CN111423480A - 一种莱鲍迪苷e的晶型x、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种莱鲍迪苷E的晶型X、其制备方法和用途，属于化学制药领域。本发明提供的技术可以。本发明利用以低碳醇水为溶剂、利用悬钩子苷增溶，结晶得到晶型为X的莱鲍迪苷E晶体，克服了莱鲍迪苷E在醇水溶剂中溶解度过低，以致于难以高效率大量获得结晶的困难。使用XRD、DSC、TGA和偏光显微等技术手段对所述晶型为X的莱鲍迪苷E晶体进行表征，发现所述晶型为X的莱鲍迪苷E晶体具有结晶度高、稳定性好等优点。本发明涉及的制备方法简单，易于操作，重现性好，可以批量稳定地获得目标晶体。

Description

一种莱鲍迪苷E的晶型X、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种莱鲍迪苷E的晶型X、其制备方法和用途，属于化学制药领域。
背景技术
甜菊糖苷作为一种高倍甜味剂，除在饮料、酱油、各种海洋食品、泡菜、糖果和焙烤食品等中广泛应用外，还具有药物活性，在医药临床上具有降糖、抗肿瘤、防龋齿、降压、抗炎和抗氧化活性等作用。甜菊糖具有非发酵性，不影响食品的凝固性、粘稠性，不易霉变，加工过程不会引起美拉德反应，不能被微生物利用，从而可延长甜菊糖制品的保质期，易于储运。
莱鲍迪苷E是莱鲍迪苷A的同分异构体，极性相近，不易分离。由于莱鲍迪苷E在甜叶菊中含量少，对它的研究和利用并不充分。1977年坂本征则等人从甜叶菊中分离并表征了莱鲍迪苷E，其结构如下式(Ⅰ)所示。美国专利US 20190269162 A1公开了使用莱鲍迪苷E作为口服消费品中的添加剂，但是所使用的莱鲍迪苷E为多晶型或无定型的莱鲍迪苷E。
Figure BDA0002453553900000011
不同晶型的同一化合物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观及生物有效性等方面有显著差异，从而影响其稳定性和生物利用度。专利CN 105037458 A公开了一种莱鲍迪苷D的多种晶型。专利US 20130267693 Al公开了莱鲍迪苷B的四种晶型。药物多晶型现象的研究已经成为制药工艺及新药制剂确定前必不可少的重要部分。但是莱鲍迪苷E的晶体结构和结晶方法均少见报道。
通常情况下，在使用溶解后浓缩的方法进行结晶时，如果目标物质在溶剂中的溶解度过低，则难以大量获得晶体。对于莱鲍迪苷E，在发明人以喷雾干燥所得的纯度为95％的莱鲍迪苷E粉末为原料制备晶体时，发明人发现莱鲍迪苷E在25℃下于水中的溶解度仅为0.034％(即0.34mg/mL)，在乙醇水溶液中的室温最高溶解度也仅约为0.38％(即3.8mg/mL)，65℃下在95％乙醇水溶液中的溶解度也不足1％(即10mg/mL)(参见说明书附图5、6)；过低的溶解度导致难以利用溶解后浓缩的方法获得大量莱鲍迪苷E的晶体。
发明内容
[技术问题]
本发明要解决的技术问题是提高莱鲍迪苷E在结晶用的溶剂中的溶解度，以从而实现批量制备结晶度高、稳定性高的莱鲍迪苷E的晶型X。
[技术方案]
本发明提供了一种晶型为X的莱鲍迪苷E晶体，所述莱鲍迪苷E的结构如式I所示，所述晶型X的X-射线粉末衍射(XRD)图在下述2θ±0.1°角有特征峰：5.45、9.95、12.85、16.06、18.72、19.27以及22.23。
所述晶型X使用Cu-Ka射线测得的X-射线粉末衍射图谱中，其2θ±0.1°角值、晶面间距d和衍射峰的相对强度具有如下表1所示的特征。
表1
Figure BDA0002453553900000021
更具体地，晶型为X的莱鲍迪苷E晶体的差示扫描量热分析在50-150℃和180-200℃范围内有特征吸放热峰。
本发明还提供一种制备所述具有晶型X的莱鲍迪苷E晶体的方法，包括以下步骤：
首先，在低于溶剂沸点5-10℃的温度下，将莱鲍迪苷E加入悬钩子苷溶液中，搅拌后得到混悬溶液；然后，将上述混悬溶液趁热过滤，分别得到滤渣和上清液；再以20-60rpm的速度搅拌上述上清液、冷却到-5-25℃，过滤并收集析出的白色固体，用同种溶剂于5-25℃温度下洗涤晶体，干燥经过洗涤的晶体后，即得到具有晶型X的莱鲍迪苷E晶体。
更具体地，所述过滤可以采用离心、抽滤、板框压滤等方式。
更具体地，所述悬钩子苷的纯度(质量百分数)为50％-100％。如果使用含杂质的悬钩子苷，则其余成分为源自甜叶菊的甜菊糖苷，其中，莱鲍迪苷A的质量含量分别不超过悬钩子苷的总质量的5％，斯替夫苷的质量含量不超过其它甜菊糖苷的总质量的5％。
更具体地，所述悬钩子苷溶液中，悬钩子苷和其它甜菊糖苷的总质量浓度为0.1％-5％，所加入的莱鲍迪苷E在混悬溶液中的质量为悬钩子苷和其它甜菊糖苷的总质量的20-50倍，但所加入的莱鲍迪苷E在混悬溶液中的最终质量浓度最高不超过80％。
更具体地，制备混悬溶液时所述莱鲍迪苷E的干物质纯度为70％-100％。
更具体地，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇中的一种或两种及以上的混合物。
更具体地，所述上清液在搅拌下冷却时，其降温的速率为1-3℃/min。
更具体地，所述干燥可以采用真空干燥或挥发干燥。
本发明的再一个目的是提供所述新的莱鲍迪苷E晶体的用途，包括作为甜味剂添加到食品饮料中，或作为矫味剂添加到药物中。
[有益效果]
本发明以悬钩子苷为助溶剂提高了莱鲍迪苷E的溶解度。考虑到莱鲍迪苷E的用途，所添加的助溶剂必须是安全、允许食用的，最好和莱鲍迪苷E同种属性，虽然结构相似但是还要在后续结晶过程中容易和莱鲍迪苷E分离。悬钩子苷与其它甜菊糖苷相比，它可以大量助溶莱鲍迪苷E；而且在一定条件下，由于悬钩子苷与其它甜菊糖苷的极性差别较大(特别是莱鲍迪苷A和斯替夫苷)，随后可以通过结晶分离悬钩子苷与莱鲍迪苷E。
本发明提供的晶型为X的莱鲍迪苷E晶体的制备方法，可以克服莱鲍迪苷E在醇水溶剂中溶解度过低，以至于难以高效率大量获得结晶的困难。在悬钩子苷的参与下，在普通低碳醇水中也能够批量制备、结晶度高、稳定性高，其工艺简单、易于操作。
附图说明
图1是实施例1所得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体的X射线粉末衍射(XRD)图。
图2是实施例1所得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体与对照例一所得晶体的差示扫描量热分析(DSC)图。
图3是实施例1所得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体与对照例一所得晶体的热失重分析(TGA)图。
图4是实施例1所得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体与对照例一至对照例五所得晶体的偏光显微镜显微照片；(a)：晶型为X的莱鲍迪苷E晶体；(b)：对照例一；(c)：对照例二；(d)：对照例三；(e)：对照例四；(f)：对照例五。
图5是莱鲍迪苷E室温下在乙醇水溶液中的溶解度。
图6是莱鲍迪苷E在乙醇和95％乙醇中的溶解度与温度的关系。
图7是实施例1所得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体的HPLC图。
具体实施方式
下述实施例所用的原料莱鲍迪苷E是从常规分离提取的甜菊糖苷中通过柱层析或多级大孔树脂吸附后连续洗脱分离所得的。
实施例一
将1g纯度为95％的悬钩子苷溶于100mL 90％的乙醇水溶液中，并加热到70℃。将65g纯度为95％的莱鲍迪苷E缓慢加入到上述溶液中，70℃下搅拌后得到混悬溶液。然后趁热过滤，分别得上清液和滤渣。将上清液以20rpm的转速搅拌并以2℃/min的速度降温至4℃，析出白色固体。抽滤收集析出的白色固体，用10℃的90％乙醇水溶液洗涤晶体，然后将晶体在30℃下真空干燥，可得30g晶型为X的莱鲍迪苷E晶体，偏光显微照片如图4a所示。
实施例二
将2g纯度为95％的悬钩子苷溶于100mL 90％的甲醇水溶液中，并加热到58℃。将55g纯度为90％的莱鲍迪苷E缓慢加入到上述溶液中，搅拌后得到混悬溶液。然后趁热过滤，分别得上清液和滤渣。将上清液以50rpm的转速搅拌并以3℃/min的速度降温至10℃，析出白色固体。过滤收集析出的白色固体，用10℃的90％的甲醇水溶液洗涤晶体，然后将晶体在50℃下挥发干燥，可得35g晶型为X的莱鲍迪苷E晶体。
对照例一
在58℃下，将2g纯度为95％的莱鲍迪苷E加入100mL90％的甲醇水溶液中，以50rpm的转速搅拌并以3℃/min的速度降温至10℃，过滤得到白色固体。用10℃的90％的甲醇水溶液洗涤上述白色固体，于25℃真空干燥白色固体，得到78mg莱鲍迪苷E的晶体。所得莱鲍迪苷E的晶体偏光显微照片如图4b所示。
对照例二
在60℃下，将2g纯度为95％的莱鲍迪苷E加入45％的100mL丙醇水溶液中，搅拌2h后过滤，得到澄清溶液。将上述澄清溶液降温至10℃，析出白色固体；过滤，用10℃的45％的丙醇水溶液洗涤晶体，并在30℃真空干燥，得到白色固体80mg莱鲍迪苷E的晶体。所得莱鲍迪苷E的晶体偏光显微照片如图4c所示。
实施例三
将3g纯度为75％的悬钩子苷溶于100mL 95％的乙醇水溶液中，并加热到70℃。将80g纯度为80％的莱鲍迪苷E缓慢加入到上述溶液中，搅拌后得到混悬溶液。然后趁热过滤，分别得上清液和滤渣。将上清液以40rpm的转速搅拌并以1℃/min的速度降温至0℃，析出白色固体。过滤收集析出的白色固体，同时用25℃的95％的乙醇水溶液洗涤白色固体，然后将晶体在30℃真空干燥，可得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体。
对照例三
在60℃下，将10g纯度为90％的莱鲍迪苷E加入100mL 95％的乙醇水溶液中，搅拌2h后过滤，得到澄清溶液，将上述澄清溶液降温至0℃，析出白色固体，过滤，同时用25℃的95％的乙醇水溶液洗涤白色固体，然后将晶体在30℃真空干燥，所得莱鲍迪苷E的晶体偏光显微照片如图4d所示。
对照例四
在60℃下，将10g纯度为90％的莱鲍迪苷E加入含有1g吐温80的100mL95％的乙醇水溶液中，搅拌2h后过滤，得到澄清溶液，将上述澄清溶液降温至25℃，析出白色固体，过滤，同时用25℃的95％的乙醇水溶液洗涤白色固体，并在30℃真空干燥所得莱鲍迪苷E的晶体偏光显微照片如图4e所示。
实施例四
将1g纯度为70％的悬钩子苷溶于100mL80％的丙醇水溶液中，并加热到75℃。将30g纯度为90％的莱鲍迪苷E缓慢加入到上述溶液中，搅拌后得到混悬溶液。然后趁热过滤，分别得上清液和滤渣。将上清液在40rpm的转速下搅拌并以2℃/min的速度降温至25℃，析出白色固体。过滤收集析出的白色固体，同时用25℃的80％丙醇水溶液洗涤晶体，然后将晶体在30℃真空干燥，可得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体。
对照例五
在室温下，将5g纯度为90％的莱鲍迪苷E加入100mL丙酮中，搅拌12h后过滤，滤液在室温下静置，使溶液缓慢挥发，得到白色固体。白色固体在25℃下真空干燥，所得莱鲍迪苷E的晶体偏光显微照片如图4f所示。
对实施例1制得的晶型为X的莱鲍迪苷E晶体进行X射线粉末衍射分析(XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热失重分析(TGA)、偏光显微镜拍照、溶解度测定等。
XRD分析：采用德国布鲁克AXS有限公司的D8型X射线光电子能谱仪于室温进行检测，采用X射线2θ角扫描从5度到60度，扫描速度为2度/分钟。特定晶型的XRD衍射谱图的谱带是特征性的。虽然衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，但一套特征峰的位置对给定的晶体是特征性的。图1表明，XRD谱图显示所得晶型为X的莱鲍迪苷E晶体具有良好的结晶度。
DSC分析：采用德国耐驰仪器制造有限公司的204F1型差示扫描量热仪进行检测，气氛为氮气，加热速度为10K/min。其分析结果见图2。
TG分析：采用梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司的TGA/DSC1/1100SF型热重分析仪检测，温度范围30-600℃，扫描速率:10K/min，吹扫气为氮气20mL/min。其分析结果见图3。
偏光显微照片：采用卡尔.蔡司股份公司的Axio Imager A2POL型热台偏光显微镜进行实验，测试放大倍数为500倍。其分析结果见图4偏光显微照片显示，上述实施例制得的晶型为X的莱鲍迪苷E晶体为长型晶体，具有良好的形貌特征。
溶解度测定：在圆底烧瓶中加入适量的溶剂，然后缓慢加入晶型为X的莱鲍迪苷E晶体至出现浑浊。在恒温水浴锅中搅拌2h然后静置24h，取上层清液，用0.22μm滤膜过滤后用高效液相色谱仪分析溶液中莱鲍迪苷E的含量。高效液相色谱的分析条件参照GB8270(GB8270-2014食品安全国家标准食品添加剂甜菊糖苷)，以莱苞迪苷A标曲计算。
晶型为X的莱鲍迪苷E晶体的HPLC图(图7)表明，晶体中不含有悬钩子苷(保留时间应约在9min)。
本发明提供的晶型为X的莱鲍迪苷E晶体可作为甜味剂应用于食品、饮料及药品中。
实施例五一种甜味饮品
一种甜味饮品，其由以下原料组成：柠檬酸3g、木糖醇4g、异VC钠1.5g、果葡糖浆20g、麦芽糊精20g、水溶性膳食纤维2g、六偏磷酸钠1g以及晶型为X的莱鲍迪苷E晶体1g。
实施例六一种土豆甜品
一种土豆甜品，其由以下原料组成：土豆250g、葡萄干20g、红枣20g以及晶型为X的莱鲍迪苷E晶体0.5g。
实施例七一种绿色甜味剂
一种绿色甜味剂，其由以下原料组成：甘蔗粉20g、环糊精20g以及晶型为X的莱鲍迪苷E晶体1g。
实施例八一种儿童感冒药
一种治疗儿童感冒药，其由以下原料组成：对乙酰氨基酚80g、盐酸伪麻黄碱7g、马来酸氯苯那敏0.3g、淀粉20g、羧甲基纤维素钠8g、硬脂酸镁3g以及晶型为X的莱鲍迪苷E晶体8g。

Claims (10)

1.一种晶型为X的莱鲍迪苷E晶体，其特征在于，所述莱鲍迪苷E的结构如式I所示，
Figure FDA0002453553890000011
所述晶型X的X-射线粉末衍射图在下述2θ±0.1°角有特征峰：5.45、9.95、12.85、16.06、18.72、19.27以及22.23。
2.根据权利要求1所述的一种晶型为X的莱鲍迪苷E晶体，其特征在于，所述晶型X使用Cu-Ka射线测得的X-射线粉末衍射图谱中，其2θ±0.1°角值、晶面间距d和衍射峰的相对强度具有如下的特征：
Figure FDA0002453553890000012
。
3.根据权利要求1或2所述的一种晶型为X的莱鲍迪苷E晶体，其特征在于，晶型为X的莱鲍迪苷E晶体的差示扫描量热分析在50-150℃和180-200℃范围内有特征吸放热峰。
4.一种制备权利要求1-3任一所述具有晶型X的莱鲍迪苷E晶体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
首先，在低于溶剂沸点5-10℃的温度下，将莱鲍迪苷E加入悬钩子苷溶液中，搅拌后得到混悬溶液；然后，将上述混悬溶液趁热过滤，分别得到滤渣和上清液；再以20-60rpm的速度搅拌上述上清液、冷却到-5-25℃，过滤并收集析出的白色固体，用同种溶剂于5-25℃温度下洗涤晶体，干燥经过洗涤的晶体后，即得到具有晶型X的莱鲍迪苷E晶体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述悬钩子苷的纯度为50％-100％。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述悬钩子苷溶液中，悬钩子苷和其它甜菊糖苷的总质量浓度为0.1％-5％，所加入的莱鲍迪苷E在混悬溶液中的质量为悬钩子苷和其它甜菊糖苷的总质量的20-50倍，但所加入的莱鲍迪苷E在混悬溶液中的最终质量浓度最高不超过80％。
7.根据权利要求4或6所述的方法，其特征在于，制备混悬溶液时采用的莱鲍迪苷E的干物质纯度为70％-100％。
8.根据权利要求4-7任一所述的方法，其特征在于，悬钩子苷溶液的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇中的一种或两种及以上的混合物。
9.权利要求1-3任一所述具有晶型X的莱鲍迪苷E晶体作为甜味剂或矫味剂的应用。
10.含有权利要求1-3任一所述具有晶型X的莱鲍迪苷E晶体的食品或药品组合物。
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CN116333008A (zh) * 2023-03-14 2023-06-27 诸城市浩天药业有限公司 一种莱鲍迪苷e的制备方法
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