CS156391A3 - Application of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate glutaminate for prevention of diseases being caused owing to vascular failures - Google Patents
Application of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate glutaminate for prevention of diseases being caused owing to vascular failures Download PDFInfo
- Publication number
- CS156391A3 CS156391A3 CS911563A CS156391A CS156391A3 CS 156391 A3 CS156391 A3 CS 156391A3 CS 911563 A CS911563 A CS 911563A CS 156391 A CS156391 A CS 156391A CS 156391 A3 CS156391 A3 CS 156391A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridoxal
- ldl
- magnesium
- prophylaxis
- vascular
- Prior art date
Links
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- MGNJVOVHTIAIQY-UHFFFAOYSA-L magnesium;(4-formyl-5-hydroxy-6-methylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound [Mg+2].CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C=O)=C1O MGNJVOVHTIAIQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 claims 2
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 42
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 5
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 5
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- -1 lipid peroxide Chemical class 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 3
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000001916 dieting Nutrition 0.000 description 2
- 230000037228 dieting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical group [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001565 angiopathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical class [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical class CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 235000005523 excessive nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 229940083759 high-ceiling diuretics aryloxyacetic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M hydroperoxide group Chemical group [O-]O MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká použití magnesium-pyridoxal-5*-fosfát-glutaminátu k prevenci nemocí, které jsou způsoboványLDL-vazbou peroxidů a projevují se vaskulárními poruchami.
Dosavadní stav techniky V posledních čtyřech desetiletích lze pozorovat v zá-padních průmyslových zemích rychlý nárůst metabolických po-ruch, zejména poruch metabolismu tuků. Hlavním důvodem tohoje nadbytečná výživa a/nebo příliš tučné potraviny za sou-časného nedostatku pohybu. Za těchto podmínek mohou sev krvi vytvářet zvýšené hodnoty cholesterolů a lipidů, čímžse zvětšuje riziko arteriosklerotických kardiálních a peri-ferálních vaskulárních nemocí. Je známo, že zvýšené hladinycholesterolu v krvi jsou spoluzodpovědné za výskyt arteri-élní vaskulární sklerózy. Hypercholesteraemie je metabolic-ká porucha, která vždy provází hyperlipidaemii. Pathogene-ticky odlišné, ale příznakově podobné klinické obrazy hyper-lipidaemie (turbidita séra chylomikrony) a hypercholester-aemie (zvětšehí obsahu cholesterolu v krevní plasmě na vícenež 200 mg%) se shrnují pod společnými pojmy hyperlipopro-teinaemie nebo hyperlipidaemie. K léčení hypercholesteraemie se používájí předevšímderiváty kyseliny aryloxyoctové, zejména ethylestery kyseli-ny alfa-(p-chlorfenoxy)isomáselné, jakož i deriváty kyselinynikotinové.
Kromě toho se v DE-PS přihlašovatele č. 24 61 742popisuje použití glutaminátových a asparaginátových esterůkyseliny pyridoxin-5 -fosforečné k léčení a profylaxihypercholesteraemie. 2
Aniž by to bylo nutné pro klinický obraz hypercholester-aemie nebo hyperlipidaemie, aby byly přítomné, mohou v pří-padě ohrožených skupin osob, zejména kuřáků, diabetiků,stárnoucích lidí a těch osob, jež mají vysoký krevní tlak,nastávat vaskulární poruchy. Tyto poruchy se přičítají pří-tomnosti zvětšené koncentrace peroxidů v krvi, které jsouvázané LDL(lipoproteinem o nízké hustotě). Tyto LDL-vézanéperoxidy způsobují a urychlují tvorbu átheromae a arteriosklerotických destiček v cévách a mohou se považovat za příčinudiabetické angiopathie.* Přítomnost zvýšených koncentracíperoxidujících produktů a jejich vzthah s vaskulárními po-ruchami je popisován v publikacích J.M.C. Gutteridge et al.,Trends in Biochemical Sciences, duben 1990, strany 129 až135, a D.W. Morel et al., Journal of Lipid Reserch, sv. 30,1989, strany 1827 až 1834.
Je známo, že arteriosklerotické změny v cévách jsouvýsledkem endotheliálních poruch a pathogenese probíhá né- s-ledovně-:—endoletheliální,_por-ucha^ -_pla±ele-tn.va_ná_ adhé ze_r______ proliferace (novotvoření) buněk hladkého svalstva - ukládánílipidů.
První stupeň, endolethiální porucha, může mít mnohopříčein, zejména mechanické poškození následkem střižnýchsil v případě hypertonie, chemické poškození vlivem chole-sterolu při hypercholesteraemii a při jednotlivých toxických poškozeních-vlivem—kontaminace-~v~krv-t·.—ERÍ-atuj-e-ď©Baněn3ea-j----— že další průběh je povětšinou identický se všemi třemitypy poškození. Důsledkem endotheliální poruchy, jakož i následnéhoukládání tuku mezi buňkami a uvnitř nich v samotné arteriije zvětšená agregace trombocytů, která je provázená novo-tvary buněk hladkého svalu, což je způsobováno dalším zvět-šeným přítokem lipoproteinů v základní látce spojovacítkáně, kde tvorba komplexu s glukosoamino-glykany spojovacítkáně a metabolické defekty probíhají na hladině buněk.
Potom se v poškozených místech vytváří vápník, čímž se všechny tyto změny uzavírají, což při konečném rozboruvede ke stažení cév.
By^ provedeny testy na hypercholesteremických králičích, ___ a krysách. W. Schneider dochází ve své disertační práci k zá- věru (1987 na universitě Johanna Gutenberga v Mainzi), žekdyž se podávájí poměrně vysoké kóncentrace magnesium-pyrid-oxal-5*-fosfátglutaminátu (MPPG), snižují se koncentracejaterního a aortálního lipidu. Avšak tato práce neuvádí po- • úkazy související s mechanismem, který iniciuje tvorbu cévníatheromy v ohrožených skupinách osob. Na základě výsledkůzískaných W. Schneiderem nelze však Činit závěry, že tvorběatheromy lze předcházet vyloučením iniciačních kontaminacív krvi. - V minulosti se po jistou dobu pochybovalo, že peroxidyv krvi mohou působit jako iniciátory metabolických poruch. ¢. U.P. Steinbrecher et al. popisují v J. Biol. Chem., sv. 264, ’’· č. 26, strany 15216 až 15223 (1989) přítomnost oxidačně mo- tz difikovaného LLL jakoví jeho receptoru. Přihlašovatel nyníΛ prokázal testy provedenými za tímto účelem, že toto se týká LDL-vázaných peroxidů. Testy provedenými in vitro mohl být: objasněn jeden z mechanizmů zdůrazňující toxickou endothe-liální poruchu a ukézalojse, že je možné zachytit tyto per- oxidy a učinit je neškodnými.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je získat farma^ut^kum pro redukcit LDL-vézaných peroxidů, aby se takto zabránilo vaskulárním poruchám a/nebo aby se vaskulární poruchy odstranily, zej-ména vytváření atheromaei nebo arteriosklerotických desti-ček v arteriálních cévách, jakož i angiopathických nemocív případě diabetiků. Předmětem tohoto vynálezu je zejménazískat farma ^eirtikum rovněž pro ty shora uvedené případy,u nichž neexistuje diagnóza hyperlipidaemie nebo hypercho-lesteraemie. - 4 -
Shora uvedeného předmětu se podle vynálezu dosahujepoužitím magnesium-pyridoxal-5z-fosfátglutaminátu k přípra-vě farma^etrtr^ka, které je vhodné pro profylaxi nemocí způso-bovaných vaskulérními poruchami. Podle vynálezu se předchá-zízejména atheromatose jakož i angiofatickým nemocím u oh- rožené skupiny osob, skládající se z kuřáků, diabetiků,stárnoucích lidí, hypertonických osob a lidí trpících stresem.
Magnesium-pyridoxal-5*-fosfátglutaminát je látka, kte-ré se dříve používalo ke snižování zvýšené hladiny krevníchtuků. Látka (MPPG) je známá pod obchodním označením Šeda-lipid a je distribuována firmou Steigerwald Arzneimittel-werk, Darmstadt. Až doposud nebylo známo, že magnesium-py-ridoxal-5*-fosfétglutaminát působí jako. radikální lapačv krvi a je proto schopný zabraňovat řetězové reakci způso-“baváné^ripidoTvym peroxidem. Nar^ákleTďě-tohoto učinku jako "radikálního lapače je používání MPPG vhodné pro profylaxivaskulárních poruch, zejména v nepřítomnosti hyperlipidaemiea/nebo hypercholesteraemie.____________________________ MPPG je derivátem pyridoxinu a má následující vzorec:
Ve smyslu vynálezu jsou ohroženými skupinami osob zej-ména kuřáci, diabetici, lidé s vysokým krevním tlakem jakoži osoby trpící stresy, jako například vrcholoví sportovcia staří lidé.
Podle vynálezu se shora uvedená sloučenina MPPG podá-vá uvedeným ohroženým osobám, které mají vysokou koncentra-ci LDL-vázanýhh peroxidů, avšak netrpí příznaky hyperlipid-,aemie—a/nebo—hyper ehol*esteraemieT^Ty to ~symp tony ”se~^obvyklě™stanovují na bázi cholesterolových hladin jakož i chloles-terových a triglyceridových hladin. V Evropě a také v USAexistují doporučení pokud jde o to, co lze považovat zanormální a zvýšené cholestérolové a triglyceridové hladiny.Co se toho týče odkazuje se na doporučení US národního cho—lesterolového výchovného programu (National CholesterolEducation Programme NCEP) a směrnice vypracované studijnískupinou evropské atherosklerozové společnosti. V následu-jících tabulkách 1 a 2 jsou shrnuty hodnoty, za co lze po-važovat normální cholesterolové a triglyceridové hladiny akdy se má započít s léčením; 'Tabulka 1 ifporučení US národního cholesterolového výchovného programu (NCEP)
Klasifikace Hladina celkové-ho cholesterolu Doporučeno sledovat Žádoucí cholesterol <200 mg/dl Opakovat měřenípo 5 letech í Mezní cholesterolovériziko 200-239 mg/dl Není-li CHD a žádné-jiné rizikové fak-tory: Informace o dietěa roční kontrola V případě jasného CH£ nebo dvou jinýchCHD rizikových fak-torů: Další akce na zék- ladě LDL hladiny Vysoké riziko chole-sterolu /240 mg/dl Provést analýzulipoproteinů a dal- . ší akce na základěhladiny LDL --Ž ád oue- Í--LDL-------------------------- ~~.....-.......<130- mg/dl - — _________________________________——- .............„______ Mezní LDL riziko 130-159 mg/dl Léčení dietou, je-liCHD a dva další ri-zikové faktory Vysoké riziko LDL 160-190 mg/dl Léčení dietou, ne-ní-li CHD a žádnédalší rizikovéfaktory Lék a dieta, je-li CHD nebo" dva"další 'rizikové faktory ^>190 mg/dl Lék a dieta
Tabulka 2
Směrnice studijní skupiny evropské atherosklerozové společnosti
Typ A: Cholesterol: 200-250 mg/dl (5,2-6,5 mmol/1) . Triglyceridy:< 200 mg/dl (< 2,3 mmol/1)
Odhadnout celkové riziko CHD za uvážení rodinného výskytu CHD, • .... ^^^^—hy-pert-ensev^diabetii7-mu-žskén?OM*aví5^an‘ě*j'š*í~^'k7~K6i2?éiH^“~”
If-'ηίψϊ,. nízký HDL cholesterol <35 mg/dl. V případě nadváhy omezit energetický obsah potravy; poskytnoutrady o výživě a opravit jiné rizikové faktory, existují-li.
Typ B: Cholesterol: 250-300 mg/dl (6,5-7,8 mmol/1)Triglyceridy:. . < 200...mg/dl J < 2,3 mmol/1) ...
Odhadnout celkové riziko CHD jako u typu A. V případě nadváhy omezit energetický obsah potravy.; předepsátdietu snižující lipidy a sledovat odezvu a splnění,, Zůstává-licholesterol vysoký, zvážit použití léku snižujícího lipidy.
Typ C: Cholesterol: <200 mg/dl ( <5,2 mmol/1)
Triglycerid: 200-500 mg/dl (2,3-5,6 mmol/1) f -Snažit se zdůraznit příčiny hypertriglyceridaemie,např. obezitu, f nadměrné používání alkoholu, diuretik, beta-blokátorů, exogenní oestrogens, diabetes. V případě nadváhy snížit energii diety; projednat a zdůraznitpříčiny, jsou-li. Předepsát a sledovat dietu snižující lipidy.Sledovat hladiny cholesterolu a triglyceridu. r Typ D: Cholesterol: 200-300 mg/dl (5,2-7,8 mmol/1)
Triglycerid: 200-500 mg/dl (2,3-5,6 mmol/1)
Odhadnout celkové riziko CHD jako u typu A. Snažit se zdůraznitpříčiny hypertriglyceridaemie jako u typu C. V případě nadváhy omezit dietní energii; existuje-li hypertrigly-ceridaemie, projednat a zdůraznit její příčiny podle typu A neboB. Předepsát a sledovat dietu snižující lipidy. Není-li odezvasérového lipidu přiměřená a celkové riziko CHD i vysoké/je1, zvá- γ žit použití léku snižujícího lipid. v- P — -—---- ...-------- -------------,-- -
Typ E: Cholesterol: >300 mg/dl (7,8 mmol/1)a/nebo triglycerid: >500 mg/dl (5,6 mmol/1) . ·"’ Uvažovat o odkázání na lipidovou kliniku nebo ke specializova- l t nému lékaři k vyšetření a započetí léčení dietou a v případě potřeby léky. 8
Obdobně existují publikovaná doporučení pracovní sku-piny britské kardiální společnosti pokud jde o koronálníprevenci, britské hyperlipidaemické asociace a kanadská kon-ference konsensu o cholesterolu. Z údajů uvedených ve shora zmíněných tabuleě je zřejmé že se hodnoty slabě liší v případech, v nichž obsah chole-sterolu je třeba považovat za škodlivý. Nicméně je zejménaužitečné postupovat tak i pod těmito mezními hodnotami nebozvléšl v neurčitém pásmu mezi ještě normálními a zvýšenýmihladinami. Podávání MPPG podle vynálezu je:, prospěšné pro tyjedince, kteří patří do ohrožených skupin majících vysokou-LDL-vazbu peroxidů. · Ačkoliv nelze uvést určitou hranici, při níž diagnosti-kovaná hladina cholesterolu se musí vykládat jako hyperli- pTdaemiě, má“' se.......za^tUT^že-'se~jako—-obeané—vod-í-tku—může—v-z-í-t-—- obsah přibližně 240 mg/dl (podle amerických doporučení) nebo250 mg/dl (podle evropských doporučení), který se může poklá-dat za počibajici hyperlipiaemii. O podáváni MPPG podle vyná-lezu se proto uvažuje zejména pod shora uvedenými hladinamicholesterolu.
Vynálezci provedli jistý počet testů, aby jasně dokázali, že v ohrožené skupině osob existují tyto vysoké hladinyperoxidů vázaných na LDL. Bylo možné rovněž dokázat, že popodání MPPG zmizely detekční signály indikující peroxidy-vázané—na—LDL»—Z_t.oho_rze_tud.í.ž_u.suzovat,..že_.aplikace_K''PPG_.pacientům patřícím do ohrožené skupiny je oprávněná a uži- tečná.
Pro zvýšenou iniciací vytváření atheromy, zejména veshora jmenované skupině osob, se předpokládá následujícímechanismus, který bude dokumentován testy in vitro popsa-nými dále: LDL se oxiduje reaktivními druhy kyslíku (superoxidovýradikál 0^, hydroxylový radikál OH*), zejména peroxidem, ježjsou přítomné v krvi, čímž se tvoří LDL peroxid. Tento LDLperoxid se v podstatě neabsorbuje makrofágy, ale váže se načisticí receptor, který je rozmístěn na endotheliálních buňkách (viz shora uvedenou literaturu, Steinbrecher et al).Takto se na endoteliálních buňkách ukládá LDL a tyto úsadypřitahují další úsady1lipidu.
Dalš_í poškozování cévních endoteliálních buněk je způ- sobováno oxidací glutathionu peroxidem a/nebo LDL-vázaným^peroxidem. Tato oxidace může vést k usmrcení buněk, protožebuňka nemůže déle udržet svůj redox potenciál (K. Kuzuya etal., Biochem. Biophys. Ses. Comm., sv. 163, č. 3» 1989,strany 1466 až 1472). - Následující konstatování poskytuje podrobnější vysvět-lení mechanismu pojednávajícím o vlivu MPPG na LDL-vázanýperoxid. Následující testy ukazují na základě peroxidů váza-ných na mastnou kyselinu, že se tyto peroxidy v přítomnostiMPPG rozkládají, takže je lze takto zneškodňovat.
Na přiložených výkresech značí jednotlivé grafy následu- jící:
Obr. 1 znázorňuje spektrum linolenové kyseliny (0,88 mM).
Hlavní vrchol je při 211 nm, zatím co při asi 232se zjistí menší vrchol, což poukazuje na přítomnostmalého procenta oxidované linolenové kyseliny.
Obr. 2 znázorňuje spektrum MPPG (koncentrace 0,125 nlvl), uněhož se projevují vrcholy při 222, 327 a 387.
Obr. 3 znázorňuje spektrum roztoku linolenové kyseliny a MPPG. Toto spektrum má vrcholy při 211, 243 a 289 nm.Vrchol získaný dříve v obr. 1 při 232 není již. vícepřítomen v obr. 3· Místo toho obr. 3 ukazuje dvanové vrcholy při 243 a 289 nm. Následující náčrtek znázorňuje předpokládaný reakčnímechanismus probíhající během oxidace, mastné kyseliny, jakto popisuje např. J.M.C. Gutteridge et al. v publikaci Trendsin Biochemical Sciences, Apř- duben 1990, str. 130: 10 (Masná kyselina, FA*)
Lipid-hydroperoxid ___________ Zpo δ á t ku _ na s t á v á _ ύ t ok _ na př emo slujíc í C - skup inu ra—— dikálem H’. Toto způsobuje přemístění, takže se z izolovanýchdvojných vazeb vytvoří konjugované dvojné vazby. Výsledkemje vznik radikálu mastné kyseliny, který v přítomnosti kys-líku vytváří peroxidový radikál. V přítomnosti další mole-kuly kyseliny mastné vytvářejí se hydroperoxid mastné kyse-liny a rovněž radikál mastné kyseliny, čímž začíná řetězováreakce.
Shora znázorněné hlavní rysy reakce mohou být při 234 nmnásledovány důkazem dienové reakce. Z obrázků 1 až 3 lze vyvozovat, že vrchol vrpKol prozoxidovanou linolenovou kyselinu zmizí při 232 nm (obr. 1) 11 přidáním MPPG v koncentraci 0,125 mM (obr. 3), při čemždříve spuštěná řetězová reakce se přeruší a tím i postupnemoci.
Pro rozklad hydroperoxidu v přítomnosti látky MPPGpoužívané podle tohoto vynálezu se předpokládá následujícímechanismus katelyzovaný manganem: - 12 - ι-Η '>» Ό3 ϋ (0 •Η > Ό ο TO β (η •Ρ 'ί>> β φ C ο ι—ί ί Ο 55 >
Předpokládaný mechanismus rozkladu hydroperjoxidu katalýzovany MPPG-Mn
ro aω «3 ΙΗΟΊ *~~τ-—- ΗΟΟΊ - 13 -
Nyní je možné zkoumat tuto rozkladnou reakci pomocíindikátorové látky, jížje kyselinaaminocyklopropankarbo-xylová (ACC). ACC je základní látkou vyskytující se ^přírodě^pro~tVOrbú<^thylanur-iJv'Oteovaný^eThyreEr“lze stanovovat kvan-titativně.
Pozklad„hydroperoxidu může probíhat napr. kumenhydro-pěroxidem. ACC působí jako iniciátor. Předpokládá se, žereakce postupuje přes amin na pyridoxalfosfát, který způso-buje tvorbu radikálu. Tento radikál iniciuje rozklad ACC naCr^H^, COg a kyanid. Následující testy ukazují stimulaci rozkladu ACC půso-bením IviPPG v přítomnosti kumenhydroperoxidu v závislosti nakoncentraci kumenhydroperoxidu (KumOOH). Současně byly prove-deny srovnávací testy s odpovídajícími množstvími pyridoxal-fosfátu (PP). Příklad testu:
Byly připraveny následující roztoky ve fosfátovém pufru(0,1 lvi) o pH 7,4 's různými koncentracemi kumenhydroperoxidu. - 14 -
Dávka: Fosfátový pufr 0,1 M,. pH 7,4ACC 1,0 mM
MPPG 0,5 mM
lvin2+ 0,1 mM
. LA 0,88 mM
KumOOH 0,006-1,2 mM . destilovaná voda ad 2 ml
Tabulka 3
Stimulace disociace ACC působením MPPG/PP vlivem KumOOHv závislosti na koneentraci KumOOH (LA = linolenová kyselina, KumOOH = kumenhydroperoxid, ACC = aminocyklopropankarboxylová kyselina)
Ethylen (pMol)
Konc· KumOO H (mM) 0,006 0,12 0,05 0,12 0,6 1,2 a) MPPG KumOOH samotný 74 122 271 1192 .—„------------— ·-................— —.....——' —------------- — — ... · - í40 - ±60 .....±147 ±500....... LA samotná teoret. Σ- 4028 ±933 4028 4028 ±933 4028 4028 ±933 4102 4028 ±933 4150 4028 ±933 4299 4028 ±933 5219 LA + KumOOH 1014 6926 ±407 9655 ±471 16059 ±565 79079 ±5672 57894 ±6768 Stimulace (%) - 72,0 139,7 298,7 1863,3 1337,4 b) PP KumOOH samotný - - - - — - LA (= teoret. V ) 2972 ±439 2972 ±439 2972 ±439 2 972±439 2972 ±439 2972 ±439 LA + KumOOH 4319 4394 5247 5635 11972 17695 ±173 ±250 ±540 ±533 ±425 ±1827 Stimulace (%) 45,3 47,8 76,5 89,6 302,8 495,3 - 15 ~
Na obrázcích 4a a 4b je znázorněná stimulace disociaceACC působením MPPG nebo PP v závislosti na koncentraci KumOOH Při disociaci ACC pyridoxalfosfátem se pozoruje měřitel-né množství uvolňovaného ethylenu, na rozdíl od MPPG, ve spodním rozsahu koncentrace použité pro kumenhydroperoxid (0,006mM). Při koncentraci KumOOH 0,12 nM v přítomnosti MPPG sezjistí stimulace disociace ACC ve výši 70 Při koncentra-cích KumOOH 0,6 mM a 1,2 mM se naměří jasně vyšší účinky sti-mulace v přítomnosti RíiPPG ve srovnání s PP.
Claims (5)
- - 16 - PATE N TOV-É NÁROKY1. Použití magnesium-pyridoxal-5*-fosfátglutaminátu k přípravě farma^erťtj.ka vhodného k redukci peroxidů s LDL--vazbou a k profylaxi vaskulárních poruch vyplývajícíchz toho v nepřítomnosti hypercholesteraemie nebo hyperlipid-aemie.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž vaskulární poruchy » nastávají zejména u ohrožené skupiry osob, do níž patří di- abetici, kuřáci, starší lidé a osoby s vysokým krevním tla- kem, jakož i jedinci trpící stresy»
- 3. Použití podle nároku 1 n^bo 2 pro profylaxi protiatheromatose. ————-—4r—Pou-ž-i-tí—pod-le—nároku—i—a2 pro—profytaxi—angto-—-pathických nemocí.
- 5. Použití podle nároků 1 až 4, při němž farma^utikumobsahuje navíc manganovou sůl. '
- 6. Farmaceutický prostředek k profylaxi vaskulárníchporuch vyznačující se tím, že obsahujemagnésium-pyridoxal-S osfátglutamin jako aktivní slouče-ninu. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4016963A DE4016963A1 (de) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | Verwendung von magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutaminat zur verhinderung von erkrankungen, die sich infolge von gefaessschaeden ergeben |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS156391A3 true CS156391A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ280683B6 CZ280683B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=6407228
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5372999A (cs) |
| EP (1) | EP0458287B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07119174B2 (cs) |
| KR (1) | KR970005180B1 (cs) |
| CN (1) | CN1050750C (cs) |
| AT (1) | ATE142884T1 (cs) |
| AU (1) | AU651108B2 (cs) |
| CA (1) | CA2043228C (cs) |
| CZ (1) | CZ280683B6 (cs) |
| DE (2) | DE4016963A1 (cs) |
| DK (1) | DK0458287T3 (cs) |
| EG (1) | EG19730A (cs) |
| ES (1) | ES2091262T3 (cs) |
| GR (1) | GR3021077T3 (cs) |
| HR (1) | HRP931445B1 (cs) |
| HU (1) | HU219223B (cs) |
| IE (1) | IE76728B1 (cs) |
| IL (1) | IL98156A (cs) |
| IN (1) | IN173057B (cs) |
| LT (1) | LT3335B (cs) |
| LV (1) | LV10046B (cs) |
| MD (1) | MD306C2 (cs) |
| MX (1) | MX171883B (cs) |
| RU (1) | RU2041713C1 (cs) |
| SI (1) | SI9110925A (cs) |
| SK (1) | SK278896B6 (cs) |
| UA (1) | UA26973A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA913692B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19527820A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Leniger Follert Elfriede Prof | Arzneimittel zur Behandlung von Ulcera, insbesondere bei arteriellen und venösen Durchblutungsstörungen der Extremitäten, bei chronisch venöser Insuffizienz und Lymphödem |
| DE19532625C2 (de) * | 1995-09-04 | 2000-04-20 | Steigerwald Arzneimittelwerk | Verfahren zur Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat und dabei erhaltene Zwischenprodukte |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| ES2250112T3 (es) | 1999-03-08 | 2006-04-16 | Medicure Inc. | Analogos de piridoxal para el tratamiento de trastornos causados por carencia de vitamina b6. |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| AU783855B2 (en) * | 1999-08-24 | 2005-12-15 | Medicure International Inc. | Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| CA2404329A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| RU2163132C1 (ru) * | 2000-06-01 | 2001-02-20 | Научно-исследовательский центр традиционной фитотерапии | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний фитопрепаратом и лекарственный сбор для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| WO2002004421A2 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| WO2006050598A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US7459468B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| EP2129780A2 (en) | 2007-03-14 | 2009-12-09 | Sierra Molecular Corporation | Compositions, systems, and methods for preservation and/or stabilization of a cell and/or macromolecule |
| RU2484843C1 (ru) * | 2012-04-03 | 2013-06-20 | Алексей Кириллович Пехтерев | Лекарственный сбор растений для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE246172C (cs) | ||||
| DE2461742C2 (de) * | 1974-12-28 | 1983-01-27 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3807895A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
-
1990
- 1990-05-25 DE DE4016963A patent/DE4016963A1/de active Granted
-
1991
- 1991-05-13 IN IN362CA1991 patent/IN173057B/en unknown
- 1991-05-15 ZA ZA913692A patent/ZA913692B/xx unknown
- 1991-05-16 IL IL9815691A patent/IL98156A/en active IP Right Grant
- 1991-05-22 EP EP91108217A patent/EP0458287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 DK DK91108217.0T patent/DK0458287T3/da active
- 1991-05-22 ES ES91108217T patent/ES2091262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 AT AT91108217T patent/ATE142884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-22 KR KR1019910008233A patent/KR970005180B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-22 DE DE69122170T patent/DE69122170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-22 EG EG32091A patent/EG19730A/xx active
- 1991-05-23 SI SI9110925A patent/SI9110925A/sl unknown
- 1991-05-24 CA CA002043228A patent/CA2043228C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-24 SK SK1563-91A patent/SK278896B6/sk unknown
- 1991-05-24 MX MX025919A patent/MX171883B/es unknown
- 1991-05-24 IE IE178391A patent/IE76728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 AU AU77301/91A patent/AU651108B2/en not_active Ceased
- 1991-05-24 JP JP3149739A patent/JPH07119174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-24 HU HU756/91A patent/HU219223B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 UA UA4895539A patent/UA26973A1/uk unknown
- 1991-05-24 RU SU914895539A patent/RU2041713C1/ru active
- 1991-05-24 CZ CS911563A patent/CZ280683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-25 CN CN91104365A patent/CN1050750C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-02 US US08/041,896 patent/US5372999A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-14 LV LVP-93-343A patent/LV10046B/en unknown
- 1993-05-31 LT LTIP580A patent/LT3335B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 HR HRP-925/91A patent/HRP931445B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-25 MD MD94-0391A patent/MD306C2/ro active IP Right Grant
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960402156T patent/GR3021077T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS156391A3 (en) | Application of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate glutaminate for prevention of diseases being caused owing to vascular failures | |
| Bickel et al. | Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease | |
| Bell et al. | Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic mucilloid: adjunct therapy to a prudent diet for patients with mild to moderate hypercholesterolemia | |
| Ness et al. | Vitamin C and blood pressure–an overview | |
| Sakurauchi et al. | Effects of L-carnitine supplementation on muscular symptoms in hemodialyzed patients | |
| Nozaki et al. | Postheparin lipolytic activity and plasma lipoprotein response to ω-3 polyunsaturated fatty acids in patients with primary hypertriglyceridemia | |
| Schreiber | Levocarnitine and dialysis: a review | |
| Tornvall et al. | A comparison between nicotinic acid and acipimox in hypertriglyceridaemia—effects on serum lipids, lipoproteins, glucose tolerance and tolerability | |
| Alvarez-Sala et al. | Effects of plant sterols or β-cryptoxanthin at physiological serum concentrations on suicidal erythrocyte death | |
| Babinets et al. | Optimization of the complex therapy of chronic pancreatitis with metabolic syndrome | |
| Aronow et al. | Risk factors for coronary artery disease in persons older than 62 years in a long-term health care facility | |
| Rasool et al. | Determination of potential role of antioxidative status and circulating biochemical markers in the pathogenesis of ethambutol induced toxic optic neuropathy among diabetic and non-diabetic patients | |
| Nourooz-Zadeh | Effect of dialysis on oxidative stress in uraemia | |
| Balkan et al. | Effects of added dietary taurine on erythrocyte lipids and oxidative stress in rabbits fed a high cholesterol diet | |
| Cachia et al. | Monocyte superoxide production is inversely related to normal content of α-tocopherol in low-density lipoprotein | |
| Diepeveen et al. | Cholesterol in end-stage renal disease: the good, the bad or the ugly | |
| Saravanan et al. | Effect of a novel insulinotropic agent, succinic acid monoethyl ester, on lipids and lipoproteins levels in rats with streptozotocin-nicotinamide-induced type 2 diabetes | |
| Lixandru et al. | Diet and paraoxonase 1 enzymatic activity in diabetic foot patients from Romania and Belgium: favorable association of high flavonoid dietary intake with arylesterase activity | |
| Chin-Dusting et al. | Lipids and atherosclerosis: clinical management of hypercholesterolaemia | |
| Fatima et al. | Frequency of dyslipidemia among end-stage renal disease patients on thrice weekly maintenance hemodialysis | |
| Shanmugasundaram et al. | Lipid peroxidation, antioxidant defences and red-cell membrane changes in relation to coronary risk index and symptomatic coronary heart disease | |
| Fernández-Travieso et al. | Eficacia y tolerabilidad del policosanol (25 mg/dia) en pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo II | |
| El-Shinnawy et al. | Effect of omega-3 fatty acids on vascular access patency in chronic hemodialysis patients | |
| Ugle et al. | Role of lipids and free radicals in diabetic with hypertension and smokers for causation of coronary heart disease | |
| Fuh et al. | Association of low plasma high density lipoprotein (HDL)-cholesterol concentration with documented coronary artery disease in males with non-insulin dependent diabetes mellitus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000524 |