CN106924181A - 混合有维生素的外周静脉给药用营养输液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供外周静脉给药用营养输液，所述营养输液由稳定地含有维生素B族和维生素C的、糖溶液和氨基酸溶液这两种溶液组成。一种外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液含有维生素B1、维生素B12和泛酸，并且pH为4.7～5.5；氨基酸溶液含有维生素B2、叶酸、维生素C和生物素，并且pH为7.0～7.5。

Description

混合有维生素的外周静脉给药用营养输液
本申请是申请号为201180022729.3、申请日为2011年5月2日、发明名称为“混合有维生素的外周静脉给药用营养输液”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及由糖溶液和氨基酸溶液这两种溶液组成、并混合有维生素B族和维生素C的外周静脉给药用营养输液。
背景技术
为了给无法经口服补充营养或经口服营养补充不足的患者补充糖质、氨基酸、电解质等维持生命所必需的营养素，广泛实行通过静脉给予输液的经静脉营养疗法。经静脉营养疗法根据给药途径大致分为中心静脉营养疗法和外周静脉营养疗法这两类。
中心静脉营养疗法是用较长期间从中心静脉给予具有高热量的输液，因此必须适当添加在给药期间有可能缺乏的维生素类和微量元素。在医疗现场，维生素制剂或微量元素制剂是通过混注在用时添加在输液中。但是，混注的操作繁杂，而且担心通过混注操作会有细菌污染或异物混入，有时还会成为医疗事故的一个原因。因此，关于长期使用的中心静脉给药用的高热量输液，有人在进行含有还原糖、氨基酸、电解质和维生素、且可以在无菌状态下混合溶液的制剂的开发，并已实际应用。例如，专利文献1、专利文献2、非专利文献1和非专利文献2中公开了混合有维生素的中心静脉营养用输液剂。
另一方面，外周静脉营养疗法是从外周静脉给予相对于中心静脉营养疗法中给予的热量具有30～60%左右的热量的营养输液。给药期间较短为3天～两周，当初关于混合维生素并没有特别考虑。但是，有报道称：在外周静脉营养疗法中维生素B1的浓度降低(非专利文献3)，维生素B1缺乏极有可能引起乳酸中毒等严重的副作用，因此为了提高安全性，有人报道了预先混合维生素B1的外周静脉营养输液剂(专利文献3)。有几种制剂已实际应用(非专利文献4、5、6)。
最近，还有报道称：在作为外周静脉用输液的对象的患者中，也存在着维生素B1以外的维生素类的潜在性缺乏，在外周静脉用输液中也应该照顾到特别是糖和氨基酸的代谢所必需的多种维生素的混合(专利文献4)。
但是，还原糖、氨基酸、电解质和维生素类各成分显示出充分的稳定性或溶解性的pH范围不同，另一方面，在外周静脉给药用营养输液中，若给药时的输液的pH为酸性，则容易发生静脉炎或血管痛，优选pH为中性。而且，各成分会发生相互作用。因此，人们希望开发考虑了这一点的预先混合维生素类的稳定的外周静脉给药用营养输液。
例如，叶酸在糖电解质溶液的酸性范围中会产生混浊，将其混合在氨基酸溶液中时，若与维生素B2或维生素C等共存，则也会发生配伍变化，难以得到稳定的制剂。因此，在中心静脉营养疗法中使用的、混合有维生素的中心静脉给药用输液中，通过设置与糖电解质或氨基酸溶液隔离的第3室使叶酸与糖电解质溶液或维生素B2和维生素C隔离来谋求稳定化(专利文献2、非专利文献1、非专利文献2)。另外，还公开了在由糖溶液和氨基酸溶液这两种溶液组成的中心静脉给药用输液中混合维生素的方法，但糖溶液和氨基酸溶液的pH分别为3.5～4.5和5.0～7.0，两种溶液的pH均呈酸性(专利文献5、专利文献6)。在外周静脉给药用营养输液方面，专利文献4中公开了将维生素B12混合在不含亚硫酸盐的氨基酸溶液中、将维生素B1混合在糖溶液中等混合维生素B族的外周静脉给药用输液。但是，由于维生素C、生物素和泛酸等有时还分解其他的维生素B族，因此记载着优选在临给药前添加。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-158061号公报；
专利文献2：日本特开2001-55328号公报；
专利文献3：日本特开2003-55195号公报；
专利文献4：日本特开2006-137745号公报；
专利文献5：日本特开H10-203959号公报；
专利文献6：日本特开2004-1900号公报；
非专利文献
非专利文献1：フルカリック(注册商标) 医疗用药品的附属文书(医療用医薬品の添付文書)，2009年10月修订；
非专利文献2：ネオパレン(注册商标) 医疗用药品的附属文书，2009年7月修订；
非专利文献3：中村等人，「救急患者における末梢静脈栄養施行下の血中ビタミンB1濃度について」、外科と代謝・栄養，36(6)，第307页(2002)；
非专利文献4：パレセーフ(注册商标) 医疗用药品的附属文书，2010年4月修订；
非专利文献5：アミグランド(注册商标) 医疗用药品的附属文书，2009年10月修订；
非专利文献6：ビーフリード(注册商标) 医疗用药品的附属文书，2009年7月修订。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明提供外周静脉给药用营养输液，其中含有还原糖、氨基酸和电解质，而且还稳定地含有维生素B族和维生素C。
解决课题的方法
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：在由糖溶液和氨基酸溶液这两种溶液组成的外周静脉给药用营养输液中，通过向该两种药液中分配各种维生素、并且将该两种药液分别调节至特定的pH，可以长期稳定地维持各种维生素；以及使用时即使在混合糖溶液和氨基酸溶液时，有效成分的含量下降也少，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下(1)～(8)的外周静脉给药用营养输液。
(1) 外周静脉给药用营养输液，其特征在于：是由含有还原糖的糖溶液和含有氨基酸的氨基酸溶液这两种溶液组成的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液进一步含有维生素B1、维生素B12和泛酸类，并且pH为4.7～5.5；氨基酸溶液进一步含有维生素B2、叶酸、维生素C和生物素，并且pH为7.0～7.5。
(2) 上述的外周静脉给药用营养输液，其中，还原糖为葡萄糖，在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中，葡萄糖的浓度为4～10w/v%。
(3) 上述的外周静脉给药用营养输液，其中，氨基酸溶液进一步含有25～100mg/L的亚硫酸盐。
(4) 上述的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液进一步含有维生素B6，氨基酸溶液进一步含有烟酸衍生物。
(5) 上述的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液含有乙酸作为pH调节剂，并且氨基酸溶液含有枸橼酸作为pH调节剂。
(6) 上述(5)所述的外周静脉给药用营养输液，其特征在于：将糖溶液和氨基酸溶液混合而得到的混合液的pH为6.5～7.4，并且混合液的枸橼酸浓度为5～15mEq/L。
(7) 上述的外周静脉给药用营养输液，其中，在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中，混合水溶性维生素成分使之达到下述的组成范围：
维生素B1为1～10mg/L、
维生素B2以核黄素换算计为1～5mg/L、
维生素B6为1～5mg/L、
维生素B12为1～10μg/L、
泛酸类为4～16mg/L、
烟酸衍生物为10～40mg/L、
叶酸为100～400μg/L、
生物素为25～100μg/L、
维生素C为50～200mg/L。
(8) 上述的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液进一步含有0.5～2g/L的氯化钠、0.2～1g/L的氯化钙水合物、2～15g/L的乳酸钠、0.5～2g/L的硫酸镁水合物、1～4mg/L的硫酸锌水合物，氨基酸溶液以游离氨基酸换算计含有50～300g/L的氨基酸，糖溶液与氨基酸溶液的体积比率为2～3：1。
本发明还提供营养疗法，该营养疗法包括：对于经口服营养补充不足的患者，通过外周静脉给予上述(1)～(8)的外周静脉给药用输液。
本发明还提供上述(1)～(8)的外周静脉给药用输液，该输液用于对经口服营养补充不足的患者通过外周静脉给予营养。
发明效果
本发明的外周静脉给药用营养输液稳定地含有还原糖、氨基酸、电解质、维生素B族和维生素C，并且使用时pH为适于外周静脉给药的范围，可以简便且安全地进行维生素类缺乏的可能性小的营养补充。
具体实施方式
以下，对本发明的外周静脉给药用营养输液(以下，有时还称作“本发明的输液剂”)进行详细说明。
本发明的输液剂中的糖溶液以还原糖作为基本组成，优选不含亚硫酸及其盐。对可以使用的还原糖没有特别限定，只要是通常输液剂中使用的还原糖即可，例如有葡萄糖、果糖、麦芽糖，但从生物利用度的角度考虑，特别优选葡萄糖。在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中还原糖的浓度优选为4～10w/v%。特别优选7～8w/v%。还原糖的浓度为4w/v%以下时，容易发生异化作用；而当超过10w/v%时，药液的渗透压升高，成为静脉炎或血管痛的病因，因此不优选。
向糖溶液中混合维生素B1、维生素B12和泛酸类。上述维生素可以是其本身，也可以是其盐或其衍生物的形式，维生素B1例如包括硫胺、二硫化硫胺、呋喃硫胺、苯磷硫胺以及它们的盐等，特别优选硫胺氯化物盐酸盐；维生素B12例如包括氰钴铵及其盐，特别优选氰钴铵；泛酸类例如包括泛酸或其钙盐、泛酰醇等，优选为泛酰醇。
另外，优选在糖溶液中进一步混合维生素B6。这里，维生素B6可以是其本身，还可以以其盐或其衍生物的形式使用，维生素B6例如包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺以及它们的盐等，优选盐酸吡哆醇。
将糖溶液的pH调节至4.7～5.5、更优选4.9～5.5。作为pH调节剂，可以适当使用通常使用的有机酸、无机酸、有机碱、无机碱来进行调节，但特别是为了提高维生素B1的稳定性，优选使用乙酸。pH为4.7～5.5时，制备时不易受到糖溶液中残留的溶氧的影响，可以抑制以维生素B1为代表的各种维生素在高压蒸气灭菌或加热灭菌时含量降低。因此，即使不严密地控制溶氧和容器内空间部分的残留氧量，也可以稳定地进行制备。例如，即使糖溶液中存在约4ppm的溶氧，也可以稳定地进行制备。
作为氨基酸溶液中所混合的氨基酸，可以列举一直以来以给生物体补充营养为目的的氨基酸输液中所含的氨基酸(必须氨基酸和非必须氨基酸)。特别优选富含支链氨基酸(L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸)的组成。这些氨基酸通常以游离氨基酸的形式使用，但并不特别限于游离形式，还可以使用药理上可接受的盐，而且其中的一部分还可以以L-乙酰半胱氨酸这种酰基体或丙氨酰谷氨酰胺这种肽的形式使用。为了抑制蛋白的异化或合成亢进，混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中所含的氨基酸总量以游离氨基酸换算计优选为20～40g/L。
混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中优选的氨基酸的混合量(游离氨基酸换算)如下：
L-异亮氨酸为0.2～14.0g/L、进一步优选1.0～6.0g/L、
L-亮氨酸为0.4～20.0g/L、进一步优选1.0～10.0g/L、
L-赖氨酸为0.2～14.0g/L、进一步优选1.0～5.0g/L、
L-甲硫氨酸为0.1～8.0g/L、进一步优选0.5～5.0g/L、
L-苯丙氨酸为0.2～12.0g/L、进一步优选1.0～5.0g/L、
L-苏氨酸为0.1～8.0g/L、进一步优选0.5～4.0g/L、
L-色氨酸为0.04～3.0g/L、进一步优选0.2～1.5g/L、
L-缬氨酸为0.1～16.0g/L、进一步优选1.0～6.0g/L、
L-丙氨酸为0.2～14.0g/L、进一步优选1.0～6.0g/L、
L-精氨酸为0.2～14.0g/L、进一步优选1.0～7.0g/L、
L-天冬氨酸为0.01～4.0g/L、进一步优选0.1～2.0g/L、
L-谷氨酸为0.01～6.0g/L、进一步优选0.1～2.0g/L、
L-组氨酸为0.1～8.0g/L、进一步优选0.5～5.0g/L、
L-脯氨酸为0.1～10.0g/L、进一步优选0.5～5.0g/L、
L-丝氨酸为0.1～6.0g/L、进一步优选0.2～3.0g/L、
L-酪氨酸为0.01～2.0g/L、进一步优选0.05～1.0g/L、
甘氨酸为0.1～12.0g/L、进一步优选1.0～5.0g/L、
L-半胱氨酸为0.01～2.0g/L、进一步优选0.1～2.0g/L。
在氨基酸溶液中，作为维生素，混合维生素B2、叶酸、维生素C和生物素。这些维生素可以使用其本身，也可以以其盐或其衍生物的形式使用，维生素B2例如包括核黄素、核黄素磷酸酯及其钠盐、黄素单核苷酸，特别优选磷酸核黄素钠；作为叶酸，优选叶酸本身；维生素C例如包括抗坏血酸、抗坏血酸钠等，特别优选抗坏血酸；作为生物素，优选生物素本身。
另外，氨基酸溶液优选进一步混合烟酸衍生物。这里，烟酸衍生物例如包括烟酸、烟酸酰胺、烟酸钠盐、烟酸甲酯，优选为烟酸酰胺。
将氨基酸溶液的pH调节至7.0～7.5、特别优选7.0～7.2。另外，还优选7.1～7.5，其中还特别优选7.1～7.2。通过使pH达到7.0～7.5，可以将维生素B2、维生素C和叶酸稳定地混合在氨基酸溶液中。而且还可以稳定地混合生物素。pH不足7时，特别是叶酸不稳定；若pH超过7.5，则维生素B2变得不稳定。对氨基酸溶液的pH调节剂没有特别限定，只要是生理上可接受的物质即可，例如可以使用有机酸、无机酸、有机碱、无机碱，但特别优选枸橼酸。使用枸橼酸时，混合糖溶液和氨基酸溶液而得到的混合液中的枸橼酸浓度为5～15mEq/L、优选为10～15mEq/L。若超过15mEq/L，则氨基酸溶液的pH不足7，叶酸等维生素的稳定性降低。不足5mEq/L时，混合糖溶液和氨基酸溶液而得到的混合液中的维生素C的稳定性降低。
氨基酸溶液优选添加亚硫酸盐作为稳定化剂。作为亚硫酸盐，优选亚硫酸氢钠，优选在氨基酸溶液中添加使之达到25～100mg/L、优选25～70mg/L。亚硫酸盐不足25mg/L时，制备时和保存时色氨酸或N-乙酰半胱氨酸等易氧化性氨基酸的稳定性降低；亚硫酸盐为100mg/L以上时，氨基酸溶液中混合的叶酸的稳定性降低。另外，在混合糖溶液和氨基酸溶液时，维生素B1的分解依赖于亚硫酸盐的浓度而进行，因此亚硫酸盐浓度优选为100mg/L以下。
可以在糖溶液和氨基酸溶液中均混合电解质。对电解质没有特别限定，只要是在普通电解质输液等中使用的电解质即可，例如可以列举：提供钠离子(Na+)、氯化物离子(Cl-)、镁离子(Mg2+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、磷酸根离子(更具体而言，有磷酸氢根离子(HPO4 2-)或磷酸二氢根离子(H2PO4 -))、锌离子(Zn2+)等离子的水溶性盐。
作为提供钠离子的水溶性盐，例如有氯化钠、乙酸钠、枸橼酸钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘油磷酸钠、硫酸钠、碳酸氢钠等，优选列举氯化钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠。
在提供氯化物离子的水溶性盐中，例如可以列举：氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。
在提供镁离子的水溶性盐中，例如可以列举硫酸镁、氯化镁、乙酸镁等，优选列举氯化镁。
在提供钾离子的水溶性盐中，例如可以列举氯化钾、碘化钾、乙酸钾、枸橼酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、甘油磷酸钾、硫酸钾、乳酸钾等，优选列举氯化钾。
在提供钙离子的水溶性盐中，例如可以列举氯化钙、葡萄糖酸钙、泛酸钙、乳酸钙、乙酸钙等，优选列举氯化钙。
在提供磷酸根离子的水溶性盐中，例如可以列举磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢镁、磷酸二氢镁、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢钙、磷酸二氢钙等。
在提供锌离子的水溶性盐中，例如可以列举硫酸锌等。
需要说明的是，作为本发明的输液剂所含有的电解质，还可以使用水合物等形式的组合物。
混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的混合液从外周静脉进行给药。为了防止血管痛或静脉炎，混合液的pH优选为中性、更具体为6.5～7.4。同样，为了防止血管痛或静脉炎，滴定酸度优选为10以下。在本发明的输液剂中，糖溶液的pH为4.7～5.5的范围、氨基酸溶液的pH为7.0～7.5的范围，可以兼具糖溶液和氨基酸溶液中所含的维生素的稳定性和混合液的pH6.5～7.4。
关于糖溶液与氨基酸溶液的体积比率，以氨基酸溶液为1，优选糖溶液为2～3。这里，优选糖溶液进一步含有0.5～2g/L的氯化钠、0.2～1g/L的氯化钙水合物、2～15g/L的乳酸钠、0.5～2g/L的硫酸镁水合物、1～4mg/L的硫酸锌水合物，优选氨基酸溶液以游离氨基酸换算计含有50～300g/L的氨基酸。
在本发明的输液剂中，混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的混合液中的水溶性维生素成分的浓度分别优选如下：
维生素B1为1～10mg/L、
维生素B2以核黄素换算计为1～5mg/L、
维生素B6为1～5mg/L、
维生素B12为1～10μg/L、
泛酸类为4～16mg/L、
烟酸衍生物为10～40mg/L、
叶酸为100～400μg/L、
生物素为25～100μg/L、
维生素C为50～200mg/L。
关于混合糖溶液和氨基酸溶液而得到的混合液中的成分，除稳定化剂外，优选至少维持混合后24小时的稳定性。具体而言，与刚刚混合后的含量相比，优选24小时后的含量降低在10%以下、特别优选在5%以下。这种情况下，由于给药中的维生素含量降低得到抑制，因此可以降低患者维生素不足的风险。
对用于收纳本发明的输液剂的容器、即收纳糖溶液和氨基酸溶液的各室用可连通的隔壁隔开的多室容器没有特别限定，例如可以使用公知的容器。作为材质，例如优选聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃等，根据需要，可以制成多层膜。其中，隔壁由易剥离密封垫构成的输液袋，因其给药时的连通操作简单而优选。
糖溶液和氨基酸溶液的填充可以按照常规方法进行。各室的空间部分优选用氮气置换，但不要求置换率为100%的严密的置换率。
填充了药液的容器按照常规方法在氮气下进行加热灭菌，灭菌后与脱氧剂一起封入由具避光性的不透气性多层膜制成的外包装材料中包装。
实施例
接下来，列举实施例以更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
按照表1记载的量，将葡萄糖和电解质溶解于注射用水中，之后溶解盐酸硫胺、盐酸吡哆醇、氰钴铵和泛酰醇。使用乙酸将pH调节至5.1后，使总量达到350mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备糖溶液。
将350mL糖溶液填充在用隔壁隔开的聚乙烯制多室容器的一个室中，密封。需要说明的是，药液没有充氮，容器的空间部分也没有进行氮置换。测定填充、密封后的药液中的溶氧时，结果为约4ppm。将填充有溶液的容器按照常规方法在氮置换下进行高压蒸气灭菌，之后与脱氧剂(エージレス、三菱ガス化学(株)制)一起封入由具遮光性的不透气性薄膜制成的外包装材料中，得到输液剂。
[表1]
比较例1
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到4.5以外，与实施例1同样地得到输液剂。
试验例1：糖溶液pH的设定
利用液相色谱法测定上述实施例1、比较例1中制备的输液剂在25℃、60%RH的条件下保存两周和1个月后的硫胺含量。结果见表2。需要说明的是，含量以相对于混合量的百分比表示。在实施例1中，显示维生素B1稳定。而在比较例1中，维生素B1的含量下降大。
[表2]
pH 灭菌后 保存两周 保存1个月
实施例1 5.1 90.8% 91.7% 90.7%
比较例1 4.5 91.4% 82.4% 81.2%
实施例2
按照表1记载的量，将葡萄糖和电解质溶解于注射用水中，之后溶解盐酸硫胺、盐酸吡哆醇、氰钴铵和泛酰醇。使用乙酸将pH调节至5.1后，使总量达到350mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备糖溶液。
将350mL糖溶液填充在用隔壁隔开的聚乙烯制多室容器的一个室中，将空间部分进行氮置换后密封。测定填充、密封后的药液中的溶氧时，结果为约0.4ppm。将填充有溶液的容器按照常规方法在氮置换下进行高压蒸气灭菌，之后与脱氧剂(エージレス、三菱ガス化学(株)制)一起封入由具遮光性的不透气性薄膜制成的外包装材料中，得到输液剂。
实施例3、3-2和3-3
除了使用表3所示的pH调节剂调节至设定的pH以外，与实施例2同样地制备输液剂，得到实施例3、实施例3-2和实施例3-3。
[表3]
pH调节剂 设定pH
实施例3 乙酸 4.8
实施例3-2 枸橼酸 5.1
实施例3-3 枸橼酸 4.8
试验例2：糖溶液的pH调节剂的设定
利用液相色谱法测定上述各实施例2、3、3-2、3-3中制备的输液剂在40℃、75%RH的条件下保存1个月后的维生素B1含量、维生素B6含量、维生素B12含量。结果见表4。需要说明的是，含量以相对于混合量的百分比表示。与乙酸相比，pH调节剂为枸橼酸时，在维生素B1和维生素B12中确认到含量降低的趋势。在pH5.1时该趋势显著。
[表4]
pH pH调节剂 维生素B1 维生素B6 维生素B12
实施例2 5.1 乙酸 89.7% 96.0% 92.7%
实施例3 4.8 乙酸 87.9% 95.2% 91.5%
实施例3-2 5.1 枸橼酸 85.1% 95.2% 87.3%
实施例3-3 4.8 枸橼酸 86.5% 96.8% 88.2%
实施例4
按照表5记载的量，将各氨基酸溶解于注射用水中，之后溶解磷酸核黄素钠、抗坏血酸、叶酸、生物素和烟酸酰胺。溶解作为稳定化剂的亚硫酸氢钠。使用枸橼酸将pH调节至7.2，之后添加水，使总量达到150mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备氨基酸溶液。
在氮置换下将150mL氨基酸溶液填充在用隔壁隔开的聚乙烯制多室容器的一个室中，密封。将填充有溶液的容器按照常规方法在氮气下进行高压蒸气灭菌，之后与脱氧剂(エージレス、三菱ガス化学(株)制)一起封入由具遮光性的不透气性薄膜制成的外包装材料中，得到输液剂。
[表5]
实施例5和比较例2、3
除了使用枸橼酸调节至表6所示的pH以外，与实施例4同样地制备输液剂，得到实施例5、比较例2和比较例3。
[表6]
调节pH
实施例5 7.0
比较例2 6.8
比较例3 6.5
试验例3：氨基酸溶液pH的设定
将实施例4、5和比较例2、3中制备的输液剂在25℃、60%RH下保存12个月，在保存6个月时和保存12个月时测定叶酸和维生素B2。结果见表7。需要说明的是，含量以相对于混合量的百分比表示。确认pH为7.0以上的实施例4、5即使长期保存后也稳定。而比较例2、3中叶酸的含量下降大，pH为6.5时显著。
[表7]
实施例6、7和实施例7-2
除了达到表8所示的亚硫酸氢钠混合量以外，与实施例4同样地制备输液剂，得到实施例6、实施例7和实施例7-2。
[表8]
亚硫酸氢钠混合量
实施例6 3.75mg
实施例7 15mg
实施例7-2 30mg
试验例4：亚硫酸氢钠量的设定
将实施例4、6、7和实施例7-2中制备的输液剂在60℃下保存21天，测定叶酸和N-乙酰半胱氨酸(NAC)的残留率，结果见表9。需要说明的是，含量以相对于混合量的百分比表示。与实施例4、6和7相比，在亚硫酸氢钠浓度高的实施例7-2中，叶酸的含量下降大。另外，NAC在25mg/L的亚硫酸氢钠浓度下也显示出高的稳定性。
[表9]
亚硫酸氢钠浓度 叶酸 NAC
实施例6 25 mg/L 90.7% 94.3%
实施例4 50 mg/L 88.4% 95.1%
实施例7 100 mg/L 83.2% 95.8%
实施例7-2 200 mg/L 72.9% 95.4%
实施例8
按照表1记载的量，将葡萄糖和电解质溶解于注射用水中，之后溶解盐酸硫胺、盐酸吡哆醇、氰钴铵和泛酰醇。使用乙酸将pH调节至5.1，之后使总量达到350mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备糖溶液。
另外，按照表5记载的量，将各氨基酸溶解于注射用水中，之后溶解磷酸核黄素钠、抗坏血酸、叶酸、生物素和烟酸酰胺。溶解作为稳定化剂的亚硫酸氢钠。添加0.175g枸橼酸一水合物，再使用乙酸将pH调节至7.0，之后使总量达到150mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备氨基酸溶液。
将上述的350mL糖溶液、150mL氨基酸溶液分别填充在用可连通的隔壁隔开的聚乙烯制多室容器的各室中，将空间部分进行氮置换后密封。测定填充、密封后的糖溶液中的溶氧时，结果为约0.4ppm。将填充有溶液的容器按照常规方法在氮气下进行高压蒸气灭菌，之后与脱氧剂(エージレス、三菱ガス化学(株)制)一起封入由具遮光性的不透气性薄膜制成的外包装材料中，得到本发明的输液制剂。糖溶液与氨基酸溶液混合时的pH为6.8。
实施例9、10、10-2
关于氨基酸溶液，按照表10记载的量，添加枸橼酸一水合物，再用记载的pH调节剂将pH调节至7.0，除此以外，与实施例8同样地制备输液剂，得到实施例9、10和10-2。混合上述输液剂的糖溶液和氨基酸溶液时pH为6.8。
[表10]
枸橼酸一水合物添加量 pH调节剂 调节pH
实施例9 0.35g 乙酸 pH7.0
实施例10 0.53g 1N NaOH溶液 pH7.0
实施例10-2 0.0g 乙酸 pH7.0
试验例5：氨基酸溶液的pH调节剂的设定
对于实施例8～10和实施例10-2中制备的输液剂，在室温下开通隔壁部，将糖溶液和氨基酸溶液充分混合，于0小时后、12小时后和24小时后进行取样，利用滴定法测定维生素C含量。需要说明的是，在避光下进行保存。结果见表11。以刚刚混合后的测定值为100%，各测定时刻的含量以百分比表示。在实施例8～10中，混合后24小时后的维生素C含量为90%以上。
[表11]
混合液中的枸橼酸浓度 混合后12小时后 混合24小时后
实施例10-2 0 mEq/L 95.0% 86.9%
实施例8 5 mEq/L 95.5% 91.0%
实施例9 10 mEq/L 95.0% 92.3%
实施例10 15 mEq/L 98.0% 95.5%
实施例11
按照表1记载的量，将葡萄糖和电解质溶解于注射用水中，之后溶解盐酸硫胺、盐酸吡哆醇、氰钴铵和泛酰醇。使用乙酸将pH调节至5.1，之后使总量达到350mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备糖溶液。
另外，按照表5记载的量，将各氨基酸溶解于注射用水中，之后溶解磷酸核黄素钠、抗坏血酸、叶酸、生物素和烟酸酰胺。溶解作为稳定化剂的亚硫酸氢钠。使用枸橼酸将pH添加至7.2，之后使总量达到150mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备氨基酸溶液。
将上述的350mL糖溶液、150mL氨基酸溶液分别填充在用可连通的隔壁隔开的聚乙烯制多室容器的各室中，将空间部分进行氮置换后密封。测定填充、密封后的糖溶液中的溶氧时，结果为约0.4ppm。按照常规方法在氮气下进行高压蒸气灭菌，之后将制剂与脱氧剂(エージレス、三菱ガス化学(株)制)一起封入由具遮光性的不透气性薄膜制成的外包装材料中，得到本发明的输液制剂。
试验例6：各维生素的稳定性
将实施例11中制备的输液制剂在40℃、75%RH下保存3个月，测定各维生素的残留率，结果见表12。需要说明的是，含量以相对于混合量的百分比表示。根据该结果，认为本发明的输液剂对于长期保存是稳定的。
[表12]
刚刚灭菌后 保存1个月 保存3个月
维生素B1 93.3% 90.6% 83.5%
维生素B6 97.1% 96.7% 97.3%
维生素B12 86.3% 89.7% 91.2%
泛酰醇 97.8% 97.6% 96.8%
维生素B2 94.7% 94.3% 92.6%
维生素C 96.1% 97.6% 99.7%
叶酸 95.8% 96.5% 89.7%
生物素 93.6% - 91.4%
烟酸酰胺 100.9% 101.5% 99.6%
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　-：未测定
试验例7：混合液的稳定性
对于实施例11中得到的输液制剂，在室温下开通隔壁部，将糖溶液和氨基酸溶液充分混合，于0小时后、24小时后和48小时后进行取样，测定各维生素和N-乙酰半胱氨酸的含量。需要说明的是，在避光下进行保存。结果见表13。以刚刚混合后的测定值为100%，各测定时刻的含量以百分比表示。结果显示：各成分直至混合后48小时均稳定。
[表13]
24小时后 48小时后
维生素B1 99.4% 94.1%
维生素B6 100.6% 99.9%
维生素B12 96.0% 97.9%
泛酰醇 100.0% 100.2%
维生素B2 - 99.8%
维生素C 97.1% 92.2%
叶酸 96.4% 96.2%
生物素 97.9% 96.7%
烟酸酰胺 96.6% 97.2%
N-乙酰半胱氨酸 98.3% 97.5%
参考例1
将37.5g葡萄糖、0.56g葡萄糖酸钙和1.0mg盐酸硫胺溶解于注射用水中。使用乙酸将pH调节至5.5，之后加入水使总量达到350mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备糖溶液。
将350mL糖溶液填充在用隔壁隔开的聚乙烯制多室容器的一个室中，密封。需要说明的是，药液没有充氮，容器的空间部分也没有进行氮置换。测定填充密封后的药液中的溶氧时，结果为约4ppm。将填充有溶液的容器按照常规方法在氮置换下进行高压蒸气灭菌，之后与脱氧剂(エージレス、三菱ガス化学(株)制)一起封入由不透气性薄膜制成的外包装材料中，得到输液制剂。
参考例2
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到5.0以外，与参考例1同样地得到输液制剂。
参考例3
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到4.5以外，与参考例1同样地得到输液制剂。
参考例4
按照表14记载的量，将葡萄糖和电解质溶解于注射用水中，之后溶解维生素B1(盐酸硫胺)。使用乙酸将pH调节至5.3，之后加入水使总量达到350mL，使用膜滤器(0.2μm)进行过滤，制备糖溶液。
将350mL糖溶液填充在用隔壁隔开的多室容器的一个室中，密封。需要说明的是，药液没有充氮，容器的空间部分也没有进行氮置换。测定填充、密封后的药液中的溶氧时，结果为约4ppm。将填充有溶液的容器按照常规方法在氮置换下进行高压蒸气灭菌，之后与脱氧剂(エージレス、三菱ガス化学(株)制)一起封入由不透气性薄膜制成的外包装材料中，得到输液制剂。
[表14]
参考例5
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到5.1以外，与参考例4同样地得到输液制剂。
参考例6
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到4.9以外，与参考例4同样地得到输液制剂。
参考例7
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到4.7以外，与参考例4同样地得到输液制剂。
参考例8
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到4.5以外，与参考例4同样地得到输液制剂。
参考例9
除了使用乙酸作为pH调节剂使pH达到4.3以外，与参考例4同样地得到输液制剂。
试验例8
利用液相色谱法测定将上述各参考例1～9中制备的输液制剂在25℃、60%RH的条件下保存两周和1个月后的硫胺含量。结果见表15。需要说明的是，含量以相对于混合量的百分比表示。由该结果显示：pH为4.7～5.5时，没有受到溶氧的影响，维生素B1稳定。
[表15]
参考例 pH 灭菌前 灭菌后 保存两周 保存1个月
1 5.5 100 - 94.7 91.7
2 5.0 100 - 95.2 91.7
3 4.5 100 - 84.3 81.6
4 5.3 100 93.2 91.8 90.5
5 5.1 100 92.2 91.6 90.6
6 4.9 100 93.1 90.9 90.4
7 4.7 100 93.1 88.2 87.0
8 4.5 100 93.6 76.8 78.9
9 4.3 100 93.9 70.4 70.6
-：未测定
产业实用性
本发明是含有还原糖、氨基酸和电解质，还稳定地含有维生素B族和维生素C的外周静脉给药用营养输液，且作为维生素类缺乏的可能性小的外周静脉给药用营养输液可以在医疗上使用。

Claims (16)

1.外周静脉给药用营养输液，其特征在于：是由含有还原糖的糖溶液和含有氨基酸的氨基酸溶液这两种溶液组成的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液进一步含有维生素B1、维生素B12和泛酸类，并且pH为4.7～5.5；氨基酸溶液进一步含有维生素B2、叶酸、维生素C和生物素，并且pH为7.0～7.5。
2.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，还原糖为葡萄糖，在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中，葡萄糖的浓度为4～10w/v%。
3.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，氨基酸溶液进一步含有25～100mg/L的亚硫酸盐。
4.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液进一步含有维生素B6，氨基酸溶液进一步含有烟酸衍生物。
5.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液含有乙酸作为pH调节剂，并且氨基酸溶液含有枸橼酸作为pH调节剂。
6.权利要求5所述的外周静脉给药用营养输液，其特征在于：将糖溶液和氨基酸溶液混合而得到的混合液的pH为6.5～7.4，并且混合液的枸橼酸浓度为5～15mEq/L。
7.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中，混合水溶性维生素成分使之达到下述的组成范围：
维生素B1为1～10mg/L、
维生素B2以核黄素换算计为1～4mg/L、
维生素B6为1～5mg/L、
维生素B12为1～10μg/L、
泛酸类为4～16mg/L、
烟酸衍生物为10～40mg/L、
叶酸为100～400μg/L、
生物素为25～100μg/L、
维生素C为50～200mg/L。
8.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液进一步含有0.5～2g/L的氯化钠、0.2～1g/L的氯化钙水合物、2～15g/L的乳酸钠、0.5～2g/L的硫酸镁水合物、1～4mg/L的硫酸锌水合物，氨基酸溶液以游离氨基酸换算计含有50～300g/L的氨基酸，糖溶液与氨基酸溶液的体积比率为2～3：1。
9.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，所述氨基酸溶液进一步含有维生素B2、叶酸、维生素C和生物素，并且pH为7.1～7.5。
10.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，所述氨基酸溶液进一步含有L-色氨酸。
11.权利要求10所述的外周静脉给药用营养输液，其中，所述氨基酸溶液中的L-色氨酸的含量为0.04～3.0g/L。
12.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，所述氨基酸溶液进一步含有N-乙酰半胱氨酸。
13.权利要求12所述的外周静脉给药用营养输液，其中，所述氨基酸溶液中的N-乙酰半胱氨酸的含量以L-半胱氨酸换算计为0.01～2.0g/L。
14.权利要求1所述的外周静脉给药用营养输液，其中，
所述氨基酸溶液的pH为7.1～7.5，
所述氨基酸溶液含有枸橼酸作为pH调节剂，且含有25～100mg/L的亚硫酸盐，
将所述糖溶液和所述氨基酸溶液混合而得到的混合液的pH为6.5～7.4，并且枸橼酸浓度为5～15mEq/L、叶酸浓度为100～400μg/L，
所述氨基酸溶液进一步含有L-色氨酸，所述氨基酸溶液中的L-色氨酸的含量为0.04～3.0g/L，
所述氨基酸溶液进一步含有N-乙酰半胱氨酸，所述氨基酸溶液中的N-乙酰半胱氨酸的含量以L-半胱氨酸换算计为0.01～2.0g/L。
15.外周静脉给药用营养输液，其特征在于：是由含有还原糖的糖溶液和含有氨基酸的氨基酸溶液这两种溶液组成的外周静脉给药用营养输液，其中，糖溶液进一步含有维生素B1和维生素B12，并且pH为4.7～5.5；氨基酸溶液进一步含有维生素B2、叶酸和维生素C，并且pH为7.0～7.5，
所述还原糖为葡萄糖，在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的输液中，葡萄糖的浓度为4～10w/v%，
所述糖溶液含有乙酸作为pH调节剂，所述氨基酸溶液含有枸橼酸作为pH调节剂，
将所述糖溶液和所述氨基酸溶液混合而得到的混合液的pH为6.5～7.4，并且所述混合液的枸橼酸浓度为5～15mEq/L，
所述糖溶液进一步含有0.5～2g/L的氯化钠、0.2～1g/L的氯化钙水合物、2～15g/L的乳酸钠、0.5～2g/L的硫酸镁水合物、1～4mg/L的硫酸锌水合物。
16.外周静脉给药用营养输液，其特征在于，该外周静脉给药用营养输液包含：含有还原糖的糖溶液和含有氨基酸的氨基酸溶液，
所述糖溶液进一步含有维生素B1和维生素B12，并且pH为4.7～5.5，
所述氨基酸溶液进一步含有维生素B2、叶酸、维生素C和作为pH调节剂的枸橼酸，并且pH为7.0～7.5，
所述糖溶液与所述氨基酸溶液的体积比率为2～3：1，
将所述糖溶液和所述氨基酸溶液混合而得到的混合液的枸橼酸浓度为5～15mEq/L。
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