CS135491A3 - 5-(hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1h,3h)-indolone derivatives and derived derivatives as neuroprotective compounds - Google Patents
5-(hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1h,3h)-indolone derivatives and derived derivatives as neuroprotective compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS135491A3 CS135491A3 CS911354A CS135491A CS135491A3 CS 135491 A3 CS135491 A3 CS 135491A3 CS 911354 A CS911354 A CS 911354A CS 135491 A CS135491 A CS 135491A CS 135491 A3 CS135491 A3 CS 135491A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- hydrogen
- product
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 7
- ZVHYQPJPPYUVNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxy-2-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class OCC(CC=1C=C2CC(NC2=CC1)=O)N1CCCCC1 ZVHYQPJPPYUVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- MLDUFYOEBPHLLN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)C(C)N1CCCCC1 MLDUFYOEBPHLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- -1 phenoxy, benzyloxy Chemical group 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPAOPZLHRIRRS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)C(Br)C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XIPAOPZLHRIRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQWSLDAPYXRVNA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1CC(N2)CCC2C1 OQWSLDAPYXRVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDDPSVBBPCQWAL-JVHMLUBASA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(C)(=O)=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C JDDPSVBBPCQWAL-JVHMLUBASA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOIQAXZQXWZSE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(C#N)C=C2C=C1 XCOIQAXZQXWZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSGHVTVTQJQHO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)CC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LDSGHVTVTQJQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYNMBXSIVXMMB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl DOYNMBXSIVXMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECBJEBOKYUBCI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-phenylsulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1C(C2)CCC1CC2SC1=CC=CC=C1 LECBJEBOKYUBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUZUWOYKCMNKB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)piperazine-1-carbonyl]-3,6,6-trimethyl-5,7-dihydro-1-benzofuran-4-one Chemical compound O1C=2CC(C)(C)CC(=O)C=2C(C)=C1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F ZTUZUWOYKCMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSSJZKTVBGLHTH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1(O)CC1=CC=CC=C1 RSSJZKTVBGLHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZUZZWOTMMUTR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1(O)C1=CC=CC=C1 ROZUZZWOTMMUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFDFYOJQUOHCR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CCNCC1 MEFDFYOJQUOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBUHNOOPFEPCD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-piperazin-1-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC1(CC=C(C=C1)C)N1CCNCC1 VXBUHNOOPFEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESQJFHKNJTFCI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 BESQJFHKNJTFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIRANXSRSKGFK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2C(=O)C(Cl)C BLIRANXSRSKGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJASCNDRPNTJK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2NC(=O)C(C)C2=C1 SWJASCNDRPNTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFWRGQTZLLUHO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC2=C1NC(=O)C2 LSFWRGQTZLLUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKOQIIDCKDCMU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 FLKOQIIDCKDCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAVSPQROINWDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(2-chloropropanoyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)C(Cl)C)=CC2=C1NC(=O)O2 SAAVSPQROINWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1-oxoethyl)-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC=C21 BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCQJTYXMYDQDLF-UHFFFAOYSA-M potassium iodide hydroiodide Chemical compound I.I[K] ZCQJTYXMYDQDLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- i -
5-(1-Hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1H,3H)-indolonové deri vátya odvozené deriváty jako neuroprotěktivní látky.
Oblast techniky
Vynález se týká 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)- 2(lH,3H)-indolonových derivátů a derivátů odvozených odtěchto sloučenin, které mají dále uvedené obecné vzorceI , II a III , projevující neuroprotěktivní účinky (to zna-mená antiischemické účinky a schopnost blokovat excitačníreceptory aminokyselin, a dále se uvedený vynález týkáfarmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenina použití těchto sloučenin při léčení infarktu, traumatickéhopoškození mozku nebo CNS degenerativních onemocnění, jako jenapříklad Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerovatypu, Huntingtonovo onemocnění a Parkinsonova nemoc, a rovněžse vynález týká určitých meziproduktů těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Ifenprodil představuje racemickou sloučeninu, tak
zvanou dl-erythro-sloučeninu, která má následující stereochemický vzorec A
OH
CH 2
(A)
OH - 2 - přičemž tato sloučenina je označována jako hypotenzivní činid-lo u níž se na projevovaných účincích podílí rada blízkýchanalogů, viz například patent Spojených států americkýchč. 3 509 164, jehož autory jsou Carron a kol., a dále t
Carron a kol., Drug Res., v. 21, str. 1992 - 1999 (1971). U tohoto ifenprodilu bylo rovněž zjištěno, že projevujeantiischemický účinek a účinek projevující se v blokováníexcitačních receptorů aminokyselin; viz. Gotti a kol., J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, str. 1211 - 1221 (1988) JDále Carter a kol., viz výše uvedená citace, str. 1222 - 1232(1988) . Rovněž je možno v tomto směru poukázat na publikova-ný evropský patent č. 322,361 a na francouzský patent č. 2546166 . Cílem uvedeného vynálezu, který byl v podstatěsplněn, se týká nalezení takových sloučenin, které by pro-jevovaly tento neuroprotektivní účinek v dostatečné míře,přičemž by tyto sloučeniny měly současně menší nebo nevýznam-ný hypotenzivní účinek.
Rovněž jsou z dosavadního stavu techniky známyurčité strukturně příbuzné l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypipe-ridino)-l-propanoly, které jsou používány jako analgeticképrostředky, viz například patent Spojených států americkýchč. 3 294 804 , a rovněž jsou známy z dosavadního stavu tech-niky určité l-/~4-(amino- a hydroxy-alkyl)fenyl7-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazin)-l-alkanoly a alkanony, které proje-vují analgetický účinek, antihypertenzní účinek, psychotrop-ní účinek a účinek proti zánětlivým onemocněním, přičemž vtomto směru je možno uvést například Japanese Kokai53-02,474 (CA 89 : 43498y J Derwent Abs. 14858A) a53-59,675 (CA 89 : 146938w J Derwent Abs. 48671A). Z poslední doby jsou známy například z publikované evropské patentové přihlášky č. 351,282 sloučeniny, které se dají shrnout pod obenný vzorec B :
Ra ve kterém znamená : a to R a R každý nezávisle atom vodíku nebo alky-lovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R benzylovou skupinu, fe noxy skupinu, benzyloxy-skupinu nebo fenoxymethylovou skupinu, a
Za je CH2 , C(CH3)2 , nebo CH2CH2 0 těchto sloučeninách se uvádí, že projevují účinnost neuro-protektivního typu.
Nomenklatura použitá v popisu uvedeného vynálezuobecně odpovídá nomenklatuře podle Rigaudyho a kol., viz. IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, PergamonPress, New York, přičemž 2(lH,3H)-indolony se podle této no-menklatury rovněž označují jako oxindoly.
Podstata vynálezu
Vynález se týká racemických nebo opticky aktivních sloučenin obecných vzorců I , II a III : (III) ve kterých znamená :
n je O nebo 1 J m je O nebo celé číslo od 1 do 6 J1 2 R , R a R představují každý nezávisle atom vo-díku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomyuhlíku, 3 4 * R a R jestliže se berou každý zvlášt předsta-vují oba atom vodíku, nebo 3 4 R a R jestliže se berou společně představujíethylenovou skupinu, X je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3atomy uhlíku nebo /"alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku7-karbonylová skupina , Ϊ je CH2 nebo atom kyslíku, Z a Z^ každý nezávisle představují atom vodíku, - 6 - alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru,chloru nebo bromu, a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu2 představuje substituent R atom vodíku nebo methylovou2 skupinu, nejvyhodnšji je tímto substituentem R methylováskupina, přičemž relativní stereochemické uspořádání na 1-hydroxypropylové straně řetězce je možno znázornit následu-jícím způsobem
OH
a tyto sloučeniny je možno specifikovat jako (1S+, 2S+ ) nebo(1R+ , 2R+ ) .
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezujsou substituentem A následující skupiny : (tvořící 2(lH,3H)-indolon nebo oxindol) 0 - 7 -
(tvořící 3,4-dihydro-2(lH)-chinolon) J
(tvořící indol ) J 0
(tvořící 2(3H)-benzoxazolon) .
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží mezi-produkty výše uvedených sloučenin, to znamená sloučeniny obec-ných vzorců IV , V a VI : ftoaaaig
přičemž v těchto obecných vzorcích mají substituenty nebo sku-piny již uvedený význam.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží far-maceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podleuvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny obecných vzorcůI , II a III , a dále způsob léčení infarktových onemocněnízpůsob léčení traumatického poškození mozku a způsob léčeníCNS degenerativních onemocnění, při kterých se aplikujípacientům sloučeniny podle uvedeného vynálezu výše uvedenýchobecných vzorců I , II nebo III . Výše uvedeným termínem "farmaceuticky přijatelnáadiční sůl s kyselinou" se míní následující soli, které ovšemrozsah tohoto termínu nijak neomezují, a které jsou uvedenypouze jako příkladné : sůl s kyselinou chlorovodíkovou, sůls kyselinou bromovodíkovou , sůl s kyselinou jodovodíkovou,sůl s kyselinou dusičnou, sůl s kyselinou hydrogensírovou,sůl s kyselinou dihydrogenfosforečnou, sůl s kyselinoumethansulfonovou, sůl s kyselinou maleinovou a sůl s kyse-linou jantarovou. Tyto soli se obvykle připraví reakcívolné bazické formy sloučeniny I , II nebo III se vhodnoukyselinou, v obvyklém provedení se použije jednoho ekvivalen-tu (míněno jako molární ekvivalent), a reakce se provádíve vhodném rozpouštědle. Takto vzniklé soli, které se obvyklepřímo nevysráží z roztoku, se v obvyklém provedení získajízkoncentrováním roztoku a/nebo přídavkem nerozpouštědla. V souvislosti s výše uvedenými sloučeninami jetřeba poznamenat, že tyto sloučeniny obecných vzorců I ažVI , které ve středové části molekuly představují 1-alkanoly,mají asymetrický C-l atom uhlíku, zatímco u sloučeninvýše uvedených obecných vzorců, ve kterých je substituent Rjiný než vodík, se vyskytuje druhé asymetrické centrum naC-2 uhlíku uvedeného alkanolu. Podobně je možno uvést, že - 10 - sloučeniny výše uvedených obecných vzorců IV až VI , kterépředstavují 1-alkanony, u kterých substituent R má jinývýznam než atom vodíku, mají G-2 asymetrický atom. Froodborníky pracující v daném oboru organické chemie jevzhledem k výše uvedenému zřejmé, že tyto sloučeniny jemožno rozštěpit na optické isomery, které ve stejné míře, alev opačném smyslu stáčejí rovinu polarizovaného světla.Například je možno uvést, že všechny uvedené sloučeninyje možno případně rozštěpit pomocí frakční krystalizacejejich diastereomerních adičních solí v přítomnosti optickyaktivních kyselin, jak ještě bude v příkladém provedení uve-deno níže. Uvedené alkoholy je možno rovněž případně rozštěpitchromatografickou metodou nebo frakční krystalizací esterůnebo uretanů, získaných reakcí s aktivními formami optickyaktivních kyselin nebo s opticky aktivními isokyanatany,jak bude rovněž příkladně uvedeno dále. Rozsah uvedenéhovynálezu tudíž není možno omezit na racemiiké formy uvede-ných sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které majínásledující obecné vzorce I , II a III , se připraví jedno-duchým způsobem.
Prekurzorové ketony se obecně připraví nukleofilnívýměnou vhodného substituovaného 2-halogen , 2-alkan-sulfonyloxy- nebo 2-arylsulfonyloxy-l-alkanonu za vhod-ný substituovaný piperidinový derivát, jako jec napříkladreakce : 11
Η (IV) kde substituentem X je obvykle chlor, brom, mesyloxyskupinanebo tosyloxyskupina.
Tato výše uvedená reakce se provádí za podmínek, za kterýchse všeobecně provádí typická nukleofilní výměna. Jestližejsou výše uvedené reakční látky k dispozici ve forměmolárních ekvivalentů, potom je možno použít k tomuto postupuvýše uvedené látky ve v podstatě molárním ekvivalentnímmnožství. Ovšem jestliže je jedna z těchto sloučenin snadnějidostupná, potom je obvyklé výhodně použít tuto sloučeninuv přebytku, přičemž účelem tohoto opatření je urychlitreakční průběh této bimolekulární reakce a dokončit tutoreakci v kratším časovém okamžiku. Tato reakce se obvykleprovádí v přítomnosti přinejmenším jednoho molárníhoekvivalentu bazické látky, to znamená výhodně samotnéhopiperidinového derivátu jestliže je snadno získatelný,ovšem obvyklejší je použít terciárního aminu, který je při-nejmenším srovnatelný pokud se týče bazické síly s uvede-ným nukleofilním piperidinem. Obvykle se tato reakce provádív inertním reakčním rozpouštědle, jako je například ethanol. V případě potřeby je možno tuto reakci katalyzovat, což je ':/'··'·<:>· - 12 - možno provést za přídavku až jednoho molárního ekvivalentujodidové soli (jako je například jodid sodný Nal nebo jodiddraselný KI) , nebo je možno použít i většího množství. V případě provádění výše uvedené reakce není teplotadůležitá, ovšem obvykle se tato reakce provádí při poněkudzvýšené teplotě za účelem urychlení průběhu této reakcea dokončení přípravy konečného produktu v kratším časovémintervalu, ovšem na druhé straně nesmí být tato teplotapříliš vysoká, aby nezpůsobovala nežádoucí rozklad použitýcha připravovaných sloučenin. V obvyklém provedení je vhodnáteplota v rozmezí od 50 do 120 °C . Výhodně se tato výšeuvedená reakce provádí při teplotě varu použitého rozpouštěd-la pod zpětným chladičem.
Jak již bylo uvedeno ve výše uvedeném textu, a cožrovněž platí pro dále uvedený popis, termínem "inertníreakční rozpouštědlo" se míní libovolné rozpouštědlo,které nepůsobí na výchozí látky, reakční činidla, mezipro-dukty ani na produkty této reakce takovým způsobem, že bytato vzájemná reakce nebo působení mělo nepříznivý vliv navýtěžek požadovaného produktu.
Takto získaný výsledný ketonový meziprodukt seobvyklým způsobem převede na odpovídající alkohol, což seprovede běžnou redukcí na pomoci borohydridu sodného NaBH^ ,který je použit obvykle v přebytku, přičemž tato reakce seprovádí v protickém rozpouštědle, jako je například methanolnebo ethanol, a obvykle se tato reakce provádí při teplotě vrozmezí od asi 15 do 45 °C . Výchozí látky a reakční činidla nutná k syntézesloučenin podle uvedeného vynálezu jsou snadno dostupná,at již to je ve smyslu získání těchto látek na trhu, nebopřípravou pomocí metod známých z literatury podle dosavadníhostavu techniky, přičemž tyto metody budou jako příkladné uvede-ny v části zabývající se postupy přípravy.
Sloučeniny obecných vzorců I , II a III podle - 13 - uvedeného vynálezu projevují selektivní neuroprotektivníúčinnost, to znamená že mají antiischemickou aktivitu aschopnost blokovat excitační receptory aminokyselin, přičemžsoučasně mají sníženou nebo nevýznamnou hypotenzivníúčinnost. Antiischemická účinnost těchto sloučenin podleuvedeného vynálezu se stanoví podle jedné nebo více metod ,které byly popsány v odkazech na dosavadní stav technikyviz výše Gotti a kol. a Carter a kol. , nebo je možnotuto antiischemickou účinnost stanovit podobnými jinýmimetodami. Schopnost sloučenin podle uvedeného vynálezublokovat excitační receptory aminokyselin je demonstro-vány jejich schopností blokovat elevace cGMP indukovanéN-methyl-D-aspartovou kyselinou (NMDA) v neonatálnímmalém mozku u krys, což je možno zjistit pomocí následují-cího postupu. Malý mozek krys Mistar o stáří 8 až 14 anise rychle odstraní a umístí do Krebs/hydrogenuhličitano-vého tlumícího roztoku o teplotě 4 °C a o pH 7,4 , přičemžpotom se rozkouskuje na části 0,5 milimetru x 0,5 milimetruza použití přístroje na rozřezávání tkání Mcllvain (TheNickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, VelkáBritanie). Takto získané kousky malého mozku se převedoudo 100 mililitrů Krebs/hydrogenuhličitanového tlumícíhoroztoku o teplotě 37 °C , který je kontinuálně doplňovánsměsí 02/C02 v poměru 95 : 5 . Kousky malého mozku seinkubují tímto způsobem po dobu devadesáti minut s třemi změ-nami tlumícího roztoku. Tento tlumící roztok se potomdekantuje, tkáně se odstředí (po dobu 1 minuty při otáčkách3200 za minutu) a takto získaná tkán se potom opětněsuspenduje ve 20 mililitrech Krebs/hydrogenuhličitanovéhotlumícího roztoku. Potom se odstraní 250 ,/il alikvotnípodíl (přibližně 2 miligramy) a tento podíl se umístí do1,5 mililitrové mikroštěrbinové trubice. Do této trubicese potom přidá 10 /ul testované sloučeniny ze zásobníhoroztoku, přičemž po inkubační periodě 10 minut následuje ví., MM® - 14 - přídavek 10 yul 2,5 mM roztoku NMDA za účelem zahájeníreakce. Konečná koncentrace NMDA je 100 yuM . U kontrol-ních vzorků nebyla přidávána NMDA . Tyto uvedené trubicebyly potom inkubovány po dobu jedné minuty při teplotě 37 °Gv lázni s promíchávanou vodou, přičemž potom bylo přidáno750 /ul 50 mM Tris-Cl , 5mM EDTA roztoku za účelem zasta-vení reakce. Tyto trubice byly potom okamžitě umístěny dovroucí vody, resp. do lázně s vroucí vodou, kde byly ponechánypo dobu pěti minut. Na obsahy těchto trubic bylo potompůsobeno ultrazvukem po dobu 15 sekund za použití jednotky v s ultrazvukovou sondou, která byla nastavena na třetí stupenvýkonnové hladiny. Potom bylo odděleno 10 mikrolitrů, přičemžu tohoto podílu byl stanoven obsah proteinů metodou podleLowryho, viz Anal. Biochem. 100 : 201-220 (1979). Tytotrubice byly potom odstřelovány (po dobu 5 minut, 10,000 xg),potom bylo 100 /ul kapaliny nad usazeninou odděleno av tomto podílu byla stanovena hladina cyklického GMF(cGMP), přičemž bylo použito metody podle cGMP-RIA-testu ,který přikládá výrobce přístroje, na kterém tento test bylproveden, to znamená New England Nuclear (Boston, Massachussetts).Hodnoty jsou uvedeny v pmolech cGMP vzniklých na miligramproteinu. Touto metodou je tedy možno stanovit schopnostblokovat excitační receptory aminokyselin. Nežádoucíhypotenzivní účinnost je možno rovněž stanovit metodami,které jsou známy z dosavadního stavu techniky, jako je napří-klad metoda podle Carrona a kol., viz výše uvedený odkaz.
Tato uvedená selektivní neuroprotektivní antiische-mická účinnost a schopnost blokovat excitační receptoryaminokyselin u uvedených sloučenin podle vynálezu představujecenné vlastnosti, které je možno využít při léčení infarktu,traumatického poškození mozku a degenerativních CNS poruch(poruch v centrálním nervovém systému), jako jsou napříkladAlzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu,Farkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc. Sloučenin podle - 15 - uvedeného vynálezu je možno použít pro výše uvedené účely,přičemž je významné rovněž to, že při jejich použití nedochá-zí k současnému nežádoucímu poklesu tlaku krve. Při systematickém léčení výše uvedených onemocněníza použití neuroprotektivních množství sloučenin obecnéhovzorce I , II nebo III se dávka těchto sloučeninpodle vynálezu obvykle pohybuje v rozmezí od asi 0,02 mili-gramu na kilogram tělesné hmotnosti na den do asi 10miligramů na kilogram tělesné hmotnosti na den (to znamená1 až 500 miligramů za den pro typický příklad člověkavážícího 50 kilogramů) ve formě jedné nebo rozdělenýchdávek, což nezávisí na způsobu podání těchto sloučenin.
Hozumí se jako samozřejmé, že podle konkrétní specifickésloučeniny a podle přesné povahy léčeného onemocnění mohoubýt použité dávky i mimo výše uvedené rozmezí, což je nutnostanovit ošetřujícím lékařem. Ve výhodném provedení se tytodávky podávají orálním způsobem. Ovšem jesžliže pacient neníschopen polykat, nebo je toto orální podávání jakýmkolivjiným způsobem ztíženo, potom se ve výhodném provedení použí-vá parenterálního podávání těchto sloučenin podle vynálezu(i.m. , i.v.) nebo se používá topického podávání.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se obvyklepodávají ve formě farmaceutických prostředků, které obsahujípřinejmenším jednu účinnou látku, to znamená sloučeninupodle uvedeného vynálezu obecného vzorce I , II nebo III,společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, což je napří-klad vehikulum nebo ředidlo. Tyto prostředky se obvyklepřipravují běžným způsobem, přičemž je možno použít pevnéhonebo kapalného vehikula nebo ředidla podle vhodné metodyurčené k podávání těchto prostředků. Pro orální podávánímohou být tyto prostředky ve formě tablet, tvrdých neboměkkých želatinových kapslí, ve formě suspenzí, granulí,prášků a podobných jiných prostředků. Pro parenterální podávání :7λ - 16 - je vhodné připravit vstřikovatelné roztoky nebo suspenzenebo podobné jiné formy, a pro topické podávání je možnovhodně použít roztoků, plenových prostředků, mastí, balzámůa podobných jiných prostředků. Příklady provedeni vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, t. zn. 5- (1-hydroxy-2-piperidinopropy1)-2 (1H,5H)-indolonové ana-logy a odvozené deriváty a dále postupy jejich přípravy budouv dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení.Tyto příklady, i když jsou popsány detailně, nijak neomezujírozsah tohoto vynálezu. Příklad 1
Postup přípravy 5-/”2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin)-pro-pi onýl7-2(1H,jH)-indolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly5-(2-chlorpropionyl)-2-(lH,3H)-indolon (v množství 2,5gramu, což odpovídá 11,2 mmolu), dále 4-hydroxy-4-benzylpiperidin (v množství 2,1 gramu, což odpovídá 11,2mmolu) a triethylamin (v množství 1,56 mililitru, cožodpovídá 11,2 mmolu) spojeny v prostředí ethanolu a potombyla tato směs zahřívána pod zpětným chlačičem při teplotěvaru po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs bylapotom ochlazena na teplotu místnosti a potom byla zkoncen-trována za použití sníženého tlaku. Získaný zbytek bylpotom rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu, přičemžtakto vzniklé fáze byly odděleny. Získaná vodná vrstva bylapotom extrahována za použití ethylesteru kyseliny octovéa spojené organické fáze byly potom promyty solankou, i - 17 - potom byl tento roztok sušen za pomoci síranu vápenatéhoa potom byl zkoncentrován. Takto získaný surový produktbyl potom podroben zpracovávání metodou mžikové chromatogra-fie a koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové ahexanu a poměru 1:1a nejdříve byl eluován nezreagovaný5-(2-chlorpropionyl)-2(lH,3H)-indolon. Kontinuální elucíethylesterem kyseliny octové bylo získáno 3,6 gramuproduktu ve formě světle hnědé pěny. Tento produkt bylpotom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové ahexanu, přičemž bylo získáno 1,23 gramu vyčištěnéhopožadovaného produktu, uvedeného v záhlaví tohoto příkladu.Méně čisté frakce z kolony a matečné louhy z rekrysta-lizace byly potom podrobeny opětnému chromátografickémuzpracovávání, které bylo prováděné stejným způsobem jakoje uvedeno shora, přičemž jako elučního činidla bylonejdříve použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanuv poměru 1:1 a potom bylo použito stejné směsi vpoměru 3:1. Frakce produktu byly potom trituroványza pomoci eteru a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo zís-káno dalších 0,2 gramu produktu, takže celkový výtěžek byl i,· 43 gramu L ( COŽ je 34 % ) . Teplota tání : 188 - 192 °C • NMR 8,22 ( s , 1H) , 8,08 ( d , J=8 Hz, 2H) , 7,99 ( s , 1H ) , 7,31 - 7,13 í ( m , 5H ) , 6,89 ( d , J=8 Hz , 1H) , 4,03 q , J=6,8 Hz , 1H), 5,57 ( s , 2H) , 2,72 ( s , 2H ) , 2,72 - 2,5£ i (m , 3H) , 2,46 (deformovaná t, 1H), 1,75 - 1,4C > (m , 4H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,23 - 1,19 i (m , 1H) .
Analýza přo Co-HoaNo0-.2j 26 2 j • vypočteno C = 72,99 , H = 6,92 , N = 7,40 % nalezeno C = 72,68 , H = 6,77 , N = 7,28 % .
SBHSSBSiSSBH^^^S ^-ζ'''Λ':>'?:ϊ:ϊ;ίΚ;ί^.;*;ίίιί>Ύ>ΏΛΛί*!· - 18 - Příklad 2
Postup přípravy 5-/”2S+ -(4-benzyl-4-hydroxypiperidin)-lS+ -hydroxypropyl7-2(1H,3H)-indolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylprodukt připravený postupem podle příkladu 1 (v množství0,75 gramu, což odpovídá 1,98 mmolu) rozpuštěn v50 mililitrech horkého ethanolu a potom byla tato směsponechána ochladit. Takto získaný roztok byl potom přidánběhem intervalu 1 až 2 minut k suspenzi borohydridusodného (v množství 0,113 gramu, což odpovídá 2,98 mmolu)v ethanolu (v množství 50 mililitrů) , přičemž potom byloprovedeno propláchnutí této směsi 25 mililitry ethanolu.Potom byla takto získaná reakční směs míchána po dobu přesnoc. K takto vzniklé reakční směsi byla potom přidána voda(v množství 2 mililitry) a použité rozpouštědlo bylopotom odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytekbyl potom rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu.Potom bylo přidáno malé množství dithioničitanu k celkovémupodílu vodných proplachových podílů za účelem zabráněníoxidace produktu vzduchem. Získaná organická vrstva bylapotom oddělena, potom byla promyta vodou a potom solankou.Potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu vápenatéhoa potom byl tento podíl zkoncentrován za bílou pevnou látku.Tato pevná látkabyla potom podrobena rekrystalování zechanolu, přičemž bylo získáno 0,24 gramu produktu.
Matečný louh byl potom podroben zpracování mžikovou chroma-tografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové a tímtozpůsobem bylo získáno dalších 0,19 gramu produktu, takžecelkový výěžek byl 0,43 gramu, což odpovídá 57 % .
Teplota tání : 228 - 229 °C ; NMR 7,66 (br s , 1H) , 6,77 (d , J=8 Hz, 1H), 7,31 - 7,10 (m, 7H) ,4,17 (d, J=10 Hz) , - 19 - 3,49 (s , 2H) , 2,76 (s, 2H) , 1,86 - 1,50 (m, 5H), 0,76 (d, J=6,5 Hz, 3H) ; 2,84 2,65 1,15 (dt, J=2,5 , 11 Hz, 1H),- 2,40 (m, 4H), (s, 1H) , Analýza pro C23H28N2°3 • vypočteno C = 72,61 , H = 7,42 , N = 7,36 % nalezeno C = 73,04 , H = 7,50 , N = 7,35 % . Příklad 3
Postup přípravy 5-/”2S+ -(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+ -hydroxypropyl7-2(1H,3H)-indolonu. Fři provádění postupu podle tohoto příkladu se pos-tupovalo stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2 , při-čemž byl 4-hydroxy-4-fenylpiperidin převeden na výšeuvedený produkt s celkovým výtěžkem 38 % . Takto získanýprodukt byl potom přečištěn metodou mžikové chromatografie nasilikagelu a potom byl triturován za použití ethylesteru kyse-liny octové.
Teplota tání : 216 - 218 °C ; 7,51 (d , J=9 Hz, 3H měl NH proi ;on v tomto záznamu), 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H) > 7,24 (dt, J=l,2 , 7,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=l,2 , 7,5 Hz, 1H),6,78 (d, J=8Hz, 1H), 4,22 (d, J=10 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H) , 3,08 (dt, J=2, 11 Hz, 1H), 2,7 - 2,48 (m, 5χ4), 2,24 - 1,98 (m, 2H), 1,83 - 1,70 (br, d, 2H) , 1,49 (s, 1H), 0,82 (d, J=7 Hz, 3H),
Analýza pro C22H26N2°3 : - 20 - vypočteno C = 72,11 , H = 7,15 , N = 7,64 % nalezeno C = 72,23 , H = 7,30 , N = 7,30 % Příklad
Postup přípravy 5-/”2S+ -(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+hydroxypropyl7-3-methyl-2(lH,3H)-indolonu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylopostupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2 ,přičemž podle tohoto příkladu byly 5-(2-chlorpropionyl)-3-methyl-2(lH,3H)-indolon a 4-hydroxy-4~fenylpiperidinpřevedeny na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohotopříkladu ve výtěžku 24 % .
Teplota tání : 219 - 220 °C (z ethylacetátu). Příklad 5
Postup přípravy 5-/”2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-propionyl7- 1-(p-toluensulfonyl)indolu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl5-(2-brompropionyl)-l-(p-toluensulfonyl)indol (v množství 1,67 gramu, což odpovídá 3,37 mmolu, o čistotě' 83 %)rozpuštěn v horkém ethanolu (v množství 100 mililitrů)a potom byl přidán 4-hyóroxy-4-fenylpiperidin (v množství0,6 gramu, což odpovídá 3,39 mmolu) a triethýlamin(v množství 0,94 mililitru, což odpovídá 6,74 mmolu).
Tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobupřes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazenaa zkoncentrována a potom byla převedena přímo ke zpracováníchromatografickou mžikovou metodou na silikagelu. Jakoelučního činidla bylo podle tohoto provedení použito směsiethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 3,přičemž bylo odstraněno 0,1 gramu nebromovaného ketonu. > > - >’ ' - 21 - Při pokračující eluci, která byla prováděná potom směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:1, bylozískáno 1,47 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhla-ví tohoto příkladu ve formě sklovité oranžové pevné látky(výtěžek 87 % ) . NMR 8,34 (s , 1H) , 8,09 (d, J=9 Hz, 1H) , 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, , 2H), 6,72 (d, J=3,5 Hz, 1H), 2,88 -2,84 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,05 -1,97 (m, 1H), 1,59 - 1,54 (m, , 1H), 1679 , 1605 , 1375 1126 , 954 • 7,77 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,45 (d, J=9 Hz , 2H) , 7,24 -7,21 (m, 4H), 4,18 q, J=7 Hz, 1H), 2,73 -2,62 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,77 -1,66 (m, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz , 3H), 1289 , 1260 , 1169 ,
FAB HRMS pro G29H3iN2°4Svypočteno : 503.2006 J nalezeno m/e : 503.2023 . (MH+) : Příklad
Postup přípravy 5-/~2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propionyl7-indolu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylprodukt připravený postupem podle předchozího příkladu(v množství 1,3 gramu, což odpovídá 2,75 mmolu) rozpuštěnv methanolu (v množství 50 mililitrů), přičemž potom bylpřidán hydroxid draselný (v množství 0,324 gramu, což odpo-vídá 5,79 mmolu) ve formě jednorázového přídavku. Takto z ίΊ·ώ:.ΐϊ( '•’ΓίΉΜΤΛ}:·; - 22 - připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varupod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, přičemž v dalšífázi byla ochlazena a použité rozpouštědlo bylo odstraněnoza sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán zbytek, kterýbyl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu.
Takto vzniklé fáze byly odděleny a získaná vodná vrétvabyla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Získanéspojené organické vrstvy byly promyty solankou, přičemž potombyl tento podíl usušena za pomoci síranu vápenatého a potombyl zkoncentrován. Takto vzniklý zbytek byl potom podrobenzpracovávání mžikovou chromatografickou metodou na silikage-lu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethyl-esteru kyseliny octové a hexanu, a tímto způsobem bylo získá-no 0,719 gramu požadovaného produktu uvedeného v názvutohoto příkladu ve formě sklovité pevné látky (výtěžek byl75 % ) .
Teplota tání : 60 - 70 °C J NMR 8,52 (s, 1H), 8,00 (dd, J-1,5, 8,5 Hz, 7,35 - 7,21 (m, 4H), 4,30 (q, J=6,5 Hz, 1H),2,66 (t, J=9,5 Hz, 1H),1,77 - 1,65 (m, 2H), 8,49 (br s, 1H) » 7,49 - 7,41 (m, 3H), 6,67 (s, 1H) > 2,89 - 2,85 (m, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 2H), 1,38 (d, J=6 ,5 Hz, 3 IR (CHCl^) 3470 , 2924 , 1673 , 1613 , 1412 , 1348 , 1323 , 1276 , 1224 , 1115 . FAB HRMS pro C22H25N2°4 : vypočteno (MH+) : 349.1918 nalezeno m/e : 349.1930 - 23 - Příklad 7 4* 4*
Postup přípravy 5-/”2S -(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS -hydroxypropyl7indolu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl pro-dukt připravený podle předchozího příkladu redukován,přičemž tato redukce byla provedena stejným způsobem jakoje to uvedeno v postupu podle příkladu 2. Požadovanásloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla získánatímto způsobem ve formě bílé pevné látky v podobě vaty(15 %-ní výtěžek) po provedení chromátografického zpracová-vání na silikagelu a po rekrystalizaci z ethanolu.
Teplota tání : 220,5 - 221 °C ; NMR 8,16 (br s, 1H) 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,5 3 Hz), 2H), 7,38 (t, J=7,5 Hz, 3H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,39 (d, J=10 H z, 1H), 3,08 (dt, J=2, 11,5 Hz, 2,90 - 2,62 (m, 4H), 2,35 -2,10 (m, 2H) f 1,90 - 1,80 (m, 2H), 0,82 (d, J=6,5 Hz, 3H), IR (CHC13) : 3475 , 2922 , 1731 , 1376 , 1250 > 1201 , 1038 . Analýza pro C22H26N2° 2 : vypočteno C = 75,40 , H = 7, 48 , N = 7,99 % nalezeno C = 74,99 , H = 7, 47 , N = 7,91 % . Příklad 8
Postup přípravy 5-/~2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)acetyl7- 2(1H,JH)-indolonu. - 24 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směsobsahující 5-(chloracetyl)-2(lH,3H)-indolon (v množství2,05 gramu, což odpovídá 9,78 mmolu), 4-hydroxy-4-benzyl-piperidin (v množství 1,87 gramu, což odpovídá 9,78mmolu), uhličitan draselný (v množství 2,97 gramu,což odpovídá 21,49 mmolu) a jodid draselný (v množství0,08 gramu, což odpovídá 0,48 mmolu) v acetonitrilu(v množství 200 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladi-čem po dobu přes noc při teplotě varu. Takto získanáreakční směs byla potom ochlazena a potom byla zfiltrovánapřes celitovou vrstvu. Takto získaná filtrát byl potomzkoncentrován za vzniku oranžové pěny, a tato látka bylapotom zpracovávána mžikovou chromátografickou metodouna silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použitoethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem bylo připraveno0,79 gramu olejově žluté pevné látky. 9,41 (br, s, 1H), 7,91 (d, J=8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 5H), 6,90 u, J=8 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,78 - 2,73 (m, 4H), 2,43 (t, J=10,5 Hz, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,50 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,36 (br s, 1H). IR (KBr) : 2920 , 2815 , 1710 , 1685 , 1615 , 1240 , 1115 . FAB HRMS pro C22H25N2°3 : vypočteno : 365.1867 pozorováno m/e 365.1883 . Příklad
Postup přípravy 5-/~2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-hydroxyethyl7-2(1H,3H)-indolonu. - 25 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postu-povalo tak, že produkt, který byl připraven postupem podlepředchozího příkladu, byl redukován, přičemž bylo použitostejného postupu jako v příkladu 2. Takto získaný produktbyl potom přečištěn postupem mžikové chromatografie apotom byl tento produkt rekrystalován z ethylesteru kyse- liny octové. Tímto postupem byl získán produkt uvedený vzáhlaví tohoto příkladu ve formě žlutohnědé pevné látky s 18 % výtěžkem.
Teplota tání : 168,5 - 169,5 °C 8,40 (br s, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,83 - i, ,67 (m, 2H), 1,27 (br s, 1H) , 7,35 - 7,17 (m, 7H), 4,66 (dd, J= =3,5, 10 Hz, 1H), 2,89 (br d, J=ll Hz, 1H), 2,68 - 2,33 (m, 6H), 1,59 - 1,52 (m, 2H), IR (KBr) : 3420 , 3170 , 2945 , 2820 , 1705 , 1625 1490 , 1320 , 1115 , 830 , 707 . FAB MRMS pro C22H27N2°3 (MH+) vypočteno : 367.2023 nalezeno m/e 367.2061 . Příklad 10
Postup přípravy 5-/~2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-hydro-xye thy17-2(1H,3H)-indolonu. Při provádění postupu podle tchoto příkladu sepostupovalo stejným způsobem jako v příkladech 8 a 2 ,přičemž podle tohoto provedení byl 4-hydroxy-4-fenylpi-peridin převeden na požadovaný produkt uvedený v záhlaví Γζί'-·Λλ - 26 - tohoto příkladu, přičemž po provedení mžikové chromatografic-ké metody a po opakované rekrystalizaci ze směsi methylen-chloridu a eteru byl tento produkt získán s 5 %-nímvýtěžkem.
Teplota tání : 192 - 194 °C , IR (KBr) : 5410 , 5180 , 2950 , 2825 , 1715 , 1490 , 705 .
Analýza pro ^21^24^2θ5 ’ ^2 θ * vypočteno C = 69,79 , H = 6,97 , N = 7,75 % nalezeno C = 69,77 , H=6,52 , N=7,60 % . Příklad 11
Postup přípravy 6-/”2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-l-hydro-xyethyl7-2(3H)-benzoxazolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo pos-tupováno stejným způsobem jako v příkladech 8 a 2 , při-čemž podle tohoto provedení byly 6-(2-chloracetyl)-2(lH)-benzoxazolon a 4-hydroxy-4-fenyl-piperidin převedenyna požadovanou sloučeninu, která je uvedena v záhlaví tohotopříkladu, přičemž po rekrystalizaci ze směsi ethanolu aeteru byl tento produkt získán s 25 %-ním výtěžkem.
Teplota tání : 175 - 177 °C , NMR (methanol-d^) 7,35 - 7,29 (m, 3H),7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 2H),2,19 (dq, J=4,5 , 13 Hz 7,51 (dd, J=l,5, 8,5 Hz, 2H),7,24 - 7,19 (m, 2H), 4,94 - 4,90 (m, 1H přešelna dd J=3, 8,5 Hz sproplachem , 2,80 - 2,57 (m, 4H), 2H), 1,74 (br, d, J=14,5 Hz, 2H) . - 27 - IR (KBr) : 3320 , 3115 , 2920 , 2830 , 1785 , 1750 . Příklad 12
Postup přípravy 6-/~2S+ -(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+ -hyóroxypropyl) -3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu se pos-tupovalo tak, že byl použit stejný postup jako v příkladech1 a 2 a při tomto provedení byly 5-(2-chlorpropionyl)- 3,4-dihydro-2(lH)-chinolon a 4-hydroxy-4-fenylpiperidinpřevedeny na požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohotopříkladu ve formě bílé pevné látky, přičemž po zpracovánímžikovou chromatografickou metodou a po rekrystalizaci z ethylesteru kyseliny octové bylvýtěžkem.
Teplota tání 218 - 219 °C , tento produkt získán s 28 %-ním 7,92 (s, 1H), 7,38 (t, J=7,5 Hz, 2H) 7,20 (s, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 4,22 (d, J=10 Hz, 1H), 2,96 (t, J=7 Hz, 2H), 2,32 - 2, ,05 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,28 (t částečně nejasné,překryto NMR rozpouštědlovýmpikem, J=7 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8 Hz, 1H), 5,27 (br s, 1H), 3,09 (t, J=ll Hz, 1H), 2,73 -2,58 (m, 6H), 1,86 (br d, J=14 Hz, 2H),0,84 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Analýza pro ^23^28^2^3 ’ vypočteno C = 72,60 , H = 7 42 , N = 7,36 % nalezeno C = 72,16 , H = 7,34 N = 7,29 % . hSSiafímíHÍtóSfc i-Ά' - 28 - Příklad 13 Ψ
Postup přípravy 5-/2S -(3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo-/~3.2. lZ-okt-S-yl) -1S+ -hydroxypropy 3.7-2 (1H,3H) -indolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo pos-tupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2 ,přičemž podle tohoto provedení byl 3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo/ 3.2.l7oktan převeden na požadovanou slouče-ninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, která byla potriturování za použití eteru získána s výtěžkem 7 přičemžtento produkt byl získán ve formě směsi s odpovídajícímIR ,2S+ -isomerem ,
Teplota tání : 146 - 158 °C Příklad 14
Postup přípravy 6-/"2S+ -(3-fenylthio-8-azabicyklo/”3.2.l7-okt-8-yl)-1S+ -hydroxypropyl7-3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylopostupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2 ,přičemž podle tohoto provedení byly 6-(2-chlorpropionyl)- 3,4-dihydro-2(lH)-chinolon a 3-fenylthio-8-azabicyklo-/~J.2.l7oktan převedeny na odpovídající požadovanou slouče-ninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, přičemž požadovanýprodukt byl podle tohoto provedení získán s 15 %-nímvýtěžkem.
Teplota tání i 144 - 145 °C (z ethylacetátu). Příklad 15
Postup přípravy 5-chlor-6-/“2S+ -(4-hyóroxy-4-fenylpiperidin) 1S -hydroxypropyl7-2(3H)-benzoxazolonu. - 29 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylopostupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2 ,přičemž podle tohoto provedení byly 5-chlor-6-(2-chlor-propionyl)-2(1H)-benzoxazolon a 4-hydroxy-4-f‘énylpiperi-din převedeny na požadovanou výše uvedenou sloučeninu,přičemž tento produkt byl získán s výtěžkem 79 % .
Teplota tání : 198 - 199 °C (z ethanolu). Příklad 16
Postup přípravy 5-/""2S+ -(3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo-/"3.2.l7-okt-8-yl)-1S+ -hydroxypropyl 7-2(1H,3H)-indolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylopostupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2 ,přičemž podle tohoto provedení byl 3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo/”3.2.l7oktan převeden na požadovanou sloučeninuuvedenou v záhlaví tohoto příkladu. Příklad 17
Postup přípravy 5-/’2S+ -(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo-id 3.2.l7-ckt-8-yl)-!S+-hydroxypropyl7-2(1H,3H)-indolonu. Příklad 18 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2 , přičemž podle tohoto provedení byl 3-benzyl-3-hydroxy-8- azabicyklo/ 3.2.l7oktan převeden na požadovanou sloučeninu uve děnou v záhlaví tohoto příkladu. - 30 -
Postup optického rozštěpení 5-/""2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperi-din)-lS+-hydroxypropy17-2(1H,3H)-indolonu.
Metoda A : Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující (+)-kafrsulfonovou kyselinu (v množství2j2 miligramů, což odpovídá 1 mmolu) a produkt získanýpostupem podle příkladu 3 (v množství 366 miligramů, cožodpovídá 1 mmolu) míchána v 25 mililitrech ethanolu. Při provádění tohoto postupu vznikl předtím, než se začalaz tohoto roztoku srážet sůl, čirý homogenní roztok. Potombyla tato směs ponechána stát při teplotě prostředí po dobupřes noc, získaná sůl byla oddělena, potom byla opláchnutaethanolem a nakonec byla usušena proudem dusíku. Tímtozpůsobem bylo získáno 460 miligramů soli růžového zabarvení,přičemž tento produkt byl potom rekrystalován z ethanolucelkem čtyřikrát. Tímto způsobem byl získán výsledný produkts výtěžkem 260 miligramů.
Teplota tání : 241 - 242,5 °C , _^Na = +19,0 0 (c = 0,295 , methanol) , což naznačovalo, že tento produkt byl pouze částečně rozštěpen.
Metoda B : Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl ke směsi obsahující CH^C^ (v množství 25 mililitrů)a dimethylf ormamid DMF (v množství 1 mililitr) přidánprodukt připravený postupem podle příkladu 3 (v množství0,366 gramu, což odpovídá 1 mmolu), dále dicýklohexyl-karbodiimid (v množství 0,226 gramu, což odpovídá 1,1mmolu), 1-hydroxybenzotriazol (v množství 0,148 gramu, což odpovídá 1,1 mmolu) , 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,134 gramu, což odpovídá 1,1 mmolu) a N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanin (v množství 0,189 gramu, - 31 - což odpovídá 1 mmolu). Takto získaná směs byla potom pro-míchávána pod atmosférou dusíku po dobu přes noc. Tímtozpůsobem byl získán homogenní roztok, který byl potomzředěn ethylesterem kyseliny octové (v množství 25mililitrů) a potom byla tato směs zfiltrována přescelitovou vrstvu za účelem odstranění dicyklohexylmočovi-ny. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl potomzkoncentrován a potom byl tento filtrát vložen do ethyl-esteru kyseliny octové (v množství 150 mililitrů).
Druhou filtrací byl odstraněn další podíl stále ještě pří-tomného močovinového vedlejšího produktu. Takto získanýfiltrát byl potom promyt vodným roztokem hydrogenuhličí-tánu sodného, potom vodou, potom 1 N vodným roztokemchloridu lithného LiCl a potom solankou. Takto získanáorganická fáze byla potom sušena za pomoci síranu vápenatého apotom bylo provedeno zkoncentrování, přičemž byla získánaolejová pěna. Tato pěna byla potom zpracována mžikovouchromatografickou metodou prováděnou v koloně naplněnésilikagelem (kolona měla rozměry 5 x 10 centimetrů a bylanaplněna směsí 50 % ethylesteru kyseliny octové a hexanu),přičemž po eluování směsí ethylesteru kyseliny octovéa hexanu o koncentraci 75 % hmotnostních bylo nejdřívezískáno 0,1 gramu téměř čistého diastereomerního slani-nového aduktu. Dalším zpracováváním bylo získáno 0,2 gramusměsi diastereomerů a nakonec bylo získáno 0,1 gramučástečně obohaceného vzorku dalších diastereomerů. Výšeuvedený podíl 0,2 gramu výše uvedeného vzorku byl potomopětně podroben chromatografickému zpracovávání, kterébylo provedeno stejným způsobem jako je uvedenoshora,přičemž podle tohoto provedení bylo získáno dalších 0,06gramu prvního čistého diastereomerů. Takto získaný spojenýpodíl, to znamená 0,16 gramu produktu, byl potom podrobenrekrystalování se směsi ethylesteru kyseliny octové ahexanu, přičemž bylo získáno 0,094 gramu požadovanéhoaduktu ve formě bílé pevné látky. ί-ϊάέΚ'Λΐ®!." - 32
Teplota tání : 189 - 190 °C , NMR (CDC1-) : 7,48 (dd, J=l,5 , 8 Hz , 2H), 7,37 (t, J=7,5 Hz, 2H ), 7,34 - 7,18 (m, 3H), 6,83 (d, J=8Hz, 1H), 5,76 (d, J=10 Hz, 1H), 5,19 (br d, J=7 Hz, 1H), 4,37 (br t, J= 7 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,06 - 2,90 (m, 2H), 2,84 - 2 ,52 (m, 3H), 2,16 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1 ,69 (m, 2H), 1,52 (d, J=7 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,78 (d, J=7 Hz, 3H). / C*C_7-q - +69,5° (c = 0,295 v methanolu) .
Analýza pro C3OH39N3°6 : vypočteno C = 67,02 , H = 7,31 , N = 7,82 , nalezeno C = 66,92 , H=7,46 , N = 7,80
Takto získaný t-boc-alaninový adukt (v množství0,047 gramu, což odpovídá 0,087 mmolu) byl potom rozpuštěnv 9 mililitrech 0,32 N roztoku methoxidu sodného (v množství0,15 gramu sodíku rozpuštěného ve 20 mililitrech methanolu).Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodina potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno při teplotěokolí za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octovéa potom byla tato směs extrahována vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a potom solankou. Tímto způsobem bylazískána organická fáze, která byla potom sušena za použitísíranu vápenatého a potom byl tento podíl zkoncentrován.
Takto získaný surový produkt byl potom zpracován postupem mžikové chromatografie v koloně naplněné silikagelem (o rozměrech 2,5 x 5 centimetrů). Po propláchnutí této kolony 50 zó-ní směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu - 33 - byl zcela rozštěpený pravotočivý produkt eluován ethyleste-rem kyseliny octové, přičemž bylo získáno 0,011 gramu pro-duktu (vátěžek 34 %) i = +45,3 0 (c = 0,19 v methanolu).
Opačný enantiomer byl připraven podobným způsobemz N-terc.-butyloxykarbonyl-D-alaninu, ovšem při adičníreakci bylo podle tohoto provedení použito karbonyldiimi-dazolu. Tento karbonyldiimidazol (v množství 0,42 gramu,což odpovídá 2 mmolům) byl přidán naráz ve formě jednorázovéhopřídavku k míchanému roztoku N-terc.-butyloxykarbonyl-D-alaninu (v množství 0,76 gramu, což odpovídá 2 mmolům)v methylenchloridu (v množství 80 mililitrů). Taktozískaná směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny,přičemž potem byl přidán produkt získaný postupem podlepříkladu 3 (v množství 0,366 gramu, což opodívá 1 mmolu)a tato látka byla rovněž přidána najednou ve formě jedno-rázového přídavku, a získaná reakční směs byla potom promí-chávána po dobu přes noc. Takto získaná směs byla potomzředěna methylenchloridem a potom tyla extrahována vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobembyla získána organická fáze, která byla usušena, potom bylazkoncentrována a získaný zbytek byl potom podroben zpracovávánímžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněnésilikagelem (rozměr kolony 5 x 18 centimetrů). Jakoelučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyselinyoctové v hexanu okoncentraci 25 % hmotnostních, přičemžpotom následovala eluce směsí ethylesteru kyseliny octovév hexanu o koncentraci 50 % hmotnostních, přičemž tímtozpůsobem bylo získáno 0,13 gramu požadovaného diastereomeru,který byl potom v dalším postupu rekrystalován ze směsiethylesteru kyseliny octové a hexanu a tímto způsobembylo získáno 0,077 gramu vyčištěné látky.
Teplota tání : 187 - 188 °C , /'<7D = -64,1 0 (c = 0,17 v methanolu) .
Takto získaný produkt byl potom hydrolyzován methanolickým methoxidem sodným, což bylo provedeno stejným způsobem - 34 - jako je uvedeno shora, přičemž tímto způsobem byl získánpožadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu s vý-těžkem 85 % . /~O<í_7p = -40,5 0 (c = 0,21 v methanolu) . Při pokračujícím eluování při provádění výše uvedené mži-kové chromatografii byly získány další diastereomery, kterébyly kontaminované tímto prvníjj produktem. Příklad 19
Postup přípravy 7-fluor-5-/~2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-pr opi onyl7-2-(1H,3H)-indolonu. Při provádění postupu podle tohoto příkladubyla směs obsahující 7-fluor-5-(2-chlorpropionyl)-2(lH,3H)-indolon (v množství 1,0 gram, což odpovídá 4,14 gramu),dále 4-hydroxy-4-fenylpiperidin (v množství 0,74 gramu,což odpovídá 4,17 mmolu) a triethylamin (v množství1,2 mililitru, což odpovídá 8,6 mmolu) v bezvodémdimethylformamidu, zahřívána při teplotě pohybující se vrozmezí od 70 do 90 °C po dobu 3 hodin. Takto získanásměs byla potom nalita do 1 N vodného roztoku chloridulithného LiCl a potom byla tato směs extrahována dvěmapodíly ethylesteru kyseliy octové. Tímto způsobem bylyzískány organické fáze, které byly spojeny a tento spojenýpodíl byl potom promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové,potom vodou a nakonec solankou. Získaná organická fáze bylapotom sušena za pomoci síranu hořečnatého, potom bylazfiltrována a potom byla zkoncentrována, přičemž bylozískáno 1,6 gramu červenavě zabarvené pevné látky. Taktozískaný surový produkt byl potom přečištěn postupem mžiko-vé chromatografie v koloně naplněné silikagelem (kolonaměla rozměry 5 x 10 centimetrů, přičemž jako elučního - 35 - činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové vhexanu o koncentraci 50 % hmotnostních) a tímto postupembylo získáno 0,58 gramu požadovaného produktu. Tentoprodukt byl potom v dalším postupu přečištěn takovýmzpůsobem, že byl rekrystalován ze směsi acetonitrilu aeteru. Tímto způsobem bylo získáno 0,2 gramu mírně žlutépevné látky.
Teplota tání : 197 - 199,5 °C , NMR (DMSO-dg) : 11,25 (s , 1H), 7,90 (d, J=ll,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,28 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,25 (q, J=ó,6 Hz, 1K), 3,76 (s, 2H), 2,88 - 2,63 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,88 (dt, J=12,2 , 4,3 Hz, 1H), 1,77 - 1,49 (m, 3H), 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Matečné louhy byly potom podrobeny opětně chromátografickémuzpracovávání , přičemž tímto způsobem bylo získáno dalších0,15 gramu produktu, takže celkový výtěžek byl 0,35 gramu(což znamená 22 % ) .
Analýza pro C22H23FN2°3 : vypočteno C = 69,09 , H » 6,06 , N = 7,32 , nalezeno C = 68,36 , H = 5,85 , N - 7,31 Příklad 20
Postup přípravy 7-fluor-5-/~2S+-(4-hydroxy-4-fenylpipe-ridin)-lS+-hydroxypropyl7-2(lH,3H)-indolonu. - 36 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylborohydrid sodný (v množství 0,033 gramu, což odpovídá0,872 mmolu) rozpuštěn v absolutním ethanolu (v množství3 mililitry) a potom byl k tomuto roztoku přidán ketonovýprodukt, získaná postupem podle shora uvedeného příkladu(v množství 0,3 gramu, což odpovídá 0,78 mmolu), přičemžtato látka byla přidána najednou ve formě jednorázovéhopřídavku jako pevná látka. Takto získaná reakční směsbyla dále zředěna 10 mililitry ethanolu. Potom bylatato směs promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin.Přebytkový hydrid byl rychle ochlazen vodou a takto získanásměs byla potom zkoncentrována. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl potom rozdělen mezi ethylester kyselinyoctové a vodu. Takto získané fáze byly odděleny aorganická vrstva byla potom promyta solankou, potocj byltento podíl usušen síranem hořečnatým a potom byl z koncen-trován, čímž vznikla sklovitá pevná látka. Tato sklovitá pev-ná látka byla potom zpracována mžikovou chromátografickoumetodou v koloně naplněné silikagelem (kolona měla rozmě-ry 2,5 x 10 centimetrů). K eluování bylo nejdříve použitosměsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu o koncentraci50 % hmotnostních a potom bylo použito 100 %-ního ethyles-teru kyseliny octové, přičemž tímto postupem bylo získáno0,2 gramu pevné bílé látky. Další čištění bylo prováděnorekrystaližací této látky ze směsi acetonitrilu a ethyl-esteru kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo získáno0,1 gramu produktu ve formě bílého pevného prášku (výtěžek33 % ) .
Teplota tání : 225 - 227 °C ; NMR (DMSO-d^) : 10,83 (br s, 1H), 7,33 (t, J-7,6 Hz, 2H),7,07 (t, J=5,3 Hz, 2H),4,82 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,3 Hz, 2H),7,21 (t, J=7,3 Hz, 1H),5,09 (br s, 1H), 4,26 (d, J=9,3 Hz, 1H), - 37 - 3,56 (s, 2H), 2.62 - 2,56 (m, 4H), 1.63 (br <3, J=12,9 Hz), 2H),Analýza pro C22H25FN2°3 :vypočteno C = 68,73 , H = 6,55 nalezeno C = 68,53 , H = 6,31 2,97 (t, J=10,6 Hz, 1H),2,12 - 1,92 (m, 2H), 0,74 (d, J=6,6 Hz, 3H). N = 7,29 , N = 7,13 % . Příklady 21-30 Při provádění postupů podle těchto příkladů se pos-tupovalo stejným způsobem jako v předchozích příkladech,přičemž se těmito metodami připravil^ další následujícísloučeniny podle uvedeného vynálezu (v dále uváděných pří-kladech je kromě názvu těchto sloučenin uveden i výtěžekpostupu v konečném stupni, teplota tání a rozpouštědlo, zekterého byla tato sloučenina isolována) . P ř í k 1 ad 21 6t/~ lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-(4-methylfeny1)-piperi di n) -propyl7-3,4-dihydro-2(1H)-chinolon Jvýtěžek 4 % ,
Teplota tání větší než 250 °C (ethanol) . Příklad 22 ó-chlor-5-/'lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-propyl7-2(lH,3H)-indolon ,*výtěžek 1,7 % ,’
Teplota tání : 200 - 203 °C (eter) . Β;Ώ 1 '-'/•.‘λ·',/·,-·'..·.',·-·-·';·'.!' v/i; --
- 38 - Příklad 23
6-chlor-5-/~lB -hydroxy-2S (4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-propyl7-2(lH,3H)-indoloa Jvýtěžek 79 % J teplota tání 198 - 199 °G (ethanol) . Příklad 24 5-/- lS+-hydroxy-2S+-(3-fenylthio-8-azabicyklo/~3.2.l7-okt-o-yl)-propyl-2(lH,3H)-indolon Jvýtěžek "12 % ; teplota tání : 159 - 160 °C (ethylacetát/acetonitril). Příklad 25
5-/~lR+-hydroxy-2S+-(3-fenylthi o-8-azabicyklo/”3.2,l7-okt-8-yl)propyl-2(lH,8H)-indolon Jvýtěžek 7 % J teplota tání : 211 - 212 °C (athylacetát/acetonitril). Příklad 26
7-fluor-5-/~ lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-propyl7-2(lH,3H)-indolon Jvýtěžek 33 % J teplota tání : 225 - 227 °C (ethylacetát/acetonitril). Příklad 27 4-chlor-5-/” lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-f enylpiperidin)- - 39 - propyl7-2(lH,3H)-indolon \ výtěžek 31 % ϊ teplota tání 231 - 233 °θ (ethanol/ether) . Příklad 28 4-chlor-5-/~ lR+-hy droxy-2S+(4-hy droxy-4-fenylpiperidi n)pro-pyl7-2(lH,3H)-indolon ;výtěžek 14 % Ϊ teplota tání : 213,5 - 218 °C (ethanol/ether) . Příklad 29
5-/"lS+-hydroxy-2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperi din)propyl7-7-methy1-2(1H,3H)-i ndolon Jvýtěžek 14 % J teplota tání : 227,5 - 230 °C (ethanol/dimethylsulfoxid). Příklad 30
5-/~lS+-hydroxy-2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propyl7-4-methyl-2(lH,3H)-indolon Jvýtěžek 22 % J teplota tání 241 - 242 °C (ethanol/dimethylsulfoxid). Příprava 1
Postup přípravy 5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol.
Podle tohoto postupu přípravy byl hydrid sodný (v množství 8,4 gramu, což odpovídá 210 mmolu) promýván dvakrát hexanem a potom byl suspendován v tetrahydrofuranu - 40 - (v množství 500 mililitrů). Potom byl k této reakční směsipřidán 5-kyanoindol (v množství 20 gramů, což odpovídá140 mmolům) v tetrahýdrofuranu (v množství 200 mililitrů),přičemž tento přídavek byl proveden opatrným způsobem pokapkách. Takto získaná výsledná směs byla promíchávána přiteplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom byl k této reakčnísměsi přidán p-toluensulfonylchlorid (v množství 26,7gramu, což odpovídá l£0 mmolům) v tetrahýdrofuranu (v množ-ství 200 mililitrů). Takto připravená reakční směs bylapotom promíchávána po dobu 3 hodin, přičemž potom bylado této reakční směsi přidána voda. Tímto způsobem se vytvo-řily jednotlivé fáze, které byly odděleny a vodná fáze bylapotom extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobem byly získány organické fáze, které bylyspojeny a takto získaný spojený podíl byl potom promytsolankou, potom byl sušen pomocí síranu vápenatého anakonec byl tento podíl zkoncentrován. Získaný zbytek bylpotom rekrystalován z eteru, přičemž podle tohoto postupu bylo získáno 29,97 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví ve výtěžku 72 % Jteplota tání : 129 - 131 °CNMR 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H),7,53 (m, 1H), 6,68 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,85 (d,7,67 (d,7,23 (m,2,34 (s, J=1 Hz, 1H),J=3,5 Hz, 1H),2H), 3H), IR (CHCl^ roztok) : 2225 1289 1123 , 1597 , 1453 , , 1266 , 1169 , , 1089 (páe) , ' 1380 , 1138 , 990 . FSB HRMS (MH+) : vypočteno pro θι6Ηΐ3®2θ2^ 297.0669 nalezeno m/e : 297.0685 • ·λ>;ί - 41 - Příprava 2
Postup přípravy 5-propionyl-l-(p-toluensulf onyl)indolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylprodukt získaný postupem podle předchozího postupu (v množ-ství 11,4 gramu, což odpovídá 40 mmolům) rozpuštěn vsuchém toluenu (v množství 760 mililitrů) a potom byltento roztok rychle ochlazena na teplotu 0 °C . Potombyl k této reakční směsi přidáván ethylmagnesiumuromid(v množství 14 mililitrů, což odpovídá 42 mmolů, roztoko koncentraci 3 M) ve 40 mililitrech suchého toluenu,přičemž tento přídavek byl převáděn opatrným způsobem pokapkách. Takto získaná směs byla poto® zahřáta na teplotu58 °C a při této teplotě tyla udržována po dobu 24 hodin,přičemž potom byla tato reakční směs ochlazena a potombyla rychle přidána voda (v množství 60 mililitrů) za účelemrychlého zchlazení a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové(v množství 60 mililitrů) , přičemž tento roztok byl potompromícháván po dobu 0,5 hoůiny. Tímto způsoben bylyvytvořeny vrstvy, které byly odděleny, přičemž vodnávrstva byla extrahována třikrát ethylesterem kyselinyoctové. Organické fáze byly rovněž spojeny, fcmž spoje-ný podíl byl potom prowyt solankou, potom byl sušen síral^i vápenatým a potom byl tento _—y---: - zbytek byl potem rekrystalován z ethyle steru kyselinyoctové, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,8 gramupožadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto provedeve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 64 $ , teplota tání J 162 - 164 °C ,NMR 8,16 (d, J=l,5 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J=l,5, 8,5 Hz, 1H),7,62 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,01 (a, J=8,5 Hz, 1H),7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H),7,23 Cd, J=8,5 Hz, 2H), - 42 - 6,72 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,02 (q, J=7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (t, J=7 Hz, 3H) . Příprava 3
Postup přípravy 5-(2-brompropionyl)-l(p-toluensulfonyl)-indolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylprodukt připravený podle předchozí přípravy (v množství2,0 gramy, což odpovídá 6,12 mmolu) rozpuštěn v chloro-formu (v množství 60 mililitrů) a potom byl tento roztokpřidáván po kapkách k suspenzi bromidu měďnatého(v množství 2,1 gramu, což odpovídá 9,4 mmolu) v ethyl-esteru kyseliny octové (v množství 60 mililitrů). Taktozískaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána podzpětným chladičem při teplotě varu po dobu přes noc.
Takto získaná reakční směs byla ochlazena a potom bylazfiltrována pres celitovou vrstvu a potom byla tato reakčnísměs zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyse-liny octové a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno1,70 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví Ττ'Λοΐ*' nříkladu ve formě hnědé pevné látky.
Vytezek 69 % ~ — - - NMR analýza tohoto produktu ukázala, že se jedná o směsproduktu a výchozího materiálu v poměru 83/17 / přičemžtato směs byla použita pro adiční reakci bez dalšíhočištění. 8,2ťí (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,77 - 7 ,73 (m , 2H), 7,24 '7, 19 (m, 2H), 5,31 (a, J=6,5 Hz, 1H), 1,87 (d, J=6,5 Hz, 3H) . JOffi záznam produktu : 8,04 - 7,91 (m, 2H), 7,62 (d, J=4'Hz, 1H), 6,73 (d, 1=4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H) , - 43 - Příprava 4
Postup přípravy o-methansulfonyltropinu. Při provádění postupu podle tohoto provedení byltropin (v množství 14,2 gramu, což odpovídá 100 mmolům)rozpuštěn v methylenchloridu (v množství 210 mililitrů) a j>otom byl přidán k této reakční směsitriethy lamin (v množství 23 mililitrů, což odpovídá160 mmolům). Potom byl k této reakční směsi přidánmethansulfonylchlorid (v množství 9,3 mililitrů, cožodpovídá 120 mmolům), přičemž tento přídavek byl provedenrychle po kapkách, což způsobilo, že tento methylenčhlori-dový roztok počal mírně vřít za použití zpětného chladiče.Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobujedné hodiny, potom byla tato směs extrahována za pomocichladného 0,5 molárního roztoku hydroxidu sodného, potombyla provedena extrakce vodou a potom solankou, přičemžpotom bylo provedeno sušení filtrací přes papír pro sepa-raci fází a potom zkoncentrování, přičemž tímto způsobembylo získáno 13,8 gramu požadovaného produktu uvedenéhožluté pevné látky 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,02 - 1,88 (m, 6H). v záhlaví tohoto přikladu ve formě(výtěžek 65 %) . NMR 4,88 (t, J=5 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), Příprava 5
Postup přípravy J-fenylthio-8-methyl-8-azabicyklo/~3.2.l7-oktanu. Při provádění postupu podle této přípravy bylhydrid sodný (ve formě suspenze o koncentraci 60 % v oleji, - 44 - v množství 2,77 gramu, což odpovídá 69 mmolům) promythexanem (celkem 3x) a potom byl tento hydrid sodnýsuspendován v tetrahydrofuranu (v množství 300 milili-trů). Potom byl k této směsi přidán thiofenol (v množství6,5 mililitru, což odpovídá 63 mmolu) v tetrahydrofuranu(v množství 25 mililitrů), přičemž tento přídavek bylproveden po kapkách během intervalu 5 minut. Taktovzniklá mléčně bílá suspenze byla promíchávána po dobu10 minut, přičemž se z ní uvolňoval vodík a potom byl ktéto reakční směsi přidán O-methansulfonyltropin(v množství 13,8 gramu, což odpovídá 63 mmolu) ve 25mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek bylproveden jednorázově. Takto získaná reakční směs bylapotom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varurozpouštědla po dobu přes noc, potom byla tato reakčnísměs ochlazena a potem byla zfiltrována přes křemelinu,přičemž promývání bylo prováděno eterem. Takto získanýfiltrát byl potomzředěn ethylesterem tyseliny octové a potombylo provedeno promytí této látky chladným 1 M roztokemhydroxidu sodného, vodou a nakonec solankou, potom bylatato látka sušena (za použití síranu vápenatého CaSO^)a potom byla zkoncěntrována. Fři provádění tohoto postupubylo získáno 11,48 gramu požadovaného produktu uvedenéhov záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 78% ) • NMR 7,50 - 7,18 (m, 5H), 3,32 - 3 ,21 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1 ,72 (m, 4H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 13C - NMR 134, θ , 132,3 , , 128,8 , 126,9 , 61, 16 , 39,21 , , 38,38 , 37,72 26, 42
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl - 45 - 4-chlorthiofenol převeden na 3-(4-chlorfenylthio)-8-methy 1-8-az abi cy klo/”3. 2. l7-oktan. Příprava 6
Postup přípravy 3-fenylthio-8-/2,2,2-trichlorethoxykarbo-nyl)-8-azabicyklo/”3.2.l7oktanu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylyprodukt získaný postupem podle předchozího postupu (v množ-ství 11,4θ gramu, což odpovídá 49,3 mmolu) a uhličitandraselný í^CO- (v množství 0,75 gramu, což odpovídá 5,4 mmolu) smíchány s benzenem (v množství 200 mililitry)a k této reakční směsi byl potom rychlým způsobem přidán2,2,2-trichlorethylchlormravenčan (v množství 7,5 mililitru,což odpovídá 54,4 mmolu). Takto získaná reakční směsbyla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varupoužitého rozpouštědla po dobu 2 hodin, přičemž potombyla tato reakční směs ochlazena, potom byla zfiltrována anakonec zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán oranžovýolejový zbytek, který byl rozpuštěn v methylenchloriduCí^C^ , potom byl tento roztok pronyt nasyceným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, přičemž potombyla tato látka sušena (za pomoci síranu vápenatého CaSCL)a potom byla zkoncentrována. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl potom přečištěn postupem mžikové chromatografieprováděné na silikagelu (přičemž jako elučního činidla bylopoužito hexanu a potom směsi ethylesteru kyseliny octové ahexanu o koncentraci 5 % hmotnostních), přičemž tímtopostupem byl nejdříve získán nezreagovaný thiofenol zpředchozí reakce a potom požadovaná sloučenina uvedená vzáhlaví tohoto provedení ve formě žluté olejové látky vmnožství 13 gramů (výtěžek 67 % ) . - 46 - NMR 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,72 (AB q, J=12 Hz, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 4H), 2,73 (heptet, J=6 Hz, ltí), 2,05 - 1,68 (m, 6H) .
Takto získaný olej byl potom převeden do tuhého stavu tri-turací hexanem.
Teplota tání : 83 - 84,5 °C
Analýza C = 48,47 , H = 4,58 , N = 3,49 , vypočteno G = 48,68 , H = 4,60 , N = 3,55 .
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl 4-chlor analog látky z předchozího postupu přípravy převeden na 3-(4-chlorfenylthio)-8-(2,2,2-tri£hlorethoxy-karbonyl)-8-azabicyklo/”3.2.l7oktan. Příprava 7
Postup přípravy 3-fenylthio-8-az abi cyklo/“3.2.l/oktanu. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl produkt připravený podle shora uvedené přípravy(v množství 13,0 gramů, což odpovídá 33 mmolům) rozpuš-těn v kyselině octové (v množství 400 mililitrů) a potombyl přidán zinečný prach (v množství 11 gramů, což odpovídá168 mmolům). Takto získaná reakční směs byla zahřívánapři teplotě 100 °C po dobu přes noc, přičemž potom bylatato reakční směs zkoncentrována a získaný zbytek byl potomrozdělen mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogen-uhlióitanu sodného. Takto získaná výsledná emulze bylapotom přečištěna filtrací přes křemelinu. Vzniklé fázebyly potom odděleny a organická vrstva byla potom usušenaprůchodem přes filtrační papír pro oddělování fází a potombyla tato látka zkoncentrována, přičemž tímto způsobembylo získáno 6,1 gramu požadovaného produktu uvedeného v - 47 - záhlaví tohoto provedení ve formě žlutého oleje (výtěžek 84 %),který byl potom převeden do tuhého stavu tak, že'byl tentoolej ponechán stát. NME 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,36 (heptet^ J=6 Hz, 1,94 - 1,54 (m, 8H) . 13C- •mm 134,0 , 132,43 128,83 , 127,06 , 54,93 , 40,81 39,01 , 28,98
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl4-chlor analog látky z předchozího postupu přípravy převe-den na 3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo/~3.2.l7oktan. Příprava 8
Postup přípravy 8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-3-endo-hydroxy-3-exo-feny1-8-az abi cyklo/” 3.2. l7oktanu. Při provádění postupu podle tohoto provedení byl 8-(2,2,2-tri chlorethoxykarbonyl)-8-azabi cyklo-/*"3.2.l7okt an- 3-on (v množství 5,0 gramů, což odpovídá 16,6 mmolu)rozpuštěn v eteru (v množství 450 mililitrů) a potombyl k této reakční'směsi přidán fenylmagnesiumbromid(v množství 7,2 mililitru, což odpovídá 21,6 mmolu, 3 M roztok v eteru), přičemž toto přidávání bylo provedenoopatrným způsobem po kapkách během intervalu 5 minut a zamíchání. Tímto způsobem se vytvořila bílá sraženina a získanásměs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. K této reakčnísměsi byl potom přidán nasycený roztok chloridu amonného atakto vzniklá směs byla z koncentrována. Tímto způsobemvzniklý zbytek byl potom vložen do methylenchloridu apotom byla provedena extrakce této látky solankou. Taktobyla získána organická fáze, která byla potom sušena tak,že byla vedena pres filtrační papír na separaci fází, a - 48 - potom byla tato reakční směs zkoncentrována, přičemž bylzískán požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu .ve formě hustého žlutého oleje. Výtěžek : 5,94 gramu , t.j. 94 % .
Tato látka byla potom použita bez dalšího přečištovánípro následující reakci.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl rovněžpřipraven homologický 3-exo-benzylový derivát, přičemžpři tomto postupu byl benzylmagnesiumbromid nahraženf e ny lmagne siu mbr omi d em. Příprava 9
Postup přípravy 3-endo-hydroxy-j-exo-fenyl-8-azabicyklo-/_ 3.2.l7oktanu. i Podle tohoto příkladu provedení byl produkt, který byl připraven podle shora uvedeného postupu rozpuštěnv tetrahydrofuranu (v množství 100 mililitrů) a potombyla tato reakční směs přidána ke směsi zinkového prachu(v množství 45 gramů, což odpovídá 688 mmolu) a 1Mvodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (v množství45 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchá -! vána po dobu 3 dní. K tomuto reakčnímu roztoku byla potom přidána voda (v množství 100 mililitrů) a hodnota pH bylapotom upravena na asi 10 přídavkem pevného uhličitanusodného. Takto připravená směs byla potom zfiltrována přescelitovou vrstvu a potom byla tato látka zkoncentrována, při-čemž bylo získáno 1,85 gramů požadovaného produktu uvede-ného v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky(výtěžek 58 %). Integrací NMR spektra pro koncový protonmůstku u tohoto produktu bylo zjištěno, že se jedná osměs požadovaného produktu (<5 3,6) a jeho 3-endofenylisomeru ( (5 3,85) v poměru 92 : 8 . Tato směs byla - 49 - Μ potom použita ve stavu v jakém byla pro adiční reakci, nebotseparace adičních produktů byla snadná. 13C-NMR (300 MHz, CDCl^) delta : 150,42 , 128,15 , 126,57 , 124,52 , 73,33 54,45 , 46,62 , 29,29
Doprovodný isomer vykazoval alifatické záznamy při : 54,92 , 50,99 , 30,33 , 30,16 .
Homologický 3-exo-benzylový derivát byl připravenpodobným způsobem.
Claims (7)
- - 50 -r' u XI > ° O c·03 'Λ 30' t- - - > m >^α< r--< π Nto /57^-77 pPatentové nároky1. Rac&/7iťc^y nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy- 2-piperidinopropyl)-2(lH,3H)-indolonový derivát obecná Z o vzorc«e I ií /// / — < —nebo ’ , / V" - 51 - ΛΑ •{'Γ·-'V ,,Γ·’ *V - QΟ — nebo - 52 - n je Ο nebo 1 , m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6 , 1 2 R , R a R jsou každý nezávisle atom vodíku neboalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 4 Rj a R odděleně každý představují atom vodíku,nebo 3 4 * R a R dohromady představují ethylenovou skupinu, X je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina obsahujícív alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku, Y představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku, a Z a Z^ jsou každý nezávisle atom vodíku,alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxysku-pina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chlorunebo bromu , nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinamiodvozené od uvedených sloučenin.
- 2. Sloučenina podle bodu 1 obecného vzorce i ,ve kterém znamená m O nebo 1 , Z a Z^· jsou každý atom vodíku a2 R je atom vodíku nebo methylová skupina.
- 3. Sloučenina podle bodu 2 , ve které znamená_2 h methylovou skupinu, přičemž tato sloučenina má obecný stereochemický vzorecΗ
- 4. Sloučenina podle bodu 3 , ve které substi-tuenty RJ a R^ samostatně nezávisle znamenají atomvodíku. 5 ve které m RJ aOpticky aktivní sloučenina podle bodu 4 ,znamená 0 . Sloučenina podle bodu 3 , ve které substituenty společně představují ethylenovou skupinu.
- 7. Sloučenina podle bodu 1 , která má obecnývzorec II , ve které znamená : Z atom vodíku, Z1 je atom vodíku nebo atom chloru a2 R je methylová skupina. - 54 -
- 8. Sloučenina podle bodu 7 , která má relativní stereochemický vzorecH ve kterém znamená : R a R1 každý atom vodíku, aΪ je skupina CH?
- 9. Sloučenina podle bodu 1 , která má obecnývzorec III .H- 55 -nebo obecného vzorce VIH(VI) a ve kterých znamená : A skupiny0oS X - 56 -n je 0 nebo 1 , m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6 , R , 1 2 R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku , R3 a R^ jsou oddělené a každý znamená atom vodíku nebo R3 a R^ jsou spojené a představují ethylenovou skupinu, X je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku, Ϊ je CHg nebo atom kyslíku, a Z a Z"*" představují každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chlorunebo bromu. Zastupuje : JUDr. Pavel Zelený
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52233290A | 1990-05-10 | 1990-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS135491A3 true CS135491A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ280560B6 CZ280560B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=24080448
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5306723A (cs) |
| EP (1) | EP0554247B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0699423B2 (cs) |
| KR (1) | KR0163355B1 (cs) |
| CN (1) | CN1037439C (cs) |
| AT (1) | ATE192149T1 (cs) |
| AU (1) | AU642994B2 (cs) |
| BR (1) | BR9106432A (cs) |
| CA (1) | CA2080475C (cs) |
| CZ (1) | CZ280560B6 (cs) |
| DE (1) | DE69132141T2 (cs) |
| DK (1) | DK0554247T3 (cs) |
| EG (1) | EG19647A (cs) |
| ES (1) | ES2146578T3 (cs) |
| FI (1) | FI109121B (cs) |
| GR (1) | GR3034005T3 (cs) |
| HU (1) | HU221193B1 (cs) |
| IE (1) | IE911569A1 (cs) |
| IL (1) | IL98056A (cs) |
| MY (1) | MY107799A (cs) |
| NO (1) | NO301979B1 (cs) |
| PH (1) | PH29902A (cs) |
| PL (1) | PL169267B1 (cs) |
| PT (1) | PT97602B (cs) |
| RU (1) | RU2068414C1 (cs) |
| SK (1) | SK280833B6 (cs) |
| TW (1) | TW198720B (cs) |
| WO (1) | WO1991017156A1 (cs) |
| YU (1) | YU48528B (cs) |
| ZA (1) | ZA913494B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| BR9205893A (pt) * | 1991-04-18 | 1994-11-08 | Pfizer | Ésteres pró droga de 2-piperidino-1-alcanóis fenólicos |
| HUT70528A (en) * | 1991-07-17 | 1995-10-30 | Pfizer | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof |
| FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5319096A (en) * | 1992-04-03 | 1994-06-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use |
| US6255322B1 (en) | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
| DE69309297T2 (de) * | 1992-10-30 | 1997-07-03 | Pfizer | Neuroprotektive 3,4-dihydro-2(1h)-chinolone |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| HUT77520A (hu) * | 1994-08-18 | 1998-05-28 | Pfizer Inc. | Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| ZA9610736B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| TW427978B (en) * | 1996-02-03 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| CA2251851A1 (en) * | 1996-05-13 | 1997-11-20 | Roger Salmon | Bicyclic amines as insecticides |
| GB9623944D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
| GB9624114D0 (en) * | 1996-11-20 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Pesticidal bicyclic amine derivatives |
| TR199901704T2 (xx) | 1996-11-26 | 1999-12-21 | Zeneca Limited | 8-Azabisiklo$3.2.1]oktan-, 8-azabisiklo$3.2.1]okt-6-en-,9-azabisiklo$3.3.1] nonan-,9-aza-3-oksabisiklo$3.3.1]nonan-ve 9-aza-3-tiabisiklo$3.3.1]nonan t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve insektisidler olarak kullan�mlar�. |
| GB9624611D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine compounds |
| CA2220649C (en) | 1996-12-03 | 2007-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| EP0846683B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxy-piperidine derivatives |
| JP2002542280A (ja) * | 1999-04-27 | 2002-12-10 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 新規な治療 |
| JP2003512422A (ja) | 1999-10-29 | 2003-04-02 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法 |
| US6380205B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists |
| US6369076B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-04-09 | Merck & Co. Inc. | 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists |
| US6489477B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-03 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists |
| US6476041B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
| US6291499B1 (en) | 1999-10-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| US6495561B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-17 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists |
| US6432976B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists |
| US6316474B1 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| EA005974B1 (ru) | 2001-02-23 | 2005-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b |
| CA2443108A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Merck & Co. Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists |
| WO2003062235A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Eli Lilly And Company | Modulators of acetylcholine receptors |
| US6713490B2 (en) * | 2002-04-26 | 2004-03-30 | Pfizer, Inc. | 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists |
| MXPA06003748A (es) * | 2003-10-08 | 2006-06-14 | Pfizer | Compuestos de lactama condensada. |
| US7713990B2 (en) * | 2005-01-13 | 2010-05-11 | Neurosearch A/S | 3,8-substituted 8-AZA-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monomine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US20220218640A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-14 | Rob Dickerman | Amino acid delivery system |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
| FR5733M (cs) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
| JPS51118772A (en) * | 1975-04-09 | 1976-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing carbostyryl derivatives |
| US4082755A (en) * | 1977-02-14 | 1978-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes |
| WO1980000152A1 (fr) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation |
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| US4358456A (en) * | 1980-05-03 | 1982-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives |
| DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS57142972A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| FR2534580A1 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
| FR2546166B1 (fr) * | 1983-05-19 | 1985-10-25 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| EP0322361A3 (de) * | 1987-12-23 | 1990-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2098248T3 (es) * | 1989-05-17 | 1997-05-01 | Pfizer | Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos. |
-
1991
- 1991-03-04 CA CA002080475A patent/CA2080475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 EP EP91905608A patent/EP0554247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 PL PL91296711A patent/PL169267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 KR KR1019920702794A patent/KR0163355B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 RU RU9192016415A patent/RU2068414C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 BR BR919106432A patent/BR9106432A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-04 ES ES91905608T patent/ES2146578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 US US07/941,118 patent/US5306723A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 AU AU74565/91A patent/AU642994B2/en not_active Ceased
- 1991-03-04 HU HU9203515A patent/HU221193B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 JP JP3505475A patent/JPH0699423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 WO PCT/US1991/001470 patent/WO1991017156A1/en not_active Ceased
- 1991-03-04 DE DE69132141T patent/DE69132141T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 AT AT91905608T patent/ATE192149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 DK DK91905608T patent/DK0554247T3/da active
- 1991-04-02 TW TW080102540A patent/TW198720B/zh active
- 1991-04-24 PH PH42344A patent/PH29902A/en unknown
- 1991-05-03 IL IL9805691A patent/IL98056A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 EG EG27191A patent/EG19647A/xx active
- 1991-05-08 PT PT97602A patent/PT97602B/pt active IP Right Grant
- 1991-05-08 CZ CS911354A patent/CZ280560B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 ZA ZA913494A patent/ZA913494B/xx unknown
- 1991-05-08 MY MYPI91000778A patent/MY107799A/en unknown
- 1991-05-08 SK SK1354-91A patent/SK280833B6/sk unknown
- 1991-05-09 IE IE156991A patent/IE911569A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-09 CN CN91103022A patent/CN1037439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-09 YU YU81091A patent/YU48528B/sh unknown
-
1992
- 1992-11-09 FI FI925069A patent/FI109121B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-11-09 NO NO924310A patent/NO301979B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-24 GR GR20000401691T patent/GR3034005T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS135491A3 (en) | 5-(hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1h,3h)-indolone derivatives and derived derivatives as neuroprotective compounds | |
| US5498610A (en) | Neuroprotective indolone and related derivatives | |
| US6071932A (en) | Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors | |
| US5708007A (en) | 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl) benzofuran-7-ol and carbamate derivatives for treating memory dysfunction | |
| EP0624156A1 (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR20060130271A (ko) | 무스카린 제제로서 벤즈이미다졸리디논 유도체 | |
| CZ47497A3 (en) | Phenol derivatives and pharmaceutical composition based thereon | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| EP2507225B1 (en) | L -dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-ht4 receptor ligands | |
| KR100201515B1 (ko) | 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPS63264481A (ja) | 新ピペリジン類、これらの化合物を含む薬剤組成物およびそれらを製造する方法 | |
| RU2156249C2 (ru) | Соединения фенилиндола | |
| US4778801A (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| PT99280B (pt) | Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas | |
| ES2299033T3 (es) | Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. | |
| CZ284447B6 (cs) | 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv | |
| JPH05132481A (ja) | １−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 | |
| OA11189A (en) | Quinoxalinediones. | |
| WO1997017337A1 (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives | |
| EP1535912A1 (en) | Muscarinic agonists | |
| MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050508 |