CS138391A3 - Pyrrolo (2,3-b/indole ketones and their analogues, method of their preparation and their application as drugs - Google Patents

Description

iMiloá VSIeTECKAadvokát fíW PRAHA 1, Žhná 25 Γ >s o< OPí» p. - 1 - t— w ·< m N < to

Pyrrolo/”2,3-b_7indolketony a jejich analogy, způsob je-jich přípravy a jejich použití jako léčiva.

Oblast techniky

Vynález se týká pyrrolo/~2,3-b_7indolketonů a jejichanalogů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jakoléčiva.

Podstata vynálezu

Vynález se týká pyrrolo/“2,3-b_7indolketonů obec

ve kterém R1 znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aryl/nižší 2 alkyl/ovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, atom halogenunebo nižší alkylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylo-vou skupinu, R^ znamená nižší alkylovou skupinu neboaryl/nižší alkyl/ovovou skupinu, R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu, nižší alkenylovou skupinu,nižší alkinylovou skupinu, aryl/nižšíalkyl/ovou skupinu, formylovou skupi-nu, /nižší alkyl/karbonylovou skupinu,aryl/nižší alkyl/karbonylovou skupinunebo /nižší alkoxy/karbonylovou sku-pinu, a Y znamená atom vodíku, atom halogenu,nižší alkylovou skupinu nebo nižšíalkoxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyse-linami, jakož případně i jejich geometrických a optickyaktivních isomerů a racemických směsí. Uvedené sloučeninypodle vynálezu jsou použitelné pro zmírnění dysfunkcípaměti charakterizovaných choxinergickým defektem, mezikteré patří například Alzheimerova nemoc. Výše uvedený obecný vzorec sloučenin podle vyná-lezu nebo jejich název zahrnuje všechny geometrické aopticky aktivní isomefy a racemické směsi, pokud takovéisomery a směsi existují.

Ve výše uvedené definici významů jednotlivých obec- ných substituentů uvedeného obecného vzorce výraz "nižší"znamená, že tímto výrazem specifikovaná skupina obsahuje1 až 6 uhlíkových atomů. Obecně se výraz "alkylová sku-pina" vztahuje na přímou nebo rozvětvenou nasycenou uhlo-vodíkovou skupinu obsahující 1 až 22 uhlíkových atomů,například na methylovou skupinu, ethylovou skupinu, pro-pylovou skupinu, iso-propylovou skupinu, n-butylovouskupinu, neopentylovou skupinu nebo n-hexylovou skupinu. Výraz "alkylenová skupina" se vztahuje na dvoufunkSní radikál nižší rozvětvené nebo nerozvětvené-alkylovéskupiny, ve kterém se valenění vazby naeházína obou jehokoncových uhlících; jedná se například o methylenovouskupinu /-CHg-/, ethylenovou skupinu /-GHg-CHg-/, propy-lenovou skupinu /-CHg-CHg-CHg-/ nebo isopropylenovou sku-pinu /ch/ch3/-ch2-/. Výraz "aryl/nižší alkyl/ová skupina" se vztahujena monovalenění substituent, který je tvořen "arylovouskupinou", například fenylovou skupinou, o-tolylovouskupinou nebo m-methoxyfenylovou skupinou obecného vzor-ce : n Z/. ve kterém Z znamená vodík, halogen, nižší alkylovou sku- pinu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou sku- pinu, nitro^skupinu a aminovou skupinu a n znamená celé - 4 - ěíslo 1 až 3, připojenou přes nižší alkylen©vou skupinu;volné valenění vazba tedy vychází z koncového atomu uhlí-ku uvedené nižší alkylenové skupiny a uvedené aryl/nižšíalkyl/ová skupina mé tedy obeený vzorec : - nižší alkylen

Výraz "alkenylová skupina se vztahuje na uhlovo-díkovou skupinu obsahující 1 až 22 uhlíkových atomů amající jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík; jednáse například o ethenovou skupinu, propenovou skupinu a1-butenovou skupinu* Výraz "alkinylové skupina" se vztahuje na uhlovo-díkovou skupinu obsahující 1 až 22 uhlíkových atomů amající jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík; jednése například o acetylenovou skupinu, propinovou skupinu,butinovou skupinu a pentinovou skupinu. Výraz "halogen" se vztahuje na skupinu halogenůzahrnující atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atomjodu. ve strukturních vzorcích zobrazujících strukturusloučenin podle vynálezu plné šipky vycházející z uhlíko vých atomů v polohách 3a a 8a 1»2,3»3a»8,8a-hexahydro-pyrrolo/"""2,3-b_7indolového kruhového systému znamenají,že oba odpovídající substitueuty se nachází nad střednírovinou systému tvořeného uvedenými třemi kruhy, zatímcopřerušované šipky znamenají,že se oba uvedené substi-tuenty nachází pod uvedenou střední rovinou uvedeného kru-hového systému. Naproti tomu vlnovková vazba znamená, žese oba uvedené substituenty nachází bud nad nebo poduvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systému.

Ze stérických důvodů se musí oba substituenty nauhlíkových atomeeh v polohách 3a a 8a nacházet buč nadanebo pod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhovéhosystému. V obecném vzorci I mají takto substituenty nauhlíkových atomech v polohách 3a a 8a konfiguraci cis,poněvadž se nachází na stejné straně uvedeného kruhovéhosystému. V případě, že se oba uvedené substituenty nachá-zí nad uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systé-mu, potom je jejich konfigurace označena jako konfigura-ce 3aS-cis. V případě, že se oba tyto substituenty nacházípod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systé-ma, potom je jejich konfigurace označena jako konfigurace3aR-cis : 0

H

- 6 -

O

3aR-cis V případě, že je žádoucí označit jediným obecnýmvzorcem jak sloučeninu s konfigurací 3aS-cis, tak i slou-čeninu s konfigurací 3aR-cis anebo racemickou nebo jinousměs těchto dvou sloučenin, potom se tato skutečnost vobecném vzorci vyjádří vlnovkovou vazbou. Do rozsahu vy-nálezu spadají obě uvedené cis-isomerní formy, t.zn. jakisomer 3aS-cis, tak i isomer 3aR-cis. Do rozsahu vynále-zu rovněž spadají všechny směsi isomerů 3aS-cis a 3aR-cisvčetně jejich racemické směsi /poměr 1:1 isomerů 3aS-cisa 3aR-cis/.

Sloučenina obecného vzorce IX :

/11/ která je klíčovým aeziproduktempři přípravě novýchsloučenin podle vynálezu, se připraví poale syntézníhoschématu, popsaného Julian-ea a kul. v J. Chea.Soc-1,235, 563-566 a 755-757;

AlCl^/NaCl v

v

NaH, THF

k2co3, h2o CH.

H aXJH. /11/ - 9 -

Sloučenina obecného vzorce IX se potom-uvede v re-akci s pyridiniumhyarobromid-perbromidem obecného vzorce: . HBr • Br2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce III :

Sloučenina obecného vzorce III se potom přidá ksuspenzi katalytického množství octanu paiadnatého atri-o-tolylfosfinu, který byl předběžně zpracován iso-propylacetátem a tributylcáínmethoxidem. Reakce slouče-niny obecného vzorce III a uvedené směsi poskytne volnoubázi ve formě px*oduktu obecného vzorce IV : 10 /IV/

na kterou se působí molárním ekvivalentem monohydrátukyseliny di-p-toluoyl-L-vinné

/IVa/ za vzniku sloučeniny podle vynálezu, která je ve formě adiční soli s uvedenou kyselinou.

Detaily týkající se uvedené acetonylace je možné najít v článku Kosugi-ho a kol. v Chemistry Letters, /1982/, 939-940.

Uvedená tvorba volné báze se provádí v uhlovodíkovém 11 rozpouštědle, jakým je například;toluen, při teplotě 25 až 110 °C po dobu 1 až 10 hodin» Tvorba uvedené adič- ní soli s kyselinou se provádí vetherickém rouzpouštědle, jakým je například ether, při teplotě 0 až 25 °C po dobu 0,5 až 2hodin.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při lé-čení rozličných pamětových dysfunkcí, například pro léčě-ní Alzheimerovy nemoci·

Terapeutická upotřebitelnost sloučenin podle vyná-lezu je dále demonstrována^ri^^i^ovat nedostatečnou pa-mět při testu s temnou komůrkou.

Test s temnou komůrkou Při tomto testu se vyhodnocuje schopnost myší za-pamatovat si nepříjemnou zkušenost po dobu 24 hodin.

Myš se umístí do ohrádky, ve které se nachází temná ko-můrka, která je pro myš přístupná. Silným teplo-vyzařu-jícím světlem je myš zahnána do uvedené temné komůrky,kde dotykem s kovovou podlahou komůrky dostane elektrickýšok. Pokusné zvíře se potom z ohrádky vyjme a pokus ses nám opakuje po 24 hodinách, přičemž se vyhodnotí, zdaje pokusné zvíře schopné zapamatovat si učiněnou nepří-jemnou zkušenost po dobu 24 hodin.

Jestliže se ještě před tím, než se myš tomuto tes-tu podrobí, podá myši scopolamin, což je známé anticho-linergikum způsobující zhoršení paměti, potom myš nepří-jemnou zkušenost z elektrického šoku po 24 hodinách za-pomene a při opakování pokusu do temné komůrky znovuvstoupí. Tento účinek scopolaminu může být blokovántestovanou sloučeninou podle vynálezu, což má za následek,že si myš tuto nepříjemnou zkušenost pamatuje déle a zno-vu vstoupí do temné komůrky až po uplynutí delšího časo- 12 vého intervalu. Výsledky pro každou testovanou sloučeninu jsou vy-jádřeny v procentickém-počtu pokusných zvířat, u kterýchdošlo k blokování-účinkuseopolaminu, což se u těchtopokusných zvířat projevilo prodloužením intervalu mezijejich opětovým zavedením do ohrádky a jejich opětov-ným vstoupením do temné komůrky. Výsledky tohoto testupro jednu sloučeninu podle vynálezu a dva srovnávací produkty /tacrine a pilocarpine/ jsou uvedeny v následují-cí tabulce.

Tabulka

Sloučenina Dávka /mg/kgtělesné hmot-nosti, s.c./ Počet zvířat /%/s eliminovanouparnětpvou nedos-tatečností indu-kovanou scopola-minem Adiční sůl 5-/~1,2-3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethyl-pyrr ol 0/7*2,3-b__7indol- acetonu s kyselinoudi-p-toluoyl-L-vinnou 0,3 27 1,0 38 3,0 31 Tacrine 0,63 13 Pilocarpine 5,0 13 - 13 - Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohoubýt podávánapacientovi některým z četných způsobů apli-kace , například perorálně formou kapslí nebo. tablet,parenterálně formou sterilních roztoků-nebo suspenzía v některých případech i intravénožně formou. sterilníchroztoků. I když j sou sloučeniny podle vynálezujako ta-ková terapeuticky účinná, mohou být formulovány’ a podá-vány ve formě Jejich farmaceuticky účinných edičních so-lí a to zejména z důvodů lepší stability, lepší schop-nosti krystalizovat a lepší rozpustnosti. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli za-hrnují soli s anorganickými kyselinamiv jakými jsounapříklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíko-vá, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristé, nebo soli s organickými kyse-linami, jakými jsou například kyselina jablečná, kyse-lina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyseli-na jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová,kyselina oxalová a kyselina salicylová. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podává-ny perorálně, například společně s vhodným ředidlemnebo jedlým nosičem. Mohou být také uzavřeny v želatino-vých tobolkách nebo slisovány do tablet. Pro účely per-orální terapeutické aplikace mohou být sloučeniny podlevynálezu sloučeny s vhodným excipientem a použity veformě tablet, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, vaflí,žvýkací gumy a podobně.

Tyto přípravky mohou obsahovat alespoň 0,5 %účinné sloučeniny, i když se obsah účinné látky mlůžeměnit v závislosti na aplikační formě v rozmezí od 4 doasi 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost jednotkovédávky. Množství účinné sloučeniny v takové kompozicije takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu jsou připraveny tak»že orální dávkovači jednotka obsahuje 1 až 300 mg účinnésloučeniny.

Tablety, pilulky, kapsle a další aplikační formymohou rovněž obsahovat následující přísady: pojivo,například mikrokrystalickou celulózu, tragafeáptovou gumunebo želatinu, excipient, například škrob nebo laktózu,dezintegrační činidlo, například kyselinu alginovou,Primogel nebo kukuřičný škrob,mazivo, například stearáthořečnatý nebo Sterotex, kluzný prostředek, napříkladkoloidní oxid křemičitý, a sladidlo, například saeharozunebo sacharin a parfumační činidlo, například silici má-tovou, methylsalicylát nebo pomerančovou parfumační pří-sadu.

Jestliže ja dávkovači jednotkovou formou kapsle,potom tato kapsle může navíc ještě obsahovat kapalnýnosič nebo mastný olej. Ostatní dávkovači jednotkové for-my mohou obsahovat ještě další přísady modifikujícífyzikální formu dávkovači jednotky, například povlaky.Tablety nebo pilulky mohou být ovrstveny cukrem, šelakemnebo jiným vhodným ovrstvovacím činidlem. Sirup může kro-mě toho obsahovat vedle účinné látky také saeharozu jakosladidlo a některé konzervační prostředky, barviva aparfumační prostředky. Materiály, které se používajípři přípravě uvedených farmaceutických kompoziýc, by mě-ly být farmaceuticky čisté a v použitém množství i ne-jedovaté.

Pro účely parenterélní terapeutické aplikace můžebýt účinná látka podle vynálezu inkorporována do rozto-ku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat ales-poň 0,1 % výše uvedené účinné sloučeniny, i když se množství účinné látky v takových přípravcích obvykle pohybujemezi 0,5 a asi 30 % hmotnostními. Množství účinné slou- čeniny v uvedených přípravcích je vždy voleno tak, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodnými kompozicemi a přípravky podle vynálezu jsou kompozice a přípravky, které jsou formulovány tak, že parenterální dávkovači jednotka obsahuje 0,5 až 100 mg účinná sloučeniny. - 15 -

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat násle-dující složky: sterilní ředidla, jakým je napříkladvoda pro injekce, fysiologický roztok, netuhnoucí olej,polyethylenglykol, glycerin, propylenglykol nebo jinásynthetické rozpouštědlo; antibakteriální činidlo, ja-kým je například benzylalkohol nebo methylparaben;antioxidační činidlo, jakým je například kyselina askor-bová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatizační činidlo,jakým je například kyselina ethylendiamintetraoctové;pufr, například acetát, citran nebo fosforečnan; činid-lo pro nastavení tonicity, jakým je například chloridsodný nebo dextroza. Parenterální přípravek může býtuložen v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno po-užití nebo ve^ětších množstvích v lékovkéeh zhotovenýchze skla nebo plastické hmoty.

Jako příklady sloučeniny podle vynálezu lze uvést: 1-/~1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrro-lo/”2,3-b_7indol-5-yl_7-2-propanon; 1-/~1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethypyrro- 1 o/~2,3 ~b_7ind ol - 5 -yl_7“2 -f enyle t hanon; 1-/"Ί ,2,3»3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrro-lo/72 ,3“b_7indol-5-yl__7-3-f enyl-2-propanon; 1-/Ί,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrro- lo/~2,3-b_7-5-yl_7-3-methyl-3-fenyl-2-propanon; 16 - 1-/~7-brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethyl-pyrtolo/”2,3-b_7indol-5-yl_7-2-propanon; 1 -/f*7-chlor-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trime-thylpyrrolo/""2,3-b_7indol-5-yl_7-2-propanon; 1 -/"Ί,2,3»3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrro-lo/"*2,3-b_7indol~5-yl_7-1 -methyl-2-propanon; 1-brom-1-/*1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethyl-pyrrolo/72,3-b_7indol-5-yl_7-2-propanona 1 -/“3a,8-dimethyl-1,2,3»3a,8,8a-hexahydro-l-fenyl-methylpyrrolo/“2,3-b__7indol-5-yl_7-2-propanon. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 5-Srom-1,2,3>3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo/”2,3-b__7indol K ochlazenému roztoku /0 °C/ 1 ^^ílajS^a-hexahy-dro-l ,3a,8-trimethylpyrrolo/~2,3-b_7indolu /1,4* gramu/v methylenchloridu /20 mililitrů/ se pod atmosféroudusíku přidá pyridin /1,41 mililitru/. Potom se k re-zultující směsi za míchání přidá pevný pyridiniumhydro-bromid-perbromid /2,23 gramu/ a rezultující roztok seudržuje za míchání při teplotě 0 °C po dobu jedné hodi-ny. Směs se potom nalije do vody /100 mililitrů/ a vodnáa organické fáze se oddělí. Organická fáze se dvakrát pro-myje 50 ml solanky, dvakrát 50 ml nasyceného vodného roz- - 17 - toku hydrogenuhliči-tanu sodného a potom opět jednou50 ml solanky. Po vysušení organickéďáze nad síranemsodným a zfiltrování se z rezultujíčího filtrátu odeže-ne rozpouštědlo za sníženého tlaku.

Rezultujíci olej se přečistí chromatograficky nasloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava po-užije 10% roztok methanolu v octanu ethylnatém.Frakces obsahem požadovaného produktu se sloučí, odpaří aopětovně přečistí chromatograficky na sloupci silikafee-lu, přičemž se tentokrát jako eluční soustava použije5% roztok methanolu v octanu ethylnatém. Z odpovídají-cích frakcí eluétu se potom izoluje požadovaný 5-brom-12,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo/~2,3-b_7-indol ve formě oleje. Výtěžek produktu: 1,5 gramu; elementární analýza:C^H^BrNg ............... ~ C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 55,53 6,09 9,96 nalezeno 55,33 6,21 9,69 Přiklad 2

Adiční sůl 1-/"~1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethyl pyrrolo/~2,3-b_7indol-5-yl_7-2-propanonu s kyselinou ďíp-t oVcj^yl -L-vinnéu Míchaná suspenze octanu paladnatého /0,18 gramu/a tri-o-tolylfosfinu /0,49 gramu/ v bezvodém toluenu/6,0 mililitrů/ se pod atmoáférou dusíku zahřívá na te-plotu, při které právě ještě nedochází ke zpětnémuntoku 18 - po dobu 10 minut. K horkému roztoku, se přidá isoprope-nylacetát /4,04 gramu/ a tributylcinmethoxid /13 gramů/.

Po 15-minutovém míchání při této teplotě se kanylou při-dá roztok 5-brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trime-thylpyrrolo/“2,3-bJ/indolu /7,55 gramu/ v toluenu /7mililitrů/. Rezultulící směs se potom zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu 6 hodin, načež se ochladí a desti-luje za vysokého vakua za účelem odehnání toluenu a vy-tvořeného methylacetátu. Surový zbytek se rozpustí v octa-nu ethylnatém /300 mililitrů/, roztok se promyje jednou100 ml solanky, dvakrát 100 ml 10% vodného roztoku kyse-liny chlorovodíkové. Kyselé vodné extrakty se sloučí,ochladí na teplotu 0 °C na ledové lázni a zalkalizují/pH « 10/ přidáváním po kapkách 2N vodného roztoku hydro-xidu sodného. Získaná volná báze se potom extrahuje do octanuethylnatého, promyje 100 ml solanky, vysuší nad síranemsodným, zfiltruje a filtr^át se zahustí do sirupovitékonsistence. Tento materiál se potom čistí vysoce výkon-nou mžikovou chromatograřií /HPLC/ na sloupci silikage-lu, přičemž se jako zakotvená fáze a eluční soustavapoužije 20% roztok methanolu v octanu ethylnatém. Pozahuštění odpovídajících frakcí se získá požadovaný pro-dukt ve formě oleje. Výtěžek produktu: 1,3 gramu.

Analytický vzorek se získá uvedením ve styk rozto-ku uvedeného oleje v etheru s 1 ekvivalentem 0,01Mroztoku monohydrátu kyseliny di-p-toluoy-L-vinné v ethe-ru. Pevný podíl, který se vyloučí, se několikrát rozetřes diethyletherem a potom suší po dobu 3 hodin za vysokéhovakua ve vakuové sušárně po dobu 12 hodin při teplotě58 °C, čímž se získá adiční sůl 1 -/f~1,2,3,3a,8,8a-hexahy-dro-1,3a,8-trimethylpyrrolo/""2,3-b_7indol-5-yl_7-2-pro-panu s kyselinou di-p-toluoyl-L-vinné ve formě pevné lát-fcy· - 19 -

Teplota tání produktu: 115-125 °C.

Elementární analýza: C/%/ H/*/ N/%/ ·*> vypočteno 67,10 6,25 4,34 nalezeno 66,72 6,34 4,54

Claims (6)

Í/We^v) ν ίί&amp;.Ιstívefcftí ÍÍ0G4 PRAHA 1,ΖΑΆ ss - 20 τ™μ< PATENTOVÉ NÁROK!

1. Sloučenina obecného vzorce I : 0

ve kterém Rj znamená nižší alkylovou skupinu, arylovouskupinu nebo aryl/nižší alkyl/ovou skupinu, Rg znamenáatom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R^ znamená nižší alkylovou skupinu nebo aryl/nižší alkyl/ovou skupinu, R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovouskupinu, aryl/nižší alkyl/ovou skupinu, formylovou sku-pinu, /nižší alkyl/karbonylovou skupinu, aryl/nijřšíalkyl/karbonylovou skupinu nebo /nižší alkoxy/karbo-nylovou skupinu a Y znamená atom vodíku, atom halogenu,nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli a případ-ně její geometrické a optické isomery a racemické směsi. - 21

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, vekterém R^ znamená nižší alkylovou skupinu, Rg znamenáatom vodíku, Ry R^ a Rj- každý nezávisle znamená nižšíalkylovou skupinu a Y znamená atom vodíku.

3* Sloučenina podle nároku 2, tvořená adiční solít -/"* 1,2,3,3a, 8,8a-hexahydro-1, 3a, 8-trimethylpyrrolo-/"”2,3-b_7indol-5-yl_7-2-propanonu s kyselinou di-toluo-yl-L-vinnou.

4· Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahu-je sloučeninu definovanou v nároku 1 á přítomnou v účin-ném množství pro zmírnění parnětové disřunkee v kombina-ci s vhodným nosičem.

5. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiva majícího účinnost zmírňovat pamětovou dysfunkci.

6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznače-ný tím, že se sloučenina obecného vzorce III

E4 R5 uvede v reakci s tr»íibutyleínmethoxidem a isopropenyl-acetátem v přítomnosti katalytického množství octanupaladnatého a tri-o-tolylfosfinu. Zastupuje: