CN112673003A - 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷胺化合物 - Google Patents

用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如本文所述，还涉及所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或非对映体，以及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷胺化合物
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
背景技术
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra,S.V.等人，Lancet 2011,377,721.)。其他生物制剂，诸如抗CD20 mAb、抗特定细胞因子的mAb或其可溶受体，在大多数临床研究中均失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。
Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，可以引发多种免疫细胞产生广泛的免疫应答。核内体TLR 7、TLR8和TLR9作为天然的宿主防御传感器，可识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，TLR7/TLR8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、TLR8、TLR9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(Krieg,A.M.等人，Immunol.Rev.2007,220,251.Jiménez-Dalmaroni,M.J.等人，AutoimmunRev.2016,15,1.Chen,J.Q.等人，《变态反应与免疫学临床评论(Clinical Reviews inAllergy&Immunology)》2016，50，1。)因此，TLR7、TLR8、TLR9代表了自身免疫和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，不存在有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从最上游就抑制了这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。从安全角度来看，因为存在多个核酸传感途径(例如其他TLR、cGAS/STING)，所以这种冗余应该仍然允许在TLR789抑制存在的条件下对感染的反应。因此，我们提出和发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
Figure BDA0002963972250000021
其中
R1为
Figure BDA0002963972250000022
其中
R5为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
X为N或CH；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基或杂环基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的另一目的涉及式(I)的新型化合物、其生产、基于根据本发明化合物的药物及其制备，以及式(I)化合物的用途，所述化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂，以及用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。式(I)化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团为甲基、乙基和正丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟、二氟或三氟取代的甲基、乙基或丙基，例如，3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟乙基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基和环己基。
术语“卤代哌啶基”表示哌啶基，其中哌啶基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代吡咯烷基的实例包括氟哌啶基和二氟哌啶基。
术语“杂环基”表示3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。在特定的实施例中，杂环基是4至10个环原子的单价饱和的单环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环杂环基的实例是2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基；氮杂双环[3.2.1]辛烷基；氮杂螺[3.3]庚烷基；二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；二氮杂螺[3.5]壬烷基；二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；二氮杂螺[5.5]十一烷基；氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基。部分不饱和杂环基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基和二氢吡喃基。单环或双环杂环基可以进一步被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、氨基甲酰基或杂环基取代。
术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医学或兽医的判断、以及其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于哺乳动物(例如需要其的人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及(i)，其是式(I)化合物，
Figure BDA0002963972250000051
其中
R1为
Figure BDA0002963972250000052
其中
R5为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
X为N或CH；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基或杂环基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的另一实施例是(i’)，其是式(Ia)化合物，
Figure BDA0002963972250000053
其中
R1为
Figure BDA0002963972250000061
其中
R5为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
X为N或CH；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基或杂环基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的进一步实施例是(ii)，其是式(I)或(Ia)化合物，其中
R1为
Figure BDA0002963972250000062
其中
R5为氰基或卤代C1-6烷基；
X为N或CH；
R2为H；
R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基或杂环基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的进一步实施例是(iii)，其是根据(ii)所述的式(I)化合物，其中
R4为2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基；
氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；
氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；
氮杂环庚烷基氨基；
C1-6烷基二氮杂螺[4.4]壬烷基；
二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；
二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；
二氮杂螺[3.5]壬烷基；
二氮杂螺[4.4]壬烷基；
二氮杂螺[4.5]癸烷基；
二氮杂螺[5.5]十一烷基；
氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基；
哌嗪基；
哌啶基，所述哌啶基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基、卤素、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、氨基甲酰基、氮杂环庚烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基；
哌啶基氨基；或
吡咯烷基，所述吡咯烷基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基和氨基C1-6烷基。
本发明的进一步实施例是(iv)，根据(iii)的式(I)化合物，其中R4为2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基；氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；氮杂环庚烷基氨基；C1-6烷基二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；二氮杂螺[3.5]壬烷基；二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；二氮杂螺[5.5]十一烷基；氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基；哌嗪基；氨基(C1-6烷基)哌啶基；哌啶基哌啶基；氨基哌啶基；哌嗪基哌啶基；吗啉基哌啶基；吡咯烷基哌啶基；氮杂环庚烷基哌啶基；氨基卤代哌啶基；氨基甲酰基哌啶基；(氨基C1-6烷基)哌啶基；氨基C1-6烷基(C1-6烷基)哌啶基；(氨基C1-6烷基)卤代哌啶基；(C1-6烷基)2氨基哌啶基；C1-6烷基氨基C1-6烷基哌啶基；哌啶基氨基；氨基C1-6烷基(C1-6烷基)吡咯烷基；(C1-6烷基)2氨基吡咯烷基；或(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基吡咯烷基。
本发明的进一步实施例是(v)，其是根据(iv)所述的式(I)化合物，其中R5为氰基或三氟甲基。
本发明的进一步实施例是(vi)，其是根据(v)所述的式(I)化合物，其中R3为H、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环丙基。
本发明的进一步实施例是(vii)，其是根据(vi)所述的式(I)化合物，其中R3为甲基或三氟甲基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环丙基。
本发明的进一步实施例是(viii)，根据(v)或(vi)的式(I)化合物，其中R4为(二甲基氨基)甲基吡咯烷基；(二甲基氨基)吡咯烷基；1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基；1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基；2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基；2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基；2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基；2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基；2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基；2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基；2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；3-(氨基甲基)-3-氟-1-哌啶基；3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基；3-(氨基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基；3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基；3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基；3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基；4-(1-哌啶基)-1-哌啶基；4-(2-氨基乙基)-1-哌啶基；4-(氨基甲基)-1-哌啶基；4-(氮杂环庚烷-1-基)-1-哌啶基；4-(二甲基氨基)-1-哌啶基；4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基；4-氨基-1-哌啶基；4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基；4-氨基-3-甲基-1-哌啶基；4-氨基-4-甲基-1-哌啶基；4-吗啉代-1-哌啶基；4-哌嗪-1-基-1-哌啶基；4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基；6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基；8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基；氮杂环庚烷-4-基氨基；氨基甲酰基哌啶基；哌嗪基或哌啶基氨基。
本发明的进一步实施例是(viii)，根据(viii)的式(I)化合物，其中R4为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；4-氨基-1-哌啶基；4-氨基-1-哌啶基或哌啶基氨基。
本发明的另一个实施例是(x)种特定的式(I)化合物，选自：
8-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-(哌嗪-1-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-乙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
5-[7-(哌嗪-1-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
3-[[反式-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
8-[7-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-环丙基-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-乙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
3-[[5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
8-[7-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-甲基-4-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-异丙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[(氮杂环庚烷-4-基氨基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
N-[反式-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-基]甲基]氮杂环庚烷-4-胺；
5-[7-[[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
8-[7-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[7-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-异丙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基甲基)5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-[(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[(4-吗啉代-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(哌嗪-1-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(氮杂环庚烷-1-基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基甲基)5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
1-[[(3S,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺；
8-[(3S,4R)-3-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-哌啶基氨基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[(3S,4R)-4-氨基-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-氟-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(2-氨基乙基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；和
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R8如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员熟知的含义。
制备式(I)化合物、式(Ia)化合物或者式(II)化合物的一般合成路线在以下方案1中显示。
方案1
Figure BDA0002963972250000141
其中R6和R7独立地选自H和杂环基，或R6和R7与氮一起连接以形成杂环基。
卤化物(IV)与式(III)化合物的偶联可通过在碱(例如DIPEA或K2CO3)存在的条件下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下直接偶联来实现(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；和其中引用的参考文献)，使用催化剂诸如Ruphos Pd-G2和碱诸如Cs2CO3，以提供式(V)化合物。在碱性条件下(例如2,6-二甲基吡啶的DCM溶液)进行式(V)化合物的三氟甲磺酸化反应，得到式(VI)化合物，该化合物与胺(VII)在碱(例如Cs2CO3)存在的条件下反应，得到式(II)化合物。在一些实施例中，式(VI)化合物与胺(VII)的反应可以得到含有保护基的产物，例如衍生自胺(VII)的保护基Boc，在提供最终式(II)化合物之前将其除去。
根据上述方法生产的式(I)化合物或式(II)化合物也是本发明的目的。
本发明还涉及制备式(I)化合物或式(II)化合物的方法，所述方法包括以下任何步骤：
a)将式(VI)化合物，
Figure BDA0002963972250000151
与胺(VII)在碱存在的条件下反应；
其中R2、R3、R5和X如上定义。
在步骤a)中，碱可以为例如Cs2CO3。
根据上述方法生产的式(I)化合物、式(Ia)化合物或式(II)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如，(手性)HPLC或SFC。
适应症和治疗方法
本发明提供了可以用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其抑制通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9通路的活化以及相应的下游生物学事件，包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和各种形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，所述细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。如此，该化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明提供了治疗或预防有需要的患者的系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法。
另一个实施例包括在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物、立体异构体、互变异构体、前药或其药学上可接受的盐。
实例
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
Boc2O： 二碳酸二叔丁酯
Tf2O： 三氟甲磺酸酐
DCM： 二氯甲烷
DIPEA 二乙基异丙基胺
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
FA： 甲酸
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HLM 人肝微粒体
IC50： 半数抑制浓度
LCMS 液相色谱-质谱
LYSA 冻干溶解性测定
MS： 质谱
PE： 石油醚
prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
rt： 室温
RT： 保留时间
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)第二代
SFC： 超临界流体色谱
Tf： 三氟甲磺酰基
TFA： 三氟乙酸
v/v 体积比
一般实验条件
使用以下一种仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25 Cartridge模块，ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0002963972250000171
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)ZCX来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化，反相色谱柱使用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱，SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱，Phenomenex Synergi-C18(10μm，25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm，25×150mm)。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
为了进行SFC手性分离，中间体分离通过手性柱(Daicel chiralpak IC，5μm，30×250mm)、AS(10μm，30×250mm)或AD(10μm，30×250mm)，使用Mettler Toledo MultigramIII系统SFC、Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，溶剂系统：CO2和IPA(0.5％TEA的IPA溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O的MeOH溶液)，背压100bar，检测UV@为254nm或220nm。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％TFA在H2O中的溶液；B：0.1％TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A：0.0375％TFA在H2O中的溶液；B：0.01875％TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A：0.1％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A：0.025％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表对本发明含义的限制：
实例1
8-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000181
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002963972250000191
步骤1：制备8-[(3R,4R)-3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈(化合物1c)
向((3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(化合物1b，57mg，278μmol，Pharmablock，PBXA3261-1)和8-溴喹喔啉-5-腈(化合物1a，50mg，214μmol)(参考：WO2017/106607)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入K2CO3(148mg，1.07mmol)。将混合物脱气三次，然后加入Ruphos Pd G2(CAS:1375325-68-0，16mg，21.4μmol)。将反应混合物在N2下于90℃搅拌5小时，然后冷却至室温，用EA(50mL)稀释并用水洗涤。浓缩有机层，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(从0％至70％)梯度洗脱，得到8-[(3R,4R)-3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈(化合物1c，48mg)。MS：计算323(MH+)，测量323(MH+)。
步骤2：制备((3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物1d)
向8-[(3R,4R)-3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈(化合物1c，48mg，149μmol)的DCM(20mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(31mg，298μmol)。形成黄色溶液，然后用冰浴冷却。将三氟甲磺酸酐(63mg，223μmol)逐滴滴加到混合物中，将其在冰浴中保持1小时。然后将混合物用30mL DCM稀释并用饱和NH4Cl(30mL)洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到褐色固体，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(从0％至70％)梯度洗脱，得到((3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物1d，67mg)。MS：计算455(MH+)，测量455(MH+)。
步骤3：8-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈(实例1)
向((3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物1d，30mg，66μmol)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e，16mg，66μmol，Bide，CAS：173405-78-2)的乙腈(4mL)溶液加入K2CO3(36mg，264μmol)。将混合物加热回流4小时后，将其用ACN稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到黄色中间体。将中间体溶解在5mL DCM中，向其中加入0.5mL TFA。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩，得到油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例1(7mg)，为淡黄色固体。MS：计算459(MH+)，测量459(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),4.37-4.24(m,2H),4.22-4.08(m,1H),3.84(dd,J＝6.8,11.2Hz,1H),3.47-3.30(m,4H),3.15-2.90(m,8H),2.03-1.53(m,8H)。
实例2
5-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000201
类似于实例1的制备方法，使用5-溴喹啉-8-腈代替溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)制备标题化合物。获得实例2(10mg)，为黄色固体。MS：计算458(MH+)，测量458(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.85(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.59(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),3.89(dd,J＝7.0,9.8Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),3.63(dd,J＝6.2,10.6Hz,2H),3.50-3.35(m,4H),3.16-3.00(m,8H),2.00-1.46(m,8H)。
实例3
8-[7-(哌嗪-1-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000211
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002963972250000221
步骤1：7-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下，向5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸(化合物3a，2g，8.29mmol，Pharmablock，PBLJ7032)的THF(50mL)溶液中添加硼烷四氢呋喃配合物(41mL，41.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并且用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物(1.5g)，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算228(MH+)，测量228(MH+)。
步骤2：制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基甲醇
向7-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(化合物3b，1.5g，6.6mmol，粗品)的DCM(5mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(5.27g，3.43mL，46.2mmol)。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(750mg)，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算128(MH+)，测量128(MH+)。
步骤3：制备8-(7-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹喔啉-5-腈向8-溴喹喔啉-5-腈(化合物1a，400mg，1.71mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基甲醇(化合物3c，378mg，2.97mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入碳酸铯(2.23g，6.84mmol)。将混合物脱气三次，然后加入Ruphos Pd G2(92.9mg，120μmol)。将反应混合物在N2下于90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用EA(50mL)稀释，并用水洗涤。然后将有机层浓缩，得到粗产物，将其通过PE:EA(从0％到50％)组合闪蒸纯化得到深褐色固体形式的化合物3e(370mg)。MS：计算281(MH+)，测量281(MH+)。
步骤4：(5-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)三氟甲磺酸甲酯的制备
向8-(7-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹喔啉-5-腈(化合物3e，370mg，1.32mmol)的DCM(40mL)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(283mg，307μL，2.64mmol)。然后将反应混合物用冰浴冷却，并逐滴加入三氟甲磺酸酐(559mg，325μL，1.98mmol)。将混合物在冰浴中保持1小时后，将其用30mL DCM稀释并用饱和NH4Cl(30mL)洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物(500mg)，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算413(MH+)，测量413(MH+)。
步骤5：制备8-[7-(哌嗪-1-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
向(5-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物3f,，50mg，121μmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g，34mg，182μmol)的乙腈(6mL)溶液中加入K2CO3(34mg，242μmol)。将混合物加热至回流4小时，然后用ACN稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到浅棕色中间体。将该中间体溶解在5mL DCM中。然后将0.5mL TFA添加至溶液。在室温下搅拌3小时后，将混合物浓缩，得到油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例3(36mg)，为淡黄色固体。MS：计算349(MH+)，测量349(MH+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.71Hz,1H),8.82(d,J＝1.83Hz,1H),8.07(d,J＝8.68Hz,1H),6.74(d,J＝8.80Hz,1H),3.97-4.17(m,2H),3.88(d,J＝8.80Hz,1H),3.75(d,J＝12.35Hz,1H),3.14(m,5H),2.57-2.90(m,5H),2.21-2.36(m,1H),0.76-0.90(m,1H),0.55-0.73(m,3H)。
实例4
8-[7-[(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000241
类似于实例3的制备方法，使用N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例4(18mg)，为黄色固体。MS：计算389(MH+)，测量389(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.81-8.89(m,1H),8.73-8.79(m,1H),7.92-8.02(m,1H),6.77(t,J＝7.64Hz,1H),4.29-4.40(m,1H),4.21(d,J＝10.52Hz,1H),4.11(d,J＝11.74Hz,1H),3.74(d,J＝11.49Hz,1H),3.41-3.59(m,3H),3.13-3.29(m,4H),2.42-2.62(m,3H),1.85-2.16(m,4H),0.74-0.97(m,4H)。
实例5
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000242
类似于实例1的制备方法，使用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例5(5mg)，为黄色固体。MS：计算431(MH+)，测量431(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.88(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.23(m,3H),3.94(dd,J＝6.8,11.5Hz,1H),3.57(br,6H),3.49-3.37(m,5H),3.16-3.03(m,1H),2.35-2.11(m,4H)。
实例6
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000251
使用5-溴喹啉-8-腈和2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(CAS：236406-61-4)代替溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)，用类似实例1的方法制备标题化合物。获得实例6(20mg)，为黄色固体。MS：计算444(MH+)，测量444(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.97-8.87(m,1H),8.71(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝4.3,7.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(ddd,J＝2.8,8.2,10.8Hz,1H),3.82-3.71(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.19-3.01(m,5H),2.90-2.55(m,6H),2.41(dd,J＝9.6,18.5Hz,1H),1.88-1.60(m,6H)。
实例7
8-[7-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000252
类似于实例3的制备方法，使用N-(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例7(15mg)，为黄色固体。MS：计算377(MH+)，测量377(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.85(d,J＝1.71Hz,1H),8.76(d,J＝1.71Hz,1H),7.97(d,J＝8.68Hz,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),4.33-4.42(m,1H),4.23-4.29(m,1H),4.18(d,J＝11.74Hz,1H),3.47-3.77(m,3H),3.37-3.45(m,1H),3.23d,J＝11.37Hz,2H),2.42-2.52(m,1H),2.15-2.31(m,2H),2.04-2.15(m,2H),1.53(s,3H),0.74-0.98(m,4H)。
实例8
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000261
类似于实例1的制备方法，使用5-溴喹啉-8-腈和2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯(WuXi Apptec，CAS：885272-17-3)代替溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)，制备标题化合物。获得实例8(3mg)，为黄色固体。MS：计算430(MH+)，测量430(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝9.01-8.88(m,1H),8.70(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.91-3.62(m,4H),3.54-3.38(m,3H),3.15-2.97(m,6H),2.81-2.53(m,3H),1.95-1.66(m,4H)。
实例9
5-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000271
标题化合物类似于实例1的制备，使用5-溴喹啉-8-腈和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸盐叔丁酯(化合物1e)。获得实例9(5mg)，为黄色固体。MS：计算430(MH+)，测量430(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.85(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.63-8.53(m,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),3.87(br t,J＝7.2Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),3.66-3.40(m,7H),3.36-3.26(m,5H),3.16-2.91(m,2H),2.24-2.04(m,4H)。
实例10
5-[(3S,4R)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000272
类似于实例1的制备方法，使用5-溴喹啉-8-腈(Titan，CAS：4897-50-1)和1-(4-哌啶基)哌啶代替溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)。获得实例10(20mg)，为黄色固体。MS：计算472(MH+)，测量472(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.93(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H),8.67(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),3.98(br dd,J＝7.1,9.8Hz,2H),3.89-3.76(m,2H),3.78-3.66(m,1H),3.62-3.40(m,6H),3.28-2.95(m,6H),2.40(br d,J＝11.1Hz,2H),2.21(q,J＝12.5Hz,2H),2.07-1.49(m,6H)。
实例11
8-[7-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000281
类似于实例3的制备方法，通过使用1-(4-哌啶基)哌啶代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)来制备标题化合物。获得实例11(22mg)，为黄色固体。MS：计算431(MH+)，测量431(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(d,J＝1.83Hz,1H),8.76(d,J＝1.83Hz,1H),7.98(d,J＝8.68Hz,1H),6.77(d,J＝8.68Hz,1H),4.16-4.25(m,1H),4.01-4.16(m,2H),3.78(d,J＝11.98Hz,1H),2.95-3.29(m,7H),2.53-2.64(m,1H),2.37-2.48(m,1H),2.23-2.34(m,2H),2.05-2.17(m,3H),1.62-1.96(m,8H),0.82-0.93(m,1H),0.70(s,3H)。
实例12
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000282
类似于实例1的制备方法，使用N-(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例12(15mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86(d,J＝1.7Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),4.45-4.21(m,3H),3.90(dd,J＝6.5,11.6Hz,1H),3.74-3.39(m,4H),3.22-3.04(m,4H),2.31-1.99(m,4H),1.62-1.41(m,3H)。
实例13
8-[7-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000291
使用类似于实例3的制备方法，使用2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，CAS：189333-03-7)代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物3g)，制备标题化合物。获得实例13(17mg)，为黄色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(d,J＝1.71Hz,1H),8.74(d,J＝1.71Hz,1H),7.94(d,J＝8.68Hz,1H),6.76(d,J＝8.80Hz,1H),4.32-4.43(m,1H),4.22-4.32(m,1H),4.17(br d,J＝11.62Hz,1H),3.68(d,J＝11.62Hz,2H),3.53(br d,J＝10.39Hz,1H),3.40(dd,J＝10.82,13.14Hz,1H),3.05-3.26(m,5H),3.00(s,1H),2.42-2.54(m,1H),1.57-2.14(m,9H),0.73-0.97(m,4H)。
实例14
8-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000292
类似于实例1的制备方法，使用2,8-二氮杂螺并[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，CAS：336191-17-4)代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)来制备标题化合物。获得实例14(18mg)，为黄色固体。MS：计算445(MH+)，测量445(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.39(br dd,J＝8.7,12.0Hz,2H),4.32-4.15(m,1H),3.93(dd,J＝6.7,11.4Hz,1H),3.55-3.39(m,4H),3.26-3.09(m,8H),2.15-1.85(m,6H)。
实例15
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-乙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000301
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002963972250000302
步骤1：反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-乙基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(化合物15c)的制备
向反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b，267mg，1.29mmol，Pharmablock，PBXA3209-1)和5-溴喹啉-8-腈(化合物15a，300mg，1.29mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入K2CO3(889mg，6.44mmol)。将混合物脱气三次，然后加入Ruphos Pd G2(100mg，129μmol)。将反应混合物在N2下于90℃搅拌5小时后，冷却至室温，用EA(150mL)稀释并用水洗涤。然后浓缩有机层，得到粗产物(416mg)，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算324(MH+)，测量324(MH+)。
步骤2：制备5-[反式-3-乙基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈(化合物15d)
将硼氢化锂(67.4mg，3.09mmol)添加到反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-乙基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(化合物15c，100mg，309μmol)的THF溶液(10mL)中。将混合物在室温搅拌过夜，将其用DCM(50mL)稀释并过滤。将溶液浓缩，得到油，将其通过柱色谱法纯化，得到化合物15d(40mg)。MS：计算282(MH+)，测量282(MH+)。
步骤3：制备[反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-乙基-吡咯烷基-3-基]三氟甲磺酸甲酯(化合物15e)
向5-[反式-3-乙基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈(化合物15d，40mg，142μmol)的DCM(20mL)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(30mg，284μmol)。形成黄色溶液，然后用冰浴冷却。然后将三氟甲磺酸酐(60mg，213μmol)逐滴滴加到混合物中。将混合物在冰浴中保持1小时后，将其用30mL DCM稀释并用饱和NH4Cl(30mL)洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到棕色固体，其通过柱色谱法纯化(EA/PE＝0％至30％)，得到化合物15e(50mg)。MS：计算414(MH+)，测量414(MH+)。
步骤4：5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-乙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈(实例15)
向[反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-乙基-吡咯烷-3-基]三氟甲磺酸甲酯(化合物15e，29mg，70μmol)和3,9-二氮杂螺-[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物15f，18mg，70μmol)的乙腈(15mL)溶液中加入K2CO3(38mg，281μmol)。将混合物加热回流4小时后，将其用ACN稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到黄色中间体。将该中间体溶解在5mL DCM中。然后将0.5mL TFA添加至溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，得到油状物，将其通过反相HPLC纯化，得到实例15(8mg)，为淡黄色固体。MS：计算418(MH+)，测量418(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.88-8.78(m,2H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.84(ddd,J＝7.2,9.8,16.6Hz,2H),3.71-3.60(m,1H),3.48(t,J＝9.2Hz,1H),3.18-3.07(m,4H),2.76-2.45(m,5H),2.31(br s,1H),2.07-1.91(m,1H),1.84-1.56(m,10H),1.50-1.33(m,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例16
8-[7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000321
类似于实例3的制备方法，使用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例16(21mg)，为黄色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.70(d,J＝1.71Hz,1H),8.61(d,J＝1.71Hz,1H),7.80(d,J＝8.56Hz,1H),6.63(d,J＝8.80Hz,1H),4.21-4.29(m,1H),4.11-4.20(m,1H),4.05(d,J＝11.74Hz,1H),3.48-3.60(m,2H),3.37-3.45(m,1H),3.29(dd,J＝10.76,13.20Hz,1H),3.06-3.16(m,6H),2.99(t,J＝13.20Hz,1H),2.31-2.41(m,1H),1.77-1.99(m,4H),1.52-1.74(m,4H),0.64-0.83(m,4H)。
实例17
8-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000322
类似于实例1的制备方法，使用((3R,4R)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(Pharmablock，PBXA3260-1)代替((3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(化合物1b)来制备标题化合物。获得实例17(18mg)，为黄色固体。MS：计算405(MH+)，测量405(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.39(dd,J＝7.2,11.7Hz,1H),4.15(dd,J＝7.4,11.2Hz,1H),3.94-3.81(m,1H),3.73-3.41(m,4H),3.28-3.07(m,7H),2.48-2.33(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.09-1.61(m,8H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例18
8-[7-[[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000331
类似于实例3的制备方法，使用(3aS,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)来制备标题化合物。获得实例18(23mg)，为黄色固体。MS：计算375(MH+)，测量375(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.83(d,J＝1.71Hz,1H),8.75(d,J＝1.71Hz,1H),7.97(d,J＝8.68Hz,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),4.18-4.29(m,1H),4.08-4.18(m,2H),3.79(d,J＝11.62Hz,1H),3.52(td,J＝7.24,11.55Hz,3H),3.03-3.27(m,6H),2.97(m,2H),2.66(d,J＝16.14Hz,1H),2.18-2.36(m,1H),0.80-0.92(m,1H),0.63-0.80(m,3H)
实例19
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉
Figure BDA0002963972250000332
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-(氟甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(Pharmablock，PBXA3194-1)、5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)和5-溴喹啉-8-腈(化合物15a)来制备标题化合物。得到实例19的3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物15f)，为黄色固体(4mg)。MS：计算474(MH+)，测量474(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.83-8.66(m,2H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),4.27-4.08(m,3H),3.78(dd,J＝6.7,10.9Hz,1H),3.46(br d,J＝7.0Hz,3H),3.43-3.25(m,6H),3.16-2.86(m,2H),2.24-2.00(m,5H)。
实例20
5-[7-(哌嗪-1-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉
Figure BDA0002963972250000341
类似于实例3的制备方法，使用5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉代替8-溴喹啉-5-腈(化合物1a)制备标题化合物。获得实例20(13mg)，为黄色固体。MS：计算392(MH+)，测量392(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.68(d,J＝1.71Hz,1H),8.62(d,J＝1.71Hz,1H),7.80(d,J＝8.68Hz,1H),6.63(d,J＝8.68Hz,1H),3.98-4.08(m,2H),3.92(dd,J＝3.42,11.25Hz,1H),3.58(d,J＝11.37Hz,1H),3.11-3.18(m,4H),2.83(d,J＝11.49Hz,2H),2.55-2.71(m,3H),2.41-2.51(m,1H),2.09-2.22(m,1H),0.71-0.80(m,1H),0.53-0.66(m,3H)。
实例21
3-[[反式-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure BDA0002963972250000342
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Bepharm，B162777)和5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)和5-溴喹啉-8-腈(化合物15a)。获得实例21(16mg)，为黄色固体。MS：计算448(MH+)，测量448(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.75-8.69(m,1H),8.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),4.23(dd,J＝7.3,11.3Hz,1H),4.00(dd,J＝7.3,10.9Hz,1H),3.81(dd,J＝8.7,11.3Hz,1H),3.61-3.30(m,5H),3.16-2.96(m,6H),2.29(brt,J＝9.4Hz,1H),2.15-2.00(m,1H),2.01-1.50(m,8H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例22
8-[7-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000351
类似于实例3的制备方法，使用2,7-二氮杂螺[4.5]十烷-7-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例22(20mg)，为黄色固体。MS：计算403(MH+)，测量403(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(d,J＝1.71Hz,1H),8.76(d,J＝0.86Hz,1H),7.98(d,J＝8.68Hz,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),4.21-4.33(m,1H),4.07-4.20(m,2H),3.71-3.81(m,1H),2.89-3.23(m,8H),2.70-2.85(m,2H),2.30(m,1H),1.72-1.98(m,6H),0.85-0.96(m,1H),0.69-0.81(m,3H)。
实例23
5-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000352
类似于实例1的制备方法，使用((3R,4R)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(Pharmablock，PBXA3260-1)和5-溴喹啉-8-腈代替((3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(化合物1b)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例23(18mg)，为黄色固体。MS：计算404(MH+)，测量404(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.83(dd,J＝1.2,4.3Hz,1H),8.73(dd,J＝1.3,8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),4.03(dd,J＝7.0,10.0Hz,1H),3.82-3.64(m,3H),3.59-3.41(m,4H),3.28-3.06(m,6H),2.55-2.40(m,1H),2.31-2.15(m,1H),2.08-1.64(m,8H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例24
8-[7-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000361
类似于实例3的制备方法，使用2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例24(18mg)，为黄色固体。MS：计算389(MH+)，测量389(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.82(d,J＝1.59Hz,1H),8.74(d,J＝1.47Hz,1H),7.95(d,J＝8.68Hz,1H),6.74(d,J＝8.80Hz,1H),4.21(dd,J＝6.17,11.31Hz,1H),4.06(d,J＝11.62Hz,2H),3.68-3.79(m,1H),3.36-3.53(m,4H),3.05-3.19(m,3H),2.68-2.93(m,2H),1.90-2.16(m,3H),1.70-1.89(m,3H),0.81-0.94(m,1H),0.66-0.77(m,3H)。
实例25
8-[7-[(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000362
使用类似于实例3的制备方法，使用N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，CAS:132234-69-6)代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)，制备标题化合物。获得实例25(12mg)，为黄色固体。MS：计算389(MH+)，测量389(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.85(d,J＝1.71Hz,1H),8.75(d,J＝1.71Hz,1H),7.97(d,J＝8.68Hz,1H),6.80(d,J＝8.68Hz,1H),4.13-4.41(m,5H),3.65-3.81(m,2H),3.27-3.31(m,2H),3.03-3.18(m,1H),2.34-2.50(m,2H),2.26(m,4H),2.05-2.17(m,2H),0.94(d,J＝5.62Hz,1H),0.77-0.91(m,3H)。
实例26
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000371
类似于实例1的制备方法，使用N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，CAS：73874-95-0)代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)来制备标题化合物。获得实例26(11mg)，为黄色固体。MS：计算405(MH+)，测量405(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.45-4.21(m,3H),3.89(dd,J＝6.4,11.4Hz,1H),3.81-3.58(m,2H),3.50-3.36(m,2H),3.20-2.86(m,5H),2.24(br d,J＝11.7Hz,2H),2.08-1.89(m,2H)。
实例27
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000372
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-二氟甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(Pharmablock，PBXA3200-1)代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)制备标题化合物。获得实例27(8mg)，为黄色固体。MS：计算440(MH+)，测量440(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.92(dd,J＝1.5,4.3Hz,1H),8.72(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.38-6.00(m,1H),3.99(dd,J＝7.2,9.9Hz,1H),3.82-3.63(m,8H),3.63-3.39(m,4H),3.13-2.73(m,3H),2.10-1.57(m,8H)。
实例28
5-[反式-3-环丙基-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000381
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-环丙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(Pharmablock，PBXA3214-1)代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)来制备标题化合物。获得实例28(17mg)，为黄色固体。MS：计算430(MH+)，测量430(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.89-8.78(m,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.46(m,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.06(dd,J＝7.0,10.0Hz,1H),3.86-3.61(m,5H),3.57-3.42(m,1H),3.28-3.09(m,8H),2.86-2.66(m,1H),2.12-1.43(m,9H),0.90-0.17(m,4H)。
实例29
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-乙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000382
类似于实例15的制备方法，使用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物15f)制备标题化合物。获得实例29(4mg)，为黄色固体。MS：计算390(MH+)，测量390(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.89-8.71(m,2H),7.91(br d,J＝7.9Hz,1H),7.45(dd,J＝4.0,8.5Hz,1H),6.76(br d,J＝7.9Hz,1H),3.98-3.73(m,2H),3.73-3.57(m,1H),3.55-3.40(m,1H),3.27-3.10(m,4H),3.07-2.66(m,6H),2.37-1.94(m,6H),1.87-1.69(m,1H),1.52-1.35(m,1H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例30
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000391
类似于实例1的制备方法，使用((3R,4R)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(Pharmablock，PBXA3260-1)和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替((3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(化合物1b)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)。获得实例30(19mg)，为黄色固体。MS：计算377(MH+)，测量377(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(br dd,J＝7.5,11.5Hz,1H),4.16(br dd,J＝7.4,11.2Hz,1H),3.99-3.82(m,2H),3.66-3.35(m,10H),2.42-2.08(m,6H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例31
3-[[5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure BDA0002963972250000392
类似于实例3的制备方法，通过使用5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替8-溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)来制备标题化合物。获得实例31(19mg)，为黄色固体。MS：计算460(MH+)，测量460(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.71(d,J＝1.59Hz,1H),8.65(d,J＝1.59Hz,1H),7.83(d,J＝8.68Hz,1H),6.68(d,J＝8.56Hz,1H),4.22(dd,J＝5.75,11.37Hz,1H),4.06(br d,J＝11.49Hz,2H),3.49(d,J＝11.13Hz,2H),3.34-3.42(m,1H),3.24-3.30(m,1H),2.90-3.15(m,7H),2.26-2.37(m,1H),1.74-1.97(m,4H),1.53-1.73(m,4H),0.65-0.81(m,4H)。
实例32
8-[7-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000401
类似于实例3的制备方法，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例32(29mg)，为黄色固体。MS：计算403(MH+)，测量403(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.81(d,J＝1.59Hz,1H),8.71(d,J＝1.59Hz,1H),7.89(d,J＝8.68Hz,1H),6.72(d,J＝8.68Hz,1H),4.23-4.41(m,2H),4.13(d,J＝11.74Hz,1H),3.84(d,J＝10.27Hz,2H),3.69(d,J＝11.62Hz,1H),3.49-3.58(m,1H),3.04-3.28(m,6H),2.40-2.51(m,1H),1.85-2.29(m,7H),0.89-1.00(m,1H),0.75-0.89(m,3H)。
实例33
5-[反式-3-甲基-4-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉
Figure BDA0002963972250000402
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Bepharm，B162777)、5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉和1-(4-哌啶基)哌啶代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)、5-溴喹啉-8-腈(化合物15a)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物15f)来制备标题化合物。获得实例33(11mg)，为黄色固体。MS：计算462(MH+)，测量462(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.70(d,J＝1.7Hz,1H),8.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(dd,J＝7.3,11.4Hz,1H),4.01(dd,J＝7.3,11.0Hz,1H),3.91-3.67(m,3H),3.56-3.26(m,4H),3.16-2.86(m,6H),2.40-2.25(m,3H),2.17-1.63(m,8H),1.20-1.09(m,3H)。
实例34
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000411
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-二氟甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(Pharmablock，PBXA3200-1)和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物15f)来制备标题化合物。获得实例34(10mg)，为黄色固体。MS：计算412(MH+)，测量412(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.91(dd,J＝1.5,4.3Hz,1H),8.72(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.35-6.00(m,1H),4.06-3.92(m,1H),3.81-3.66(m,3H),3.64-3.53(m,4H),3.50-3.36(m,5H),3.04-2.67(m,3H),2.38-2.08(m,4H)。
实例35
5-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000412
类似于实例1的制备方法，使用((3R,4R)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(Pharmablock，PBXA3260-1)、5-溴喹啉-8-腈和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替((3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(化合物1b)、溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)来制备标题化合物。获得实例35(35mg)，为黄色固体。MS：计算376(MH+)，测量376(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(dd,J＝1.2,4.3Hz,1H),8.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝4.3,8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),4.08-3.95(m,1H),3.85-3.71(m,3H),3.61-3.35(m,10H),2.47-2.08(m,6H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例36
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-异丙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000421
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-异丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(CAS：1820575-33-4)代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)来制备标题化合物。获得实例36(31mg)，为黄色固体。MS：计算432(MH+)，测量432(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.87(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H),8.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),3.87-3.73(m,1H),3.72-3.43(m,4H),3.23-3.09(m,4H),2.95-2.44(m,7H),2.07-1.62(m,9H),1.12-0.95(m,6H)。
实例37
8-[3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000422
类似于实例1的制备方法，使用吡咯烷-3-基-甲醇代替((3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(化合物1b)来制备标题化合物。获得实例37(23mg)，为黄色固体。MS：计算391(MH+)，测量391(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.82(d,J＝1.71Hz,1H),8.73(d,J＝1.83Hz,1H),7.92(d,J＝8.68Hz,1H),6.73(d,J＝8.68Hz,1H),4.31(dd,J＝7.21,11.62Hz,1H),3.90-4.10(m,2H),3.84(dd,J＝8.25,11.55Hz,1H),3.63(t,J＝13.27Hz,2H),3.42(d,J＝6.85Hz,2H),3.14-3.29(m,6H),2.85-2.97(m,1H),2.29-2.46(m,1H),2.01-2.16(m,2H),1.89-2.01(m,3H),1.79-1.89(m,2H),1.74(m,2H)。
实例38
5-[7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000431
类似于实例3的制备方法，使用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物3g)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例38(32mg)，为黄色固体。MS：计算416(MH+)，测量416(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.75-8.78(m,1H),8.71(dd,J＝1.34,8.80Hz,1H),7.83(d,J＝8.44Hz,1H),7.38(dd,J＝4.34,8.74Hz,1H),6.72(d,J＝8.68Hz,1H),4.12(dd,J＝5.87,10.27Hz,1H),3.91(d,J＝10.03Hz,1H),3.79(dd,J＝3.06,10.27Hz,1H),3.51(br d,J＝12.47Hz,1H),3.39(br d,J＝11.37Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.05-3.16(m,6H),2.99(t,J＝12.35Hz,1H),2.35-2.46(m,1H),1.77-1.97(m,4H),1.49-1.72(m,4H),0.63-0.86(m,4H)。
实例39
8-[7-[(氮杂环庚烷-4-基氨基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000432
类似于实例3的制备方法，使用4-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例39(25mg)，为黄色固体。MS：计算377(MH+)，测量377(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.79-8.86(m,1H),8.74(s,1H),7.94(dd,J＝1.41,8.62Hz,1H),6.76(d,J＝8.68Hz,1H),4.31-4.42(m,1H),4.17-4.31(m,2H),3.65(d,J＝11.74Hz,1H),3.42-3.57(m,2H),3.12-3.27(m,5H),2.25-2.50(m,3H),2.04-2.18(m,2H),1.69-1.97(m,2H),0.90-1.01(m,1H),0.69-0.90(m,3H)。
实例40
N-[反式-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-基]甲基]氮杂环庚烷-4-胺
Figure BDA0002963972250000441
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Bepharm，B162777)、5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉和4-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)、5-溴喹啉-8-腈(化合物15a)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物15f)。获得实例40(14mg)，为黄色固体。MS：计算407(MH+)，测量407(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86-8.73(m,2H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.32(br dd,J＝6.7,11.6Hz,1H),4.12(br dd,J＝6.9,11.1Hz,1H),3.98-3.83(m,2H),3.66-3.48(m,3H),3.25-3.07(m,2H),2.57-1.75(m,10H),1.27(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例41
5-[7-[[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉
Figure BDA0002963972250000451
类似于实例3的制备方法，使用(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯和5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)和8-溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例41(21mg)，为黄色固体。MS：计算418(MH+)，测量418(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.71(d,J＝1.71Hz,1H),8.64(d,J＝1.71Hz,1H),7.82(d,J＝8.68Hz,1H),6.67(d,J＝8.56Hz,1H),4.19(dd,J＝5.69,11.31Hz,1H),3.96-4.11(m,2H),3.52(d,J＝11.25Hz,2H),3.35-3.47(m,3H),3.20-3.27(m,6H),2.96-3.09(m,2H),2.20-2.31(m,1H),0.73-0.81(m,1H),0.61-0.73(m,3H)。
实例42
8-[7-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000452
类似于实例3的制备方法，使用N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例42(20mg)，为黄色固体。MS：计算375(MH+)，测量375(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.83(d,J＝1.47Hz,1H),8.75(d,J＝1.47Hz,1H),7.96(d,J＝8.68Hz,1H),6.75(d,J＝8.68Hz,1H),4.25(dd,J＝6.24,11.74Hz,1H),4.03-4.16(m,2H),3.93(s,2H),3.85(s,2H),3.64-3.76(m,2H),3.00-3.11(m,1H),2.87-2.99(m,1H),2.61-2.75(m,2H),2.31-2.43(m,2H),2.13(d,J＝3.79Hz,1H),0.82-0.96(m,1H),0.70-0.80(m,3H)。
实例43
5-[7-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000461
类似于实例3的制备方法，使用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例43(29mg)，为黄色固体。MS：计算388(MH+)，测量388(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86-8.90(m,1H),8.82(dd,J＝1.41,8.74Hz,1H),7.93(d,J＝8.44Hz,1H),7.49(dd,J＝4.34,8.74Hz,1H),6.82(d,J＝8.56Hz,1H),4.23(dd,J＝5.87,10.27Hz,1H),3.90-4.04(m,3H),3.56(t,J＝11.98Hz,2H),3.37-3.50(m,6H),3.22-3.31(m,2H),2.49(m,1H),2.11-2.34(m,4H),0.76-0.99(m,4H)。
实例44
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-异丙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000462
类似于实例15的制备方法，使用反式-4-异丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(CAS：1820575-33-4)和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替反式-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物15b)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物15f)。获得实例44(20mg)，为黄色固体。MS：计算404(MH+)，测量404(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.90-8.74(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),3.82-3.60(m,3H),3.55-3.43(m,1H),3.22-3.07(m,3H),2.89-2.33(m,8H),2.12-1.80(m,6H),1.11-0.95(m,6H)。
实例45
8-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000471
类似于实例1的制备方法，使用2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例45(3mg)，为黄色固体。MS：计算459(MH+)，测量459(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.88(d,J＝1.7Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.39(dd,J＝8.3,12.1Hz,2H),4.33-4.19(m,1H),3.93(dd,J＝6.8,11.5Hz,1H),3.60-3.43(m,4H),3.23-3.05(m,8H),2.08-1.69(m,8H)。
实例46
8-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000472
类似于实例1的制备方法，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例46(15mg)，为黄色固体。MS：计算445(MH+)，测量445(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.45-4.21(m,3H),3.93(dd,J＝6.7,11.5Hz,1H),3.58(br d,J＝7.1Hz,2H),3.24(br s,7H),3.15-3.01(m,1H),2.28-1.80(m,8H)。
实例47
8-[(3S,4R)-3-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000481
类似于实例1的制备方法，使用(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例47(17mg)，为黄色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86(d,J＝1.7Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),4.48-4.14(m,7H),3.88(dd,J＝6.7,11.4Hz,1H),3.77(quin,J＝8.0Hz,1H),3.64-3.43(m,2H),3.26-3.14(m,1H),2.99-2.37(m,5H)。
实例48
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000482
类似于实例1的制备方法，使用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例48(20mg)，为黄色固体。MS：计算431(MH+)，测量431(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),4.40-4.10(m,6H),3.89(dd,J＝6.7,11.4Hz,1H),3.72-3.53(m,2H),3.31(td,J＝1.6,3.3Hz,6H),3.00-2.84(m,1H),2.25-2.08(m,4H)。
实例49
8-[7-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000491
类似于实例3的制备方法，通过使用1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)来制备标题化合物。获得实例49(27mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.71(d,J＝1.71Hz,1H),8.62(d,J＝1.71Hz,1H),7.81(d,J＝8.68Hz,1H),6.64(d,J＝8.68Hz,1H),4.20-4.31(m,1H),4.09-4.20(m,1H),4.05(d,J＝11.74Hz,1H),3.79-3.90(m,2H),3.56(d,J＝11.62Hz,2H),3.40(d,J＝12.10Hz,1H),3.25-3.34(m,2H),3.01-3.15(m,6H),2.38(m,1H),2.20(d,J＝10.88Hz,2H),1.74-1.97(m,2H),0.62-0.86(m,4H)。
实例50
8-[7-(3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基甲基)5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000492
类似于实例3的制备方法，使用3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例50(18mg)，为黄色固体。MS：计算375(MH+)，测量375(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.69(dd,J＝1.83,5.87Hz,1H),8.59(dd,J＝1.71,7.34Hz,1H),7.79(t,J＝8.68Hz,1H),6.62(d,J＝8.80Hz,1H),4.31-4.54(m,1H),3.85-4.22(m,4H),3.55-3.84(m,3H),3.24-3.46(m,3H),2.95-3.15(m,1H),2.75-2.91(m,2H),2.19-2.33(m,1H),1.91-2.12(m,2H),0.75-0.87(m,1H),0.58-0.74(m,3H)。
实例51
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000501
类似于实例1的制备方法，使用N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例51(16mg)，为黄色固体。MS：计算405(MH+)，测量405(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.45-4.21(m,3H),3.89(dd,J＝6.4,11.4Hz,1H),3.81-3.58(m,2H),3.50-3.36(m,2H),3.20-2.86(m,5H),2.24(brd,J＝11.7Hz,2H),2.08-1.89(m,2H)。
实例52
5-[(3S,4R)-3-[(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000502
类似于实例1的制备，通过使用4-(4-哌啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例52(10mg)，为黄色固体。MS：计算473(MH+)，测量473(MH+)。1HNMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.93(dd,J＝1.5,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),3.99(dd,J＝7.0,9.8Hz,1H),3.89-3.64(m,6H),3.59-3.42(m,3H),3.28-3.09(m,6H),3.06-2.88(m,5H),2.29-1.96(m,4H)。
实例53
5-[(3S,4R)-3-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000511
类似于实例1的制备，通过使用N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例53(6mg)，为黄色固体。MS：计算416(MH+)，测量416(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.95(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.66(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),4.45-4.18(m,4H),3.89-3.64(m,4H),3.62-3.36(m,3H),3.26-3.08(m,1H),2.95-2.67(m,3H),2.55-2.39(m,2H)。
实例54
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000512
类似于实例1的制备，通过使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例54(20mg)，为黄色固体。MS：计算444(MH+)，测量444(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.93(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.00(dd,J＝7.0,9.8Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.73(dd,J＝6.2,10.5Hz,2H),3.65-3.37(m,6H),3.27-3.03(m,6H),2.19-1.87(m,6H)。
实例55
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000521
类似于实例1的制备，通过使用2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例55(11mg)，为黄色固体。MS：计算458(MH+)，测量458(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.92(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),4.00(dd,J＝6.9,10.0Hz,1H),3.88-3.78(m,1H),3.73(dd,J＝6.2,10.5Hz,2H),3.64-3.41(m,5H),3.26-2.95(m,8H),2.12-1.75(m,7H)。
实例56
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000522
类似于实例1的制备，通过使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例56(10mg)，为黄色固体。MS：计算444(MH+)，测量444(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.93(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.66(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),3.99(dd,J＝7.2,9.8Hz,1H),3.86-3.51(m,8H),3.27-3.04(m,7H),2.19-1.85(m,6H)。
实例57
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002963972250000531
类似于实例1的制备，通过使用2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯和5-溴喹啉-8-腈代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)和溴喹喔啉-5-腈(化合物1a)来制备标题化合物。获得实例57(25mg)，为黄色固体。MS：计算458(MH+)，测量458(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.93(dd,J＝1.3,4.2Hz,1H),8.66(dd,J＝1.3,8.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),3.97(brdd,J＝6.5,9.8Hz,1H),3.90-3.44(m,8H),3.17-2.87(m,8H),2.19-1.60(m,7H)。
实例58
8-[7-[(4-吗啉代-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000532
类似于实例3的制备方法，通过使用4-(4-哌啶基)吗啉代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)来制备标题化合物。获得实例58(14mg)，为黄色固体。MS：计算433(MH+)，测量433(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.83(d,J＝1.71Hz,1H),8.73(d,J＝1.83Hz,1H),7.93(d,J＝8.68Hz,1H),6.75(d,J＝8.68Hz,1H),4.32-4.42(m,1H),4.22-4.30(m,1H),4.17(d,J＝11.74Hz,1H),3.96(m,5H),3.82(d,J＝13.08Hz,1H),3.67(d,J＝11.62Hz,1H),3.49-3.59(m,2H),3.36-3.49(m,4H),3.14-3.25(m,2H),3.08(t,J＝13.02Hz,1H),2.37-2.55(m,3H),2.08-2.24(m,2H),0.74-0.98(m,4H)。
实例59
8-[(3S,4R)-3-(哌嗪-1-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000541
类似于实例1的制备方法，使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例59(15mg)，为黄色固体。MS：计算391(MH+)，测量391(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86(d,J＝1.7Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.44(dd,J＝8.3,12.8Hz,1H),4.26(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.12(dd,J＝7.5,11.4Hz,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.53-3.44(m,1H),3.25-3.14(m,4H),2.95-2.54(m,7H)。
实例60
8-[(3S,4R)-3-[(4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000542
类似于实例1的制备方法，使用4-吡咯烷-1-基哌啶代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例60(17mg)，为黄色固体。MS：计算459(MH+)，测量459(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.88(d,J＝1.7Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.47-4.22(m,3H),3.88(dd,J＝5.9,11.6Hz,1H),3.77-3.47(m,4H),3.27-2.97(m,7H),2.84(br d,J＝15.0Hz,2H),2.37(br d,J＝12.6Hz,2H),2.25-1.87(m,6H)。
实例61
8-[(3S,4R)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000551
类似于实例1的制备方法，使用1-(4-哌啶基)哌啶代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例61(26mg)，为黄色固体。MS：计算473(MH+)，测量473(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86(d,J＝1.7Hz,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.47-4.22(m,3H),4.03-3.74(m,3H),3.63-3.36(m,5H),3.24-2.93(m,6H),2.40(br d,J＝11.1Hz,2H),2.31-2.14(m,2H),2.07-1.64(m,6H)。
实例62
8-[(3S,4R)-3-[[4-(氮杂环庚烷-1-基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000552
类似于实例1的制备方法，使用1-(4-哌啶基)氮杂环庚烷代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例62(20mg)，为黄色固体。MS：计算487(MH+)，测量487(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.87(d,J＝1.7Hz,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.48-4.22(m,3H),3.89(dd,J＝5.8,11.6Hz,1H),3.76(br d,J＝9.8Hz,1H),3.69-3.39(m,4H),3.25-2.76(m,8H),2.30(br d,J＝13.4Hz,2H),2.20-1.81(m,6H),1.75(br s,4H)。
实例63
8-[(3S,4R)-3-[(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000561
类似于实例1的制备方法，使用(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例63(9mg)，为黄色固体。MS：计算431(MH+)，测量431(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.90-8.84(m,1H),8.82-8.75(m,1H),8.01-7.93(m,1H),6.91-6.79(m,1H),4.47-4.18(m,5H),3.99(dd,J＝6.1,11.4Hz,1H),3.75(tt,J＝5.8,11.6Hz,1H),3.51-3.33(m,3H),3.23-3.03(m,1H),2.54-2.00(m,8H)。
实例64
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000562
类似于实例1的制备方法，使用N-(3,3-二氟-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例64(10mg)，为黄色固体。MS：计算441(MH+)，测量441(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.44(brdd,J＝8.8,12.2Hz,1H),4.25(dd,J＝4.9,13.0Hz,1H),4.10(td,J＝5.9,11.9Hz,1H),3.88-3.55(m,2H),3.25-3.03(m,3H),2.94-2.81(m,1H),2.72-2.49(m,3H),2.37(br t,J＝11.7Hz,1H),2.18-1.80(m,2H)。
实例65
8-[7-(1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000571
类似于实例3的制备方法，使用1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例65(28mg)，为黄色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.85(d,J＝1.71Hz,1H),8.76(d,J＝1.71Hz,1H),7.98(d,J＝8.68Hz,1H),6.79(d,J＝8.80Hz,1H),4.38(dd,J＝5.93,11.92Hz,1H),4.25(d,J＝10.03Hz,1H),4.18(d,J＝11.74Hz,1H),3.52-3.80(m,3H),3.35-3.43(m,2H),3.12-3.28(m,4H),2.46(m,1H),2.33(m,2H),2.16(m,2H),1.91-2.07(m,2H),1.70-1.88(m,4H),0.74-0.96(m,4H)。
实例66
8-[7-(3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基甲基)5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000572
类似于实例3的制备方法，使用3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例66(12mg)，为黄色固体。MS：计算375(MH+)，测量375(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.85(d,J＝1.83Hz,1H),8.76(d,J＝1.71Hz,1H),7.98(d,J＝8.68Hz,1H),6.79(d,J＝8.68Hz,1H),4.66(m,1H),4.30-4.40(m,1H),3.97-4.29(m,4H),3.71(dd,J＝2.51,11.43Hz,1H),3.22-3.61(m,6H),3.07-3.18(m,1H),2.45(m,3H),0.87-0.96(m,1H),0.75-0.87(m,3H)。
实例67
8-[7-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000581
与实例3的制备类似，通过使用1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物3g)来制备标题化合物。获得实例67(25mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(d,J＝1.83Hz,1H),8.75(d,J＝1.83Hz,1H),7.96(d,J＝8.68Hz,1H),6.77(d,J＝8.80Hz,1H),4.26-4.37(m,1H),4.11-4.26(m,2H),3.96(t,J＝4.71Hz,2H),3.72(d,J＝11.62Hz,1H),2.94-3.29(m,10H),2.19-2.56(m,3H),1.70-1.88(m,2H),0.74-0.97(m,4H)。
实例68
8-[7-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000582
类似于实例3的制备方法，使用N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3g)制备标题化合物。获得实例68(17mg)，为黄色固体。MS：计算363(MH+)，测量363(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(d,J＝1.71Hz,1H),8.76(d,J＝1.71Hz,1H),7.98(d,J＝8.68Hz,1H),6.77(d,J＝8.68Hz,1H),4.18-4.27(m,1H),4.03-4.17(m,2H),3.77(d,J＝11.62Hz,1H),3.10-3.29(m,3H),2.67-2.80(m,1H),2.58(d,J＝12.47Hz,1H),2.45(s,1H),2.31(d,J＝3.67Hz,2H),2.06(t,J＝12.53Hz,2H),1.74(d,J＝12.10Hz,2H),0.80-0.89(m,1H),0.65-0.80(m,3H)。
SFC-HPLC(在Daicel AD-H色谱柱上，以40％CO2/0.5％NH3的甲醇溶液为洗脱剂)分离得到2种异构体：实例68A(5mg)和实例68B(2mg)。
实例68A:MS：计算363(MH+)，测量363(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.85(d,J＝1.83Hz,1H),8.76(d,J＝1.71Hz,1H),7.97(d,J＝8.68Hz,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),4.33-4.41(m,1H),4.21-4.29(m,1H),4.18(d,J＝11.74Hz,1H),3.85(m,1H),3.62-3.76(m,2H),3.36-3.52(m,2H),3.02-3.24(m,3H),2.41-2.52(m,1H),2.28(t,J＝13.57Hz,2H),1.92-2.11(m,2H),0.77-0.94(m,4H)。
实例68B：MS：计算363(MH+)，测量363(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(d,J＝1.83Hz,1H),8.76(d,J＝1.59Hz,1H),7.97(d,J＝8.68Hz,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),4.32-4.41(m,1H),4.22-4.31(m,1H),4.17(d,J＝11.74Hz,1H),3.84(m,1H),3.62-3.76(m,2H),3.35-3.53(m,2H),3.00-3.25(m,3H),2.39-2.54(m,1H),2.27(t,J＝14.24Hz,2H),1.92-2.12(m,2H),0.73-0.97(m,4H)。
实例69
1-[[(3S,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002963972250000591
类似于实例1的制备方法，使用哌啶-3-甲酰胺代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例69(11mg)，为黄色固体。MS：计算433(MH+)，测量433(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.96-8.74(m,2H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(br s,1H),4.54-4.18(m,4H),4.11-3.76(m,3H),3.48(br d,J＝1.6Hz,3H),3.19-2.86(m,2H),2.35-1.80(m,4H)。
实例70
8-[(3S,4R)-3-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000601
类似于实例1的制备方法，使用1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例70(13mg)，为黄色固体。MS：计算461(MH+)，测量461(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝8.94-8.70(m,2H),8.10-7.85(m,1H),6.92-6.74(m,1H),4.48-4.21(m,3H),4.05-3.82(m,3H),3.73-3.39(m,5H),3.21-2.92(m,7H),2.46-1.89(m,4H)。
实例71
8-[(3S,4R)-3-[(4-哌啶基氨基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000602
类似于实例1的制备方法，使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例71(9mg)，为黄色固体。MS：计算405(MH+)，测量405(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.00-8.67(m,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.49-4.15(m,3H),4.05-3.76(m,1H),3.69-3.38(m,5H),3.22-2.82(m,4H),2.41(br t,J＝12.7Hz,2H),2.12-1.76(m,2H)。
实例72
8-[(3S,4R)-3-[[(3S,4R)-4-氨基-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000611
类似于实例1的制备方法，使用N-[(3S,4R)-3-甲基-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例72(37mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.93-8.73(m,2H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(dd,J＝1.9,8.6Hz,1H),4.48-4.19(m,3H),3.88(br d,J＝11.1Hz,1H),3.69-3.41(m,1H),3.25-2.95(m,6H),2.50-1.99(m,3H),1.35-1.05(m,3H)。
实例73
8-[(3S,4R)-3-[(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000612
类似于实例1的制备方法，使用N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例73(37mg)，为黄色固体。MS：计算431(MH+)，测量431(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.99-8.64(m,2H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.47-4.16(m,3H),3.87(br d,J＝10.1Hz,1H),3.25-2.79(m,8H),2.42(br s,2H),1.96(br s,4H)。
实例74
8-[(3S,4R)-3-[[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000621
类似于实例1的制备方法，使用N-(4-哌啶甲基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例74(22mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.94-8.73(m,2H),7.99(br d,J＝8.4Hz,1H),6.84(br d,J＝8.4Hz,1H),4.48-4.21(m,3H),4.04-3.62(m,3H),3.47(br d,J＝6.8Hz,2H),3.22-2.72(m,6H),2.20-1.93(m,3H),1.71(br d,J＝12.7Hz,2H)。
实例75
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000622
类似于实例1的制备方法，使用N-[(3-甲基-3-哌啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例75(22mg)，为黄色固体。MS：计算433(MH+)，测量433(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(s,1H),7.91(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.77(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),4.45-4.19(m,3H),3.88(td,J＝6.0,11.5Hz,1H),3.46-3.34(m,2H),3.25-2.90(m,8H),2.07-1.54(m,4H),1.33-1.10(m,3H)。
实例76
8-[(3S,4R)-3-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000631
类似于实例1的制备方法，使用2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例76(21mg)，为黄色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.94-8.73(m,2H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.54-4.18(m,3H),3.87(dd,J＝5.9,11.4Hz,1H),3.62-3.42(m,2H),3.35-3.30(m,5H),3.25-2.86(m,7H)。
实例77
8-[(3S,4R)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000632
类似于实例1的制备方法，使用2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例77(26mg)，为黄色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.94-8.68(m,2H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.44(dd,J＝8.4,13.0Hz,1H),4.31-4.01(m,2H),3.92-3.75(m,1H),3.62-3.42(m,2H),3.21-2.73(m,8H),2.35-1.58(m,4H)。
实例78
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-氟-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000641
类似于实例1的制备方法，使用N-[(3-氟-3-哌啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例78(15mg)，为黄色固体。MS：计算437(MH+)，测量437(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.93-8.73(m,2H),8.01(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.54-4.16(m,3H),3.86(br d,J＝10.5Hz,1H),3.26-2.70(m,10H),2.22-1.59(m,4H)。
实例79
8-[(3S,4R)-3-[[4-(2-氨基乙基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000642
类似于实例1的制备方法，使用N-[2-(4-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例79(26mg)，为黄色固体。MS：计算433(MH+)，测量433(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.94-8.74(m,2H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.48-4.18(m,3H),4.01-3.59(m,3H),3.46(br d,J＝6.7Hz,2H),3.25-2.83(m,5H),2.03(br d,J＝12.5Hz,2H),1.67(br d,J＝7.9Hz,6H)。
实例80
8-[(3S,4R)-3-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000651
类似于实例1的制备方法，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例80(19mg)，为黄色固体。MS：计算433(MH+)，测量433(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.96-8.68(m,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.48-4.19(m,3H),3.98-3.61(m,3H),3.62-3.38(m,1H),3.15-2.78(m,10H),2.49-1.92(m,4H)。
实例81
8-[(3S,4R)-3-[[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000652
类似于实例1的制备方法，使用N-甲基-N-(4-哌啶甲基)氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例81(32mg)，为黄色固体。MS：计算433(MH+)，测量433(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.97-8.71(m,2H),8.00(dd,J＝4.0,8.6Hz,1H),6.84(dd,J＝3.5,8.4Hz,1H),4.51-4.18(m,3H),3.99-3.63(m,3H),3.56-3.39(m,2H),3.21-2.89(m,6H),2.56(s,3H),2.08(br d,J＝12.1Hz,3H),1.71(br d,J＝12.1Hz,2H)。
实例82
8-[(3S,4R)-3-[[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000661
类似于实例1的制备方法，使用N,N-二甲基-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]甲胺代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例82(12mg)，为黄色固体。MS：计算433(MH+)，测量433(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.87(d,J＝1.7Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.99-7.85(m,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.52-4.20(m,3H),3.95(dd,J＝6.8,11.5Hz,1H),3.92-3.50(m,7H),3.21-3.00(m,4H),2.97(s,6H),2.61-2.34(m,1H),2.10-1.84(m,1H)
实例83
8-[(3S,4R)-3-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000662
标题化合物类似于实例1的制备，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)。获得实例83(23mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.88(d,J＝1.7Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.43(dd,J＝8.5,12.5Hz,1H),4.27(dt,J＝6.5,12.2Hz,2H),4.07-3.96(m,1H),3.88(dd,J＝5.4,11.6Hz,1H),3.52(brs,1H),3.30-3.17(m,1H),3.17-2.99(m,4H),2.97-2.83(m,8H),2.57-2.42(m,1H),2.29-2.12(m,1H)。
实例84
8-[(3S,4R)-3-[(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000671
类似于实例1的制备方法，使用2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例84(7mg)，为黄色固体。MS：计算445(MH+)，测量445(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.87(s,1H),8.79(s,1H),7.96(br d,J＝8.6Hz,1H),6.80(br d,J＝8.7Hz,1H),4.46-4.22(m,4H),3.95(br dd,J＝6.7,11.3Hz,2H),3.79-3.49(m,9H),3.19-3.06(m,1H),3.01(s,3H),2.36(br s,4H)。
实例85
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002963972250000672
类似于实例1的制备方法，使用N-[(3-甲基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯代替3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(化合物1e)制备标题化合物。获得实例85(13mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.94-8.71(m,2H),8.02-7.79(m,1H),6.89-6.59(m,1H),4.49-4.20(m,4H),3.94(br d,J＝7.2Hz,1H),3.64(br m,5H),3.27-2.87(m,4H),2.28-1.97(m,2H),1.44-1.27(m,3H)。
实例86
为了确定式(I)化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行以下检测。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr7,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR7刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848(Resiquimod))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR7拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶存在的条件下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR7细胞以
Figure BDA0002963972250000681
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO存在的条件下以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002963972250000682
下读取吸光度。TLR7活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr8,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR8刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848)的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR8拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶存在的条件下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR8细胞以
Figure BDA0002963972250000683
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO存在的条件下以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的60uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002963972250000691
下读取吸光度。TLR8活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr9,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR9刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如ODN2006(Cat.#:tlrl-2006-1,Invivogen,San Diego,California,USA))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR9拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,California,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶存在的条件下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR9细胞以
Figure BDA0002963972250000692
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO存在的条件下以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM ODN2006，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002963972250000693
Figure BDA0002963972250000694
下读取吸光度。TLR9活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
式(I)化合物具有人TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)<1μM，特别是<0.1μM。此外，某些化合物还具有人TLR9抑制活性<1μM，特别是<0.1μM。表1显示了本发明化合物的活性数据。
表1：本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性
Figure BDA0002963972250000701
Figure BDA0002963972250000711
Figure BDA0002963972250000721

Claims (22)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002963972240000011
其中
R1为
Figure FDA0002963972240000012
其中
R5为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
X为N或CH；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基或杂环基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为
Figure FDA0002963972240000013
其中
R5为氰基或卤代C1-6烷基；
X为N或CH；
R2为H；
R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基或杂环基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R4为2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基；
氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；
氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；
氮杂环庚烷基氨基；
C1-6烷基二氮杂螺[4.4]壬烷基；
二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；
二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；
二氮杂螺[3.5]壬烷基；
二氮杂螺[4.4]壬烷基；
二氮杂螺[4.5]癸烷基；
二氮杂螺[5.5]十一烷基；
氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基；
哌嗪基；
哌啶基，所述哌啶基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基、卤素、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、氨基甲酰基、氮杂环庚烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基；
哌啶基氨基；或
吡咯烷基，所述吡咯烷基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基和氨基C1-6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R4为2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基；氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；氮杂环庚烷基氨基；C1-6烷基二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；二氮杂螺[3.5]壬烷基；二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；二氮杂螺[5.5]十一烷基；氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基；哌嗪基；氨基(C1-6烷基)哌啶基；哌啶基哌啶基；氨基哌啶基；哌嗪基哌啶基；吗啉基哌啶基；吡咯烷基哌啶基；氮杂环庚烷基哌啶基；氨基卤代哌啶基；氨基甲酰基哌啶基；(氨基C1-6烷基)哌啶基；氨基C1-6烷基(C1-6烷基)哌啶基；(氨基C1-6烷基)卤代哌啶基；(C1-6烷基)2氨基哌啶基；C1-6烷基氨基C1-6烷基哌啶基；哌啶基氨基；氨基C1-6烷基(C1-6烷基)吡咯烷基；(C1-6烷基)2氨基吡咯烷基；或(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基吡咯烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5为氰基或三氟甲基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3为H、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环丙基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3为甲基或三氟甲基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环丙基。
8.根据权利要求5或6所述的化合物，其中R4为(二甲基氨基)甲基吡咯烷基；(二甲基氨基)吡咯烷基；1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基；1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基；2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基；2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基；2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基；2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基；2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基；2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基；2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；3-(氨基甲基)-3-氟-1-哌啶基；3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基；3-(氨基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基；3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基；3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基；3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基；4-(1-哌啶基)-1-哌啶基；4-(2-氨基乙基)-1-哌啶基；4-(氨基甲基)-1-哌啶基；4-(氮杂环庚烷-1-基)-1-哌啶基；4-(二甲基氨基)-1-哌啶基；4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基；4-氨基-1-哌啶基；4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基；4-氨基-3-甲基-1-哌啶基；4-氨基-4-甲基-1-哌啶基；4-吗啉代-1-哌啶基；4-哌嗪-1-基-1-哌啶基；4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基；6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基；8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基；氮杂环庚烷-4-基氨基；氨基甲酰基哌啶基；哌嗪基或哌啶基氨基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；4-氨基-1-哌啶基；4-氨基-1-哌啶基或哌啶基氨基。
10.根据权利要求3所述的化合物，其选自：
8-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-(哌嗪-1-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-乙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
5-[7-(哌嗪-1-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
3-[[反式-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
8-[7-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-环丙基-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-乙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
3-[[5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
8-[7-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[反式-3-甲基-4-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-异丙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[(氮杂环庚烷-4-基氨基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
N-[反式-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-基]甲基]氮杂环庚烷-4-胺；
5-[7-[[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-(三氟甲基)喹喔啉；
8-[7-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
5-[7-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹啉-8-腈；
5-[反式-3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基)-4-异丙基-吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基甲基)5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(3S,4R)-3-[(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-[(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,4R)-3-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[(4-吗啉代-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(哌嗪-1-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(氮杂环庚烷-1-基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基甲基)5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
1-[[(3S,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺；
8-[(3S,4R)-3-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(4-哌啶基氨基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[(3S,4R)-4-氨基-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-氟-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(2-氨基乙基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-[(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；和
8-[(3S,4R)-3-[[3-(氨基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
11.根据权利要求10所述的化合物，其选自：
5-[(3S,4R)-3-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹啉-8-腈；
8-[7-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(3S,4R)-3-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-(1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；
8-[7-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]喹喔啉-5-腈；和
8-[(3S,4R)-3-[(4-哌啶基氨基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-腈；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
12.一种用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将式(VI)化合物，
Figure FDA0002963972240000101
与胺(VII)在碱存在的条件下反应；
其中碱为Cs2CO3；R2、R3、R5和X如权利要求1至9中任一项所定义。
13.一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映体或非对映体，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物作为TLR7或TLR8或TLR9拮抗剂的用途。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物作为TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂的用途。
19.一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映体或非对映体，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
20.一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映体或非对映体，其根据权利要求12所述的方法制造。
21.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
22.如前所述的本发明。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3807270B1 (en) 2018-06-12 2023-09-13 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
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CN114057754B (zh) * 2020-08-07 2023-05-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮桥环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2021385752A1 (en) 2020-11-26 2023-06-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused tricyclic compound, preparation method therefor and application thereof in medicine
WO2022194237A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 成都百裕制药股份有限公司 喹啉衍生物及其在制备自身免疫药物上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017106607A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6223563B2 (ja) * 2013-10-14 2017-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
CN105636945B (zh) * 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
HRP20220144T1 (hr) * 2016-09-09 2022-04-15 Novartis Ag Spojevi i pripravci kao inhibitori endosomskih toll-u sličnih receptora

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017106607A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders

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