CN119345112B - 一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶及其制备与应用 - Google Patents
一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶及其制备与应用Info
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Abstract
本发明提出了一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶及其制备方法，旨在精准治疗HER2高表达的乳腺癌。脂质体表面修饰有HER2抗体和光热剂吲哚菁绿，内部负载曲妥珠单抗，并嵌入热休克蛋白抑制剂槲皮素，以增强治疗效果。通过简单混合脂质体与聚DL‑丙交酯‑聚乙二醇‑聚DL‑丙交酯水溶液，形成稳定的水凝胶给药体系，既保护药物又延长其稳定性。该体系实现了药物的靶向输送和持续释放，提高了治疗效果并减少了副作用，为乳腺癌治疗提供了一种创新且高效的解决方案。
Description
技术领域
本发明涉及纳米生物医药技术领域，具体涉及一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶及其制备与应用。
背景技术
在乳腺癌的治疗领域，随着对肿瘤生物学特性的深入理解，热休克蛋白(HSP)作为一类关键的应激反应蛋白，其在肿瘤发生、发展及耐药机制中的作用日益凸显。HSP的过表达不仅增强了乳腺癌细胞的生存能力，还促进了其侵袭性和药物抵抗性，因此，开发针对HSP的特异性抑制剂成为提高乳腺癌治疗效果的新策略。然而，目前针对乳腺癌热休克蛋白的小分子抑制剂研究仍处于初级阶段，尽管其潜力巨大，但面临诸多技术挑战。特别是，如何设计并合成一种能够特异性抑制乳腺癌相关HSP的小分子抑制剂，同时保证药物在体内的稳定性和释放可控性，是当前研究的关键问题。
水凝胶作为局部药物释放系统之一，因其在肿瘤部位长期集中药物释放、全身药物毒性低、药物释放受控等优点而得到广泛开发。然而，传统的水凝胶仅限于在药物的被动扩散和水凝胶的降解作用下释放药物，不能满足可控释放的要求，需要研究能够感知外界的刺激而使内部结构发生变化，实现药物定点、可控和按需释放。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶及其制备与应用。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶的制备方案，包括以下步骤：
S1：室温下取二棕榈酸磷脂(DPPC)、两亲性脂质磷脂聚乙二醇马来酰亚胺(DSPE-PEG5000-Mal)、吲哚菁绿(ICG)溶于15mL三氯甲烷(CHCl3)中，旋转蒸发8h去除有机溶剂，形成脂质体膜。将产物转移至5mL超纯水超声水化20分钟，使脂质体完全溶解于水。
S2：向步骤S1中制备得到的终产物加入曲妥珠单抗(Trastuzumab)和热休克蛋白抑制剂分子槲皮素(Qu)，用细胞破碎仪进行超声波处理4分钟，然后用10kDa，7500rpm的超滤过滤器用超纯水清洗得到的溶液，重复上述超滤清洗若干次以除尽未负载的Qu，Trastuzumab和有机溶剂，制备得到纯的DTQI@Lips。
S3：将步骤S2制备得到的DTQI@Lips与巯基化的HER2抗体PBS水溶液室温旋转孵育8h，使Mal与-SH充分反应，洗涤除去未结合的HER2抗体，制备得到HDTQI@Lips。
S4：室温条件下将步骤S3制备得到的HDTQI@Lips与聚DL-丙交酯-聚乙二醇-聚DL-丙交酯(PLEL)水溶液以一定质量比混合均匀，制备得到HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统。
优选地，步骤S1中DPPC、DSPE-PEG5000-Mal、ICG之间的质量比为3:1:2。
优选地，步骤S2中加入的Trastuzumab：Qu质量比为1:1。
优选地，步骤S3中巯基化HER2抗体PBS水溶液浓度为0.5mg/mL。
优选地，步骤S3中DTQI@Lips与巯基化的HER2抗体PBS水溶液反应摩尔比为1:10。
优选地，步骤S4中HDTQI@Lips与PLEL(20wt％)之间的质量比为1:10。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明水凝胶内部的脂质体表面修饰有特异性HER2抗体，用于精准识别并靶向HER2高表达的乳腺癌细胞。脂质体内部负载有曲妥珠单抗作为治疗药物，以及ICG作为光热剂，其光热效应可以引起脂质体的消融，引发药物释放。此外，脂质体还嵌入有热休克蛋白响应性分子槲皮素，能够在细胞内部热休克环境下抑制肿瘤细胞的耐热性，促进肿瘤细胞的热敏性，增强药物治疗效果。另外，水凝胶与内部脂质体仅需简单混合后，即可形成稳定的给药体系，水凝胶良好的相变(溶胶-凝胶)性质使其在37℃生理温度下，能够迅速从流动的溶胶状态转变为固态的凝胶结构，从而有效固定并包裹内部的脂质体及所载药物，确保给药体系的稳定性和持久性；另外，水凝胶基质提供了良好的药物保护屏障，进一步延长了药物的稳定性，实现了药物的靶向输送和持续释放，提高了治疗效果并减少了毒副作用。
附图说明
图1为HDTQI@Lips纳米颗粒的粒径和形态结果。
图2为HDTQI@Lips纳米颗粒近红外触发的Trastuzumab可控释放结果，图2a为HDTQI@Lips纳米颗粒持续激光照射下Trastuzumab累积释放曲线；图2b为有/无激光照射HDTQI@Lips纳米颗粒的Trastuzumab释放曲线。
图3为HDTQI@Lips-Gels水凝胶的表征结果，图3a为HDTQI@Lips-Gels水凝胶的流变学分析；图3b为HDTQI@Lips-Gels水凝胶的SEM表征结果，比例尺5μm。
图4为pH＝6.5时HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统的吸水溶胀性能结果。
图5为HDTQI@Lips在水凝胶载体中随时间释放的结果。
图6为不同治疗方式处理后，BT474细胞HSP70蛋白表达水平，其中组①②③④⑤分别经PBS、Qu、NIR-Ⅱ、Qu+NIR-Ⅱ和HDTQI@Lips-Gels+NIR-Ⅱ处理。
图7为HDTQI@Lips-Gels水凝胶对肿瘤细胞和正常细胞的细胞毒性实验结果。
图8为用不同治疗方法治疗的小鼠在14天内的肿瘤体积变化。
图9为用不同治疗方法治疗的小鼠瘤块H&E染色结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地描述。
实施例1：HDTQI@Lips-Gels水凝胶的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将30mg二棕榈酸磷脂(DPPC)、10mg两亲性脂质磷脂聚乙二醇马来酰亚胺(DSPE-PEG5000-Mal)、20mg吲哚菁绿(ICG)完全溶解在15mL三氯甲烷(CHCl3)中，去除有机溶剂，通过旋转蒸发形成脂质体膜，加入5mL超纯水超声水化20分钟，使脂质体完全溶解于水。加入10mg的曲妥珠单抗(Trastuzumab)和10mg热休克蛋白响应性分子槲皮素(Qu)，用细胞破碎仪进行超声波处理4分钟，然后用10kDa，7500rpm的超滤过滤器用超纯水清洗得到的溶液，重复三次除去未负载的Qu，Trastuzumab和有机溶剂，制备得到DTQI@Lips。
(2)将步骤(1)制备得到的DTQI@Lips与巯基化的HER2抗体PBS水溶液(0.5mg/mL)以1:10的反应摩尔比，室温旋转孵育8h，使Mal与-SH充分反应，洗涤除去未结合的HER2抗体，制备得到HDTQI@Lips。
(3)将聚DL-丙交酯-聚乙二醇-聚DL-丙交酯(PLEL)完全溶解在超纯水中，室温环境中将HDTQI@Lips与PLEL(20wt％)以质量比1:10混合均匀，制备得HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统。
实施例2：HDTQI@Lips纳米颗粒的粒径和形态表征
将实施例1步骤(2)制备得到的HDTQI@Lips用蒸馏水稀释10倍后，用激光动态光散射纳米粒径仪测量粒径。同时，将HDTQI@Lips用蒸馏水稀释35倍后，滴加20μL于透射电镜铜网上，1h后用滤纸从铜网一侧小心吸干样品，加入磷钼酸染色3s后进行透射电镜扫描。
从图1可以看出，HDTQI@Lips纳米颗粒呈现圆球形，大小为100nm左右。
实施例3：HDTQI@Lips纳米颗粒近红外触发的Trastuzumab可控释放
将1mL的HDTQI@Lips溶液置于透析袋(3500Da)中，测定HDTQI@Lips中Trastuzumab的释放。将透析袋浸没在20mL PBS(pH＝7.4)中，每隔20分钟用NIR-Ⅱ(1064nm，1.0W cm-2，5min)激光照射，取出400μL的释放介质，用等体积的新鲜PBS替代。用高效液相色谱法(HPLC)在280nm处检测Trastuzumab的释放，累积释放百分比计算公式如下：Er(％)＝Ft/F100×100％。
HDTQI@Lips纳米颗粒由于ICG具有光热效应，DPPC可以被加热融化，促使Trastuzumab从破裂的脂质体中有效释放。在激光持续照射下，Trastuzumab从HDTQI@Lips纳米颗粒的释放过程得以加速释放出来，累积释放率可以达到83％(图2a)，表明HDTQI@Lips具有热敏响应性。另外，对HDTQI@Lips纳米颗粒的在有/无激光照射条件下的药物释放进行了测定，每10分钟开关红外光一次。结果如图2b所示，激光照射下Trastuzumab的药物释放率为60％，而无激光照射时，没有检测到Trastuzumab的释放，这更充分说明HDTQI@Lips具有热敏响应性。
实施例4：HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统SEM表征实验
将实施例1制备得到的HDTQI@Lips-Gels在流变仪中分析该水凝胶在37℃的成胶强度和成胶时间，具体操作如下：打开Thermo Scientific流变仪，预热仪器后设置震荡模式，温度设为37℃，调节流变仪平行板与转子之间距离为1nm，取200μL HDTQI@Lips-Gels溶液滴加在流变仪平行板上，避免气泡产生，记录1min内储能模量(G’)与损耗模量(G”)随时间的变化情况。
将实施例1制备得到的HDTQI@Lips-Gels悬浮于37℃水浴中加直至形成凝胶，然后将该水凝胶系统置于-196℃液氮中冷冻和破碎，并在扫描电子显微镜成像前将样品切片表面涂上金，通过扫描电子显微镜观察HDTQI@Lips-Gels的形态。
如图3a所示，起初弹簧模量(G’)和粘性模量(G”)非常低，且G’和G”的数值波动很大，表明此时的凝胶还未形成，系统依旧为水溶液状态。随后，在33s时G’明显大于G”，且后面曲线趋势逐渐趋于稳定，这说明该水凝胶具有良好的水凝胶相变(溶胶-凝胶)性质，可用于可注射药物递送载体的制备。图3b为本发明实施例1制备的HDTQI@Lips-Gels材料的扫描电镜图，可以看出该材料在扫描电镜下呈现出典型的水凝胶三维网状结构，这充分证明了通过实施例1所述方法成功制备出了具有预期结构的HDTQI@Lips-Gels，其内部的三维网状结构清晰可见，表现出高度交联状态，为多孔状结构。
实施例5：HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统的溶胀性能
为了研究不同时间点HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统的溶胀性能，取1mL HDTQI@Lips-Gels水凝胶置于50mL离心管中，称取离心管的质量为W0，称取离心管和水凝胶的质量为W1，往离心管中加入30mL PBS，使水凝胶完全浸没，37℃条件下震荡，每隔一定时间通过瓶盖中部直径1mm的漏孔去除离心管中的PBS，称取离心管和水凝胶的总质量记为W2，溶胀率计算公式：(W2-W0)/(W1-W0)×100％。
采用重量分析法来评价该水凝胶体系的溶胀性能。如图4所示，当pH＝6.5时，HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统表现出较强的吸水溶胀性能，且在16h左右达到最大溶胀值。肿瘤酸性微环境为HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统提供了理想的溶胀条件，当该水凝胶系统被植入肿瘤组织时，内部的DPPC会迅速响应酸性环境，促进水凝胶的溶胀过程，同时这一时间窗口也对内部药物Trastuzumab和热休克蛋白抑制剂Qu的持续稳定释放提供了有利条件。
实施例6：HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统HDTQI@Lips的体外释放
为了研究水凝胶的药物释放，将5mL PBS(pH＝6.5)缓慢加入准备好的HDTQI@Lips-Gels中，并在37℃，100rpm摇床中培养，在预定时间内，取出400μL的释放介质，用相同体积的新鲜PBS替代。用高效液相色谱法(HPLC)在280nm处检测Trastuzumab的释放，累积释放百分比计算公式如下：Er(％)＝Ft/F100×100％。
在实施例4证实本发明制备的HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统在37℃条件下具有良好的相变性能的基础上，模拟肿瘤酸性微环境(PBS，pH＝6.5)中研究HDTQI@Lips-Gels的体外释放。结果如图5所示，HDTQI@Lips可以缓慢而持续地从水凝胶中释放出来，所以在最初释放的24h内会比较快，随后变慢，经过96h，累积释放率约78％，以上实验结果表明本发明水凝胶系统可以缓慢释放HDTQI@Lips，然后在NIR-Ⅱ光照下从脂质体中释放Trastuzumab，且该水凝胶体系有持续稳定的药物释放能力。
实施例7：不同治疗方式处理后，肿瘤细胞中的HSP70的蛋白分析
将BT474细胞(1×105/孔)接种到六孔板中预培养24h。然后用PBS、Qu、NIR-Ⅱ、Qu+NIR-Ⅱ和HDTQI@Lips-Gels+NIR-Ⅱ(10nM)替换培养基孵育24h。培养细胞结束后用PBS洗涤2遍，裂解细胞提取总蛋白，用BCA试剂盒测定蛋白浓度。取等量的蛋白样品经10％ SDS-PAGE电泳后，转至PVDF膜。将成功转膜后的PVDF膜用5％(w/v)脱脂乳粉(1×TBST配制)室温摇床封闭1h，用含有0.1％ Tween-20的1×TBST清洗3次，4℃孵育一抗过夜，用1×TBST洗去未结合的一抗后，室温孵育二抗2h，再次清洗后用ECL显影。
使用Western blot分析并以GADPH作为内参对照，检测不同处理下BT474细胞的HSP70表达水平。如图6所示，与对照组相比，使用NIR-Ⅱ处理组的HSP70表达水平明显更高，用Qu+NIR-Ⅱ处理后的HSP70表达显著降低，这说明Qu能够有效抑制光热导致的HSP70含量的上升，降低肿瘤细胞的耐热性。值得注意的是，使用HDTQI@Lips-Gels+NIR-Ⅱ处理过后的HSP70表达水平同样降低，几乎无异于用Qu+NIR-Ⅱ处理组，表明该HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统并未对Qu的活性造成影响，进一步说明本发明制备材料能够在体内环境中稳定释放Qu，有效靶向并抑制HSP70的表达，从而实现对光热应激响应的精准调控。
实施例8：HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统细胞毒性试验
HER2阳性乳腺癌细胞BT474和人正常乳腺细胞MCF-10A培养至对数生长期后，接种至96孔板中，贴壁24h后，分别分成5组：PBS、Trastuzumab、PLEL、Qu+NIR-Ⅱ、HDTQI@Lips-Gel+NIR-Ⅱ，孔内加入10nM相同浓度的用完全培养基稀释的上述样品溶液，置于37℃下孵育24h。孵育结束后，向每个孔中加入10μL CCK8溶液，再孵育3小时，用酶标仪测定450nm处吸光度。
如图7所示，对照组的细胞死亡可忽略不计，对于Trastuzumab组，由于Trastuzumab的广谱抗癌作用，大部分肿瘤细胞被杀死，且对于正常的乳腺细胞也有杀伤能力。对于PLEL组，由于PLEL具有良好的生物相容性，并未对肿瘤细胞和正常细胞产生细胞毒性。对于Qu+NIR-Ⅱ组，由于Qu抑制了近红外的辐照刺激下肿瘤细胞耐热性的产生，对于肿瘤细胞产生了一定细胞毒性，同时并未对正常细胞表现出明显的细胞毒性。值得注意的是，对于HDTQI@Lips-Gel+NIR-Ⅱ组，与其他组相比，由于HER2的靶向性，对BT474细胞表现出最有效的细胞毒性，同时对于正常细胞生物相容性同样较好，表明HDTQI@Lips-Gel+NIR-Ⅱ治疗的特异性和安全性。
实施例9：HDTQI@Lips-Gels脂质体-水凝胶系统体内抗肿瘤效果
选择25只健康雌性裸鼠(BALB/c Nude)，将BT474细胞皮下注射到右前肢区域以制备荷瘤小鼠。当肿瘤体积约50mm3时，用于实验，将小鼠随机分为5组(n＝5)：(1)PBS；(2)NIR-Ⅱ；(3)Qu+NIR-Ⅱ(4)HDTQI@Lips+NIR-Ⅱ；(5)HDTQI@Lips-Gels+NIR-Ⅱ(500μg/mL，100μL)。每两天进行一次药物注射，注射30分钟后，使用0.6W/cm2 1064nm激光照射肿瘤10分钟。治疗14天后从小鼠身上去除肿瘤，处死。用苏木精和伊红(H&E)对肿瘤切片进行染色，以进一步评估治疗效果。
在治疗期间，每2天按照公式：宽度2×长度×π/6，记录每组的肿瘤体积，绘制时间的函数。如图8所示，PBS对照组和NIR-Ⅱ激光组的肿瘤体积迅速增加，表明单独NIR光照射对肿瘤抑制影响不大。Qu+NIR-Ⅱ组肿瘤体积增长速度相比之下有一定减缓，说明Qu起到了一定的肿瘤抑制效果。另外，HDTQI@Lips+NIR-Ⅱ治疗组，肿瘤增长速度减慢，首先这是由于脂质体表面的HER2抗体精准地识别并靶向HER2高表达的乳腺癌细胞，近红外光的照射激发ICG产生光热效应，使得脂质体破裂，释放内部负载的药物，起到治疗作用；同时Qu能够抑制因光热治疗而使肿瘤细胞产生的耐热抵抗，综合作用下，肿瘤生长速度减慢。由于水凝胶的局部智能释放及缓释作用，HDTQI@Lips-Gels+NIR-Ⅱ组肿瘤生长速度进一步减缓，在HDTQI@Lips+NIR-Ⅱ治疗效果的基础上，由于HDTQI@Lips外部的水凝胶，起到了良好的药物持续、稳定释放作用，从而在肿瘤组织部位提供更长时间的治疗，肿瘤治疗效果最好另外，如图9H&E染色结果同样证实了，与对照组相比，虽然HDTQI@Lips+NIR-Ⅱ治疗组呈现了肿瘤细胞坏死结果，但HDTQI@Lips-Gels+NIR-Ⅱ组表现出最严重的肿瘤细胞坏死和最良好的治疗效果，进一步说明HDTQI@Lips-Gels脂质体水凝胶体系集成了光热治疗、热休克蛋白抑制、肿瘤靶向及稳定释放的治疗效果。
以上对本发明做了示例性的描述，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶，其特征在于，所述载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶包括水凝胶载体，水凝胶内部载有脂质体，脂质体表面修饰有特异性HER2抗体以及ICG作为光热剂，脂质体内部负载有曲妥珠单抗作为治疗药物以及热休克蛋白响应性分子槲皮素；
所述水凝胶载体为聚DL-丙交酯-聚乙二醇-聚DL-丙交酯。
2.一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1：室温下取二棕榈酸磷脂DPPC、两亲性脂质磷脂聚乙二醇马来酰亚胺DSPE-PEG5000-Mal、吲哚菁绿ICG溶于15mL三氯甲烷CHCl3中，旋转蒸发8h去除有机溶剂，形成脂质体膜，将产物转移至5mL超纯水超声水化20分钟，使脂质体完全溶解于水；
S2：向步骤S1中制备得到的终产物加入曲妥珠单抗Trastuzumab和热休克蛋白抑制剂分子槲皮素Qu，用细胞破碎仪进行超声波处理4分钟，然后用10kDa，7500rpm的超滤过滤器用超纯水清洗得到的溶液，重复上述超滤清洗若干次以除去未负载的Qu，Trastuzumab和有机溶剂，制备得到纯的DTQI@Lips；
S3：将步骤S2制备得到的DTQI@Lips与巯基化的HER2抗体PBS水溶液室温旋转孵育8h，使Mal与-SH充分反应，洗涤除去未结合的HER2抗体，制备得到HDTQI@Lips；
S4：室温条件下将步骤S3制备得到的HDTQI@Lips与聚DL-丙交酯-聚乙二醇-聚DL-丙交酯PLEL水溶液以一定质量比混合均匀，制备得到HDTQI@Lips-Gels水凝胶系统。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中所述DPPC：DSPE-PEG5000-Mal：ICG之间的质量比为3:1:2。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S2中所述加入的Trastuzumab和Qu质量比为1:1。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S3中巯基化HER2抗体PBS水溶液浓度为0.5mg/mL。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S3中所述DTQI@Lips与巯基化的HER2抗体PBS水溶液反应摩尔比为1:10。
7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤步骤S4中HDTQI@Lips与PLEL之间的质量比为1:10。
8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S4中PLEL的浓度为20wt％。
9.一种如权利要求1所述一种载有热休克蛋白抑制剂的脂质体水凝胶在制备抗HER2阳性乳腺癌药物中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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