯胺酮和S-(+)-氯胺酮以及它们药学上可接受的盐都能用于本发明。
优选地，所述氯胺酮或(S)-(+)-氯胺酮的药学上可接受的盐为盐酸盐。
西酞普兰的化学名称为1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈，常用的药学可接受的盐包括氢溴酸盐或草酸盐。
西酞普兰有S型或R型两种对映体，其中5HT受体上一个基本位点能够和S型西酞普兰结合进而产生疗效。S型西酞普兰又称为艾司西酞普兰，其化学名称为S(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈，常用的药学可接受的盐是其草酸盐。西酞普兰、艾司西酞普兰以及它们药学上可接受的盐都可以用于本发明。
优选地，所述西酞普兰药学上可接受的盐为氢溴酸盐或草酸盐；所述艾司西酞普兰药学上可接受的盐为草酸盐。
本发明中，将氯胺酮、S-(+)-氯胺酮，或它们药学上可接受的盐，例如盐酸盐，称之为氯胺酮类化合物。
本发明中，将西酞普兰、艾司西酞普兰，或它们药学上可接受的盐，例如氢溴酸盐或草酸盐，称之为西酞普兰类化合物。
本发明优选的技术方案是，在治疗重性抑郁障碍时，在开始新的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐抗抑郁药物治疗的第一天使用一次氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。
氯胺酮类化合物可以是注射剂型也可以是口服剂型，优选为注射剂型，例如粉针或者注射液，可以是静脉注射也可以是肌肉注射，优选为静脉注射。静脉注射时，如果使用的是氯胺酮或其药学上可接受的盐，剂量优选为0.5mg/kg；如果使用的是S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，则剂量减半优选为0.25mg/kg。优选的静脉输注的时间都控制在40分钟内。
氯胺酮类化合物口服剂型的用量可以根据注射液进行调整。本领域技术人员根据根据实际需要进行相应调整。
西酞普兰类化合物是口服制剂形式，例如片剂、胶囊或者口服溶液等本领域常见的口服剂型。其服用量根据患者年龄、临床症状等情况予以确定，西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。用药时间视病情而定，至少为1个月，例如可以为1、2、3、4、5或6个月。
在本发明中，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的，即，第一次发生抑郁并被诊断为重性抑郁障碍的；也可以是复发的，即，在首次发作治疗缓解一段时间后再次发作的；也可以是难治性的，即，对2种以上充分的抗抑郁治疗无效或疗效不充分的重性抑郁障碍。
优选的具体用药方案是：在口服西酞普兰类化合物(优选艾司西酞普兰或其草酸盐)治疗重性抑郁障碍的新的治疗开始时，于口服西酞普兰类化合物的第一天，40分钟内一次性静脉注射0.5mg/kg剂量的氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg剂量的S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，西酞普兰类化合物按照疗程口服，剂量为艾司西酞普兰10mg/天。
在此基础上，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂中包含氯胺酮类化合物，和西酞普兰类化合物。氯胺酮类化合物，和西酞普兰类化合物(优选艾司西酞普兰或其草酸盐)作为独立的制剂单元存在于该药物制剂中。其中氯胺酮类化合物的剂型可以是注射剂型或口服剂型。所述注射剂型可以是粉针剂或者注射溶液，所述口服剂型可以是片剂、胶囊或者口服溶液等本领域已知的口服剂型。优选为注射剂型，注射途径可以是静脉注射或肌肉注射，优选为静脉注射。当为注射剂型时，在临用前按照0.5mg/kg或0.25mg/kg剂量的标准，配制成含有所需用量的注射溶液使用。西酞普兰类化合物是口服剂型，例如片剂、胶囊或者口服溶液等本领域常见的口服剂型。
西酞普兰类化合物(优选艾司西酞普兰或其草酸盐)是SSRIs类抗抑郁药。现有的研究中，SSRIs要能产生足够的抗抑郁效果，最好的实验结果是在用药一周后出现症状改善，多数实验得到的结果是在用药两到三周后才出现症状改善。在显效之前的空白期内患者有很高的自杀风险。氯胺酮有快速和显著的抗抑郁和抗自杀倾向的效果，在注射后2小时即能显现，并且抗抑郁的效果能持续至少两周，抗自杀倾向的效果能持续3天。在一开始口服西酞普兰类化合物抗抑郁治疗时，就使用氯胺酮类化合物，能用氯胺酮的快速起效弥补西酞普兰的显效空白期，产生抗抑郁效应，并降低治疗前期患者的自杀行为，尤其是治疗第一天的自杀行为。
而氯胺酮类化合物抗抑郁和抗自杀倾向的效果持续时间短，西酞普兰类化合物的起效时间晚但药效延续时间长，能够协助延长氯胺酮的抗抑郁效果，避免反复多次注射氯胺酮的需要，杜绝了氯胺酮药物滥用成瘾的风险。
通过研究发现，用上述治疗方案开展重性抑郁障碍的治疗，在注射氯胺酮类化合物2小时后就开始出现抑郁症状的缓解和自杀行为的减少，并且抗抑郁的效果一直持续到服药的第四周。因此本发明的用药方案能整体有效提高氯胺酮类化合物以及西酞普兰类化合物治疗重性抑郁障碍的效果。
可能是由于人种遗传背景的差异或者其他未知原因，在中国患者中使用氯胺酮类化合物和西酞普兰类化合物的联合治疗，氯胺酮类化合物导致的分离症状和类精神病症状的副作用略低于在西方患者中使用氯胺酮类化合物报道的副作用发生率(本发明的人群临床实验中分离症状的发生率为15.4％，以西方患者为研究对象的文献报道的为17.0％(Murrough et al.,2013a))。因此这一治疗方案对中国患者尤其适用。
另外，可能是因为氯胺酮类化合物药物代谢的年龄差异或其他未知原因，在年轻患者中使用氯胺酮盐酸盐和艾司西酞普兰草酸盐的联合治疗，其效果要好于年长的患者，因此这一治疗方案对年轻患者尤其适用，患者的年龄优选在18-50岁。
重性抑郁障碍是一种常见的精神障碍。目前已有的药物和心理学干预手段，在发生临床疗效之前存在一个较长的显效滞后期，滞后期里患者的自杀风险很高特别是在开始抗抑郁治疗后的第一天。本发明将氯胺酮类化合物和常规抗抑郁药联合使用，在开始治疗的第一天就同时静脉注射一次适量的氯胺酮类化合物，能够有效提高口服抗抑郁药的抗抑郁效果，显著缩短显效滞后期，并且能明显降低患者的自杀行动。
附图说明
图1：实验研究中患者分组和处置流程图
图2：Kaplan-Meier分析得出的治疗响应的平均时长图
图3：Kaplan-Meier分析得出的治疗缓解的平均时长图
图4：整个治疗期间MADRS总分的记录图
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明。但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化都在本发明的保护范围之内。
实施例、氯胺酮临床试验功效实验
本实施例中使用的氯胺酮类化合物是氯胺酮的盐酸盐，使用的西酞普兰类化合物是艾司西酞普兰的草酸盐，所用剂量均为活性药物的用量。
1、患者
2013年9月到2014年12月，在北京朝阳医院精神科门诊病人中开展随机、双盲、平行对照试验。试验获得朝阳医院人类研究和伦理委员会的批准，每个入组的患者都签署了知情同意书。
为使研究结果的普适性最大化，只有是为了寻求精神病学治疗(而不是被广告吸引来的)的患者才能入选。
入选标准为：(1)18-60岁；(2)性别不限；(3)由精神科医生诊断为不伴精神病性症状的重性抑郁障碍，并用基于DSM-IV的标准量表确认(Trivedi et al.,2006)；(4)17项汉密尔顿抑郁量表中文版(HAMD)(Hamilton,1960,Xie and Shen,1984)的总分≥24，第三项关于自杀风险的评分≥1；(5)有沟通能力并签署了书面的知情同意书。
排除标准为：(1)药物/酒依赖史、精神病性障碍、双相障碍或强迫症；(2)非重性抑郁障碍的轴I障碍；(3)既往对艾司西酞普兰治疗不耐受或无效；(4)怀孕或哺乳期的女性；(5)近期尝试过自杀；(6)身体状况不允许使用氯胺酮和/或艾司西酞普兰；(7)过去的6个月中使用过ECT或NMDA拮抗剂。
2、试验设计
符合入选标准的患者进入为期2周的清洗期以排除之前服用过的精神科药物(氟西汀的清洗期是4周)。清洗期之后，患者依据随机数表随机分组，一组服药4周，固定艾司西酞普兰剂量10mg/天，加上单次注射生理盐水(安慰剂)，一组服药4周，固定艾司西酞普兰剂量10mg/天，加上40分钟内单次注射低于麻醉剂量的氯胺酮(总剂量为0.5mg/kg)。
溶液用50ml注射器配制。氯胺酮用生理盐水溶解后形成澄清液体。过夜禁食后，药品注射液在麻醉室由麻醉医生通过静脉输注泵以标准定量方式在40分钟内输注完毕。麻醉医生不知道每组患者的用药情况。
同时，两组患者开始固定服用每天10mg剂量的艾司西酞普兰，该剂量在中国重性抑郁障碍治疗和预防指南的指导用药量范围内(中华医学会，2003)。患者试验期间，除艾司西酞普兰之外，只有唑吡坦允许在失眠时有限量的使用。可以服用其他不会影响中枢神经系统的药物。
3、结果和评价
患者的人口统计学和临床症状由本次研究设计的病例报告表进行收集统计。本研究将对2种以上充分的抗抑郁治疗无效或疗效不充分的重性抑郁障碍定义为难治性抑郁症(Treatment-resistant MDD)。
主要疗效指标是达到有效标准及临床治愈标准所需时间，有效标准定义为与基线相比，MADRS总分减分率≥50％(Montgomery and Asberg,1979,Zhong et al.,2011)，临床治愈标准定义为MADRS总分≤10(Zimmerman et al.,2004)。次要疗效指标是各组的有效率、临床治愈率及MADRS和QIDS-SR量表评估的抑郁症状严重程度、QIDS-SR量表的第12条目的自杀风险严重程度(Liu et al.,2013,Rush et al.,2003)。安全性评价指标为躯体副作用、躁狂症状、精神病性症状及分离症状严重程度。参照既往研究，(Larkin and Beautrais,2011,Murrough et al.,2013a),本研究以BPRS(The Brief Psychiatric Rating Scale,简明精神病量表)的其中4项阳性症状(猜疑、不寻常思维内容、幻觉、概念紊乱)总分来评估精神症状副作用严重程度(Overall and Gorham,1962,Zhang et al.,1983)，以YMRS(Young manic rating scale，杨氏躁狂评定量表)总分来评估躁狂症状副作用严重程度(Young,1978)。本研究以CADSS(The Clinician Administered Dissociative States Scale,分离症状评估量表)总分来评估分离症状副作用严重程度(Bremner et al.,1998)。自编躯体副作用清单：包括口干、腹泻、头晕、困倦、食欲减退或恶心、头痛、疲乏、梦魇、不安、心悸、视力模糊、唾液分泌过多等躯体症状，用于评估躯体副作用。
评估程序
患者在基线时间点、注射氯胺酮或安慰剂之后的1、2、4、24、48和72小时，7、14、21和28天，用MADRS，QIDS-SR，QIDS-SR-Suicide，BPRS，YMRS和CADSS进行评估。从注射前5分钟开始，用数字脉搏血氧仪每五分钟测量一次心率、呼吸频率、血压和心电图，持续测量一个小时。具有5年以上相关临床研究经验的2位评分研究人员在对研究设置及治疗分组不知情下使用以上评估工具对受试者进行独立评估。试验之前，用MADRS,BPRS,YMRS和CADSS对两组进行了可靠性检验。所有的测试在组间的可靠性(评分等级的组间关联度和分组的κ值)都大于0.9。
如果患者出现了躁狂或轻度躁狂发作，尝试自杀，严重的医学事件，或者新出现无法耐受的副作用，这样的患者将从研究队列中排除。排除的患者会继续他们的抗抑郁治疗。
统计分析
根据ITT(Intention to Treat,意向治疗分析)数据集对研究数据进行统计分析。对于未能观察到全部疗效评价的受试者，采取LOCF(last observationcarry forward，末次访视向前结转)原则进行数据处理。主要研究结果：达到有效标准及临床治愈标准所需时间使用Kaplan-Meier生存分析。使用Coxproportional-hazards regression models(Cox比例风险回归模型)在控制抑郁发作次数、本次病程基线效应后，比较两组达到有效标准及临床治愈标准所需时间。两组间基线人口统计学、临床特征分析、有效率、临床治愈率采用两个独立样本的t检验或Mann-Whitney U test(Mann-Whitney U秩和检验)或χ2检验或Fisher's exact test(Fisher精确概率法)。其他访视点两组间的比较，比如MADRS、QIDS-SR及其自杀条目、BPRS4项阳性症状条目、YMRS及CADSS，在调整基线分值、抑郁发作次数、本次病程上采用ANCOVA协方差分析。以上统计使用SPSS软件(20.0版本)完成，显著性水平0.05(双侧)。
结果
筛选出的33名患者中，30名(占90.1％)被随机分到艾司西酞普兰10mg/天+静注氯胺酮组(N＝15)和艾司西酞普兰10mg/天+安慰剂组(N＝15)。图1显示了本研究的全部患者结果。
人口统计学特征和临床症状
两组在人口统计学和临床症状上没有显著差异，除了艾司西酞普兰+氯胺酮组的患者有更多的抑郁发作次数和更短的本次发作时间(表1)。总体而言，55.6％的患者为难治性抑郁，MADRS评分的平均值为34.3±7.3。
表1试验人群的人口学特征和临床症状
疗效
在第四周，艾司西酞普兰+安慰剂组的累积治疗有效率是57.1％，艾司西酞普兰+氯胺酮组是92.3％(x2＝4.3,df＝1,p＝0.04)；达到治疗有效标准的平均时间分别是26.5±4.0天和6.4±9.5天(t＝7.1,df＝25,p<0.001)。对难治性抑郁症患者，艾司西酞普兰+安慰剂组的有效率是33.3％(2/6)，艾司西酞普兰+氯胺酮组是88.9％(8/9)(x2＝5.0,df＝1,p＝0.02)；达到治疗有效标准的平均时间分别是28.0±0.0天和8.9±10.6天(t＝4.3,df＝13,p＝0.001)。
在第四周，艾司西酞普兰+安慰剂组和艾司西酞普兰+氯胺酮组的累积临床治愈率分别是14.3％和76.9％(x2＝10.7,df＝1,p＝0.001)，达到临床治愈标准的平均时间分别为27.0±3.7天和14.0±12.0天(t＝-3.8,df＝25,p＝0.001)。对难治性抑郁症患者，艾司西酞普兰+安慰剂组和艾司西酞普兰+氯胺酮组的累积临床治愈率分别是0％和66.7％(x2＝6.6,df＝1,p＝0.01)，达到临床治愈标准的平均时间分别为28.0±0.0天和15.8±13.0天(t＝2.2,df＝13,p＝0.04)。
Kaplan-Meier分析得出，在两个处理组中，艾司西酞普兰+安慰剂组达到有效标准和临床治愈标准的时间都长于艾司西酞普兰+氯胺酮组(达到有效标准的时间＝26.5(95％CI＝24.3-28.6)天vs.6.4(95％CI＝1.4-11.4)天；logrank＝16.7,p<0.001；达到临床治愈标准的时间＝27.0(95％CI＝24.3-29.6)天vs.14.0(95％CI＝7.3-20.6)天；log rank＝12.2,p<0.001)(图2和3)。
排除了抑郁发作次数和本次发作时长导致的潜在混杂因素后，艾司西酞普兰+氯胺酮组达到有效标准的时间和达到临床治愈标准的时间都明显短于艾司西酞普兰+安慰剂组(达到有效标准的风险比＝0.04；95％CI＝0.01-0.22；p<0.001；达到临床治愈标准的风险比＝0.11；95％CI＝0.02-0.63；p＝0.01)。
研究中止
艾司西酞普兰+安慰剂组和艾司西酞普兰+氯胺酮组在各因素导致的研究中止(6.7％vs.20.0％；p＝0.28)，或因治疗无效(0％vs.7.6％,p＝0.29)或不耐受(0.0％vs.0.0％,p＝1.0)导致的中止上，没有显著差异。
症状等级
与艾司西酞普兰+安慰剂组相比，艾司西酞普兰+氯胺酮组2小时-2周的MADRS评分显著减少(峰值＝3天-2周；效应值(ES)＝1.08-1.18)(表2和图4)。类似的，2小时-2周的QIDS-SR评分也显著降低(最大ES＝1.27)，2-72小时的QIDS-SR自杀评分等级也明显降低(最大ES＝2.24)(表2)。
表2用于评价有效性和耐受性的症状等级评分表
副反应
在任意时间点上，艾司西酞普兰+氯胺酮组的BPRS-4项阳性症状评分和分离症状评分都高于艾司西酞普兰+安慰剂组，但差异无显著性。只有第一个小时和第二个小时的YMRS评分有显著性提高。
艾司西酞普兰+氯胺酮组的患者在静注过程中经历了短暂的轻微副作用：CADSS评估出的分离症状(n＝2；分值分别是2和3)，噩梦(n＝1)，心神不宁(n＝2)，眩晕，恶心，头痛和流涎(每个n＝5)，每个副反应都在注射后40分钟内消失了。注射后4小时内出现的其他轻微副反应包括：恶心(n＝1)，眩晕(n＝6)，心悸(n＝1)，头痛(n＝2)和视力模糊(n＝1)，均在注射后24小时消失。安慰剂组里，有一个患者在注射过程中反映口干，注射后即缓解；注射后1小时内出现的其他轻微副反应包括口干(n＝1),眩晕(n＝1),心悸(n＝1)和疲乏(n＝1)，2小时内均消失了。艾司西酞普兰+氯胺酮组出现至少一种副反应的患者的数量(10/13,76.9％)虽然明显多于安慰剂组(4/14,28.6％)(x2＝6.3,df＝1,p＝0.01,number-needed-to-harm＝3)，但没有患者因不耐受而中止4周的治疗。
伴随的精神科治疗
艾司西酞普兰+安慰剂组中57.1％(8/14)的患者和艾司西酞普兰+氯胺酮组中76.9％(10/13)的患者同时服用了10mg吡唑坦。
结论
与安慰剂相比，静脉注射氯胺酮能够明显改善艾司西酞普兰的有效率和临床治愈率，尤其是达到有效标准的时间缩短了20天，达到临床治愈标准的时间缩短了12天。而且，在艾司西酞普兰用药的头两周，静脉注射氯胺酮就能产生缓解症状的效应，而安慰剂组直到用药两周后才开始显效。与艾司西酞普兰+安慰剂组相比，艾司西酞普兰+氯胺酮组2小时-2周的MADRS评分和QIDS-SR评分显著降低，即抑郁症状的严重程度明显降低；2-72小时的QIDS-SR自杀评分等级也明显降低，即服药后的前三天自杀风险的严重程度也明显降低。
Claims (9)
1.氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的联合药物组合物在制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，
所述重性抑郁障碍是首次发作的。
优选地，所述氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在开始新一轮重性抑郁障碍治疗的第一天给药，且给药一次。
所述给药方式优选为注射剂型，更优选通过静脉注射。
优选地，所述药物的用量为0.5mg/kg氯胺酮或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮。
更优选地，所述药物在40分钟内注射完成，例如35分钟内注射完成。
优选地，所述药物中的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐是口服剂型。
优选地，所述西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
3.氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在制备治疗重性抑郁障碍药物中的应用，所述的重性抑郁障碍可以是首次发作的重性抑郁障碍，复发的重性抑郁障碍，难治性抑郁症。
4.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述重性抑郁障碍是首次发作的。
优选地，在开始新一轮西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐治疗的第一天给药氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐一次。
优选地，所述氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐优选为注射剂型，更优选为静脉注射。
更优选地，其用量为0.5mg/kg氯胺酮或其药学上可接受的盐或0.25mg/kg S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。
所述药物中的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐是口服剂型。所述西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为20-60mg/天，优选20-40mg/天；艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量为10-20mg/天，优选10mg/天。最优选为10mg/天的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
5.氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在制备下述组合药物中的应用，所述组合药物选自氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的组合药物。
6.西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐在制备下述组合药物中的应用，所述组合选自氯胺酮或S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐和西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的组合。
7.一种药物制剂，其特征在于，含有氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，以及西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药物选自氯胺酮盐酸盐和艾司西酞普兰草酸盐。最优选地，所述氯胺酮盐酸盐的剂量为0.5mg/kg，艾司西酞普兰草酸盐的剂量为10mg/天。
8.一种药物组合，其特征在于，所述组合含有氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，以及西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
优选地，含有注射剂型的氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，口服制剂形式的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
9.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒含有氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，以及西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
优选地，所述试剂盒含有注射剂型的氯胺酮、S-(+)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，口服制剂形式的西酞普兰、艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。
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