CS156391A3 - Application of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate glutaminate for prevention of diseases being caused owing to vascular failures - Google Patents
Application of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate glutaminate for prevention of diseases being caused owing to vascular failures Download PDFInfo
- Publication number
- CS156391A3 CS156391A3 CS911563A CS156391A CS156391A3 CS 156391 A3 CS156391 A3 CS 156391A3 CS 911563 A CS911563 A CS 911563A CS 156391 A CS156391 A CS 156391A CS 156391 A3 CS156391 A3 CS 156391A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridoxal
- ldl
- magnesium
- prophylaxis
- vascular
- Prior art date
Links
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- MGNJVOVHTIAIQY-UHFFFAOYSA-L magnesium;(4-formyl-5-hydroxy-6-methylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound [Mg+2].CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C=O)=C1O MGNJVOVHTIAIQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 claims 2
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 42
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 5
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 5
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- -1 lipid peroxide Chemical class 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 3
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000001916 dieting Nutrition 0.000 description 2
- 230000037228 dieting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical group [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001565 angiopathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical class [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical class CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 235000005523 excessive nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 229940083759 high-ceiling diuretics aryloxyacetic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M hydroperoxide group Chemical group [O-]O MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká použití magnesium-pyridoxal-5*-fosfát-glutaminátu k prevenci nemocí, které jsou způsoboványLDL-vazbou peroxidů a projevují se vaskulárními poruchami.
Dosavadní stav techniky V posledních čtyřech desetiletích lze pozorovat v zá-padních průmyslových zemích rychlý nárůst metabolických po-ruch, zejména poruch metabolismu tuků. Hlavním důvodem tohoje nadbytečná výživa a/nebo příliš tučné potraviny za sou-časného nedostatku pohybu. Za těchto podmínek mohou sev krvi vytvářet zvýšené hodnoty cholesterolů a lipidů, čímžse zvětšuje riziko arteriosklerotických kardiálních a peri-ferálních vaskulárních nemocí. Je známo, že zvýšené hladinycholesterolu v krvi jsou spoluzodpovědné za výskyt arteri-élní vaskulární sklerózy. Hypercholesteraemie je metabolic-ká porucha, která vždy provází hyperlipidaemii. Pathogene-ticky odlišné, ale příznakově podobné klinické obrazy hyper-lipidaemie (turbidita séra chylomikrony) a hypercholester-aemie (zvětšehí obsahu cholesterolu v krevní plasmě na vícenež 200 mg%) se shrnují pod společnými pojmy hyperlipopro-teinaemie nebo hyperlipidaemie. K léčení hypercholesteraemie se používájí předevšímderiváty kyseliny aryloxyoctové, zejména ethylestery kyseli-ny alfa-(p-chlorfenoxy)isomáselné, jakož i deriváty kyselinynikotinové.
Kromě toho se v DE-PS přihlašovatele č. 24 61 742popisuje použití glutaminátových a asparaginátových esterůkyseliny pyridoxin-5 -fosforečné k léčení a profylaxihypercholesteraemie. 2
Aniž by to bylo nutné pro klinický obraz hypercholester-aemie nebo hyperlipidaemie, aby byly přítomné, mohou v pří-padě ohrožených skupin osob, zejména kuřáků, diabetiků,stárnoucích lidí a těch osob, jež mají vysoký krevní tlak,nastávat vaskulární poruchy. Tyto poruchy se přičítají pří-tomnosti zvětšené koncentrace peroxidů v krvi, které jsouvázané LDL(lipoproteinem o nízké hustotě). Tyto LDL-vézanéperoxidy způsobují a urychlují tvorbu átheromae a arteriosklerotických destiček v cévách a mohou se považovat za příčinudiabetické angiopathie.* Přítomnost zvýšených koncentracíperoxidujících produktů a jejich vzthah s vaskulárními po-ruchami je popisován v publikacích J.M.C. Gutteridge et al.,Trends in Biochemical Sciences, duben 1990, strany 129 až135, a D.W. Morel et al., Journal of Lipid Reserch, sv. 30,1989, strany 1827 až 1834.
Je známo, že arteriosklerotické změny v cévách jsouvýsledkem endotheliálních poruch a pathogenese probíhá né- s-ledovně-:—endoletheliální,_por-ucha^ -_pla±ele-tn.va_ná_ adhé ze_r______ proliferace (novotvoření) buněk hladkého svalstva - ukládánílipidů.
První stupeň, endolethiální porucha, může mít mnohopříčein, zejména mechanické poškození následkem střižnýchsil v případě hypertonie, chemické poškození vlivem chole-sterolu při hypercholesteraemii a při jednotlivých toxických poškozeních-vlivem—kontaminace-~v~krv-t·.—ERÍ-atuj-e-ď©Baněn3ea-j----— že další průběh je povětšinou identický se všemi třemitypy poškození. Důsledkem endotheliální poruchy, jakož i následnéhoukládání tuku mezi buňkami a uvnitř nich v samotné arteriije zvětšená agregace trombocytů, která je provázená novo-tvary buněk hladkého svalu, což je způsobováno dalším zvět-šeným přítokem lipoproteinů v základní látce spojovacítkáně, kde tvorba komplexu s glukosoamino-glykany spojovacítkáně a metabolické defekty probíhají na hladině buněk.
Potom se v poškozených místech vytváří vápník, čímž se všechny tyto změny uzavírají, což při konečném rozboruvede ke stažení cév.
By^ provedeny testy na hypercholesteremických králičích, ___ a krysách. W. Schneider dochází ve své disertační práci k zá- věru (1987 na universitě Johanna Gutenberga v Mainzi), žekdyž se podávájí poměrně vysoké kóncentrace magnesium-pyrid-oxal-5*-fosfátglutaminátu (MPPG), snižují se koncentracejaterního a aortálního lipidu. Avšak tato práce neuvádí po- • úkazy související s mechanismem, který iniciuje tvorbu cévníatheromy v ohrožených skupinách osob. Na základě výsledkůzískaných W. Schneiderem nelze však Činit závěry, že tvorběatheromy lze předcházet vyloučením iniciačních kontaminacív krvi. - V minulosti se po jistou dobu pochybovalo, že peroxidyv krvi mohou působit jako iniciátory metabolických poruch. ¢. U.P. Steinbrecher et al. popisují v J. Biol. Chem., sv. 264, ’’· č. 26, strany 15216 až 15223 (1989) přítomnost oxidačně mo- tz difikovaného LLL jakoví jeho receptoru. Přihlašovatel nyníΛ prokázal testy provedenými za tímto účelem, že toto se týká LDL-vázaných peroxidů. Testy provedenými in vitro mohl být: objasněn jeden z mechanizmů zdůrazňující toxickou endothe-liální poruchu a ukézalojse, že je možné zachytit tyto per- oxidy a učinit je neškodnými.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je získat farma^ut^kum pro redukcit LDL-vézaných peroxidů, aby se takto zabránilo vaskulárním poruchám a/nebo aby se vaskulární poruchy odstranily, zej-ména vytváření atheromaei nebo arteriosklerotických desti-ček v arteriálních cévách, jakož i angiopathických nemocív případě diabetiků. Předmětem tohoto vynálezu je zejménazískat farma ^eirtikum rovněž pro ty shora uvedené případy,u nichž neexistuje diagnóza hyperlipidaemie nebo hypercho-lesteraemie. - 4 -
Shora uvedeného předmětu se podle vynálezu dosahujepoužitím magnesium-pyridoxal-5z-fosfátglutaminátu k přípra-vě farma^etrtr^ka, které je vhodné pro profylaxi nemocí způso-bovaných vaskulérními poruchami. Podle vynálezu se předchá-zízejména atheromatose jakož i angiofatickým nemocím u oh- rožené skupiny osob, skládající se z kuřáků, diabetiků,stárnoucích lidí, hypertonických osob a lidí trpících stresem.
Magnesium-pyridoxal-5*-fosfátglutaminát je látka, kte-ré se dříve používalo ke snižování zvýšené hladiny krevníchtuků. Látka (MPPG) je známá pod obchodním označením Šeda-lipid a je distribuována firmou Steigerwald Arzneimittel-werk, Darmstadt. Až doposud nebylo známo, že magnesium-py-ridoxal-5*-fosfétglutaminát působí jako. radikální lapačv krvi a je proto schopný zabraňovat řetězové reakci způso-“baváné^ripidoTvym peroxidem. Nar^ákleTďě-tohoto učinku jako "radikálního lapače je používání MPPG vhodné pro profylaxivaskulárních poruch, zejména v nepřítomnosti hyperlipidaemiea/nebo hypercholesteraemie.____________________________ MPPG je derivátem pyridoxinu a má následující vzorec:
Ve smyslu vynálezu jsou ohroženými skupinami osob zej-ména kuřáci, diabetici, lidé s vysokým krevním tlakem jakoži osoby trpící stresy, jako například vrcholoví sportovcia staří lidé.
Podle vynálezu se shora uvedená sloučenina MPPG podá-vá uvedeným ohroženým osobám, které mají vysokou koncentra-ci LDL-vázanýhh peroxidů, avšak netrpí příznaky hyperlipid-,aemie—a/nebo—hyper ehol*esteraemieT^Ty to ~symp tony ”se~^obvyklě™stanovují na bázi cholesterolových hladin jakož i chloles-terových a triglyceridových hladin. V Evropě a také v USAexistují doporučení pokud jde o to, co lze považovat zanormální a zvýšené cholestérolové a triglyceridové hladiny.Co se toho týče odkazuje se na doporučení US národního cho—lesterolového výchovného programu (National CholesterolEducation Programme NCEP) a směrnice vypracované studijnískupinou evropské atherosklerozové společnosti. V následu-jících tabulkách 1 a 2 jsou shrnuty hodnoty, za co lze po-važovat normální cholesterolové a triglyceridové hladiny akdy se má započít s léčením; 'Tabulka 1 ifporučení US národního cholesterolového výchovného programu (NCEP)
Klasifikace Hladina celkové-ho cholesterolu Doporučeno sledovat Žádoucí cholesterol <200 mg/dl Opakovat měřenípo 5 letech í Mezní cholesterolovériziko 200-239 mg/dl Není-li CHD a žádné-jiné rizikové fak-tory: Informace o dietěa roční kontrola V případě jasného CH£ nebo dvou jinýchCHD rizikových fak-torů: Další akce na zék- ladě LDL hladiny Vysoké riziko chole-sterolu /240 mg/dl Provést analýzulipoproteinů a dal- . ší akce na základěhladiny LDL --Ž ád oue- Í--LDL-------------------------- ~~.....-.......<130- mg/dl - — _________________________________——- .............„______ Mezní LDL riziko 130-159 mg/dl Léčení dietou, je-liCHD a dva další ri-zikové faktory Vysoké riziko LDL 160-190 mg/dl Léčení dietou, ne-ní-li CHD a žádnédalší rizikovéfaktory Lék a dieta, je-li CHD nebo" dva"další 'rizikové faktory ^>190 mg/dl Lék a dieta
Tabulka 2
Směrnice studijní skupiny evropské atherosklerozové společnosti
Typ A: Cholesterol: 200-250 mg/dl (5,2-6,5 mmol/1) . Triglyceridy:< 200 mg/dl (< 2,3 mmol/1)
Odhadnout celkové riziko CHD za uvážení rodinného výskytu CHD, • .... ^^^^—hy-pert-ensev^diabetii7-mu-žskén?OM*aví5^an‘ě*j'š*í~^'k7~K6i2?éiH^“~”
If-'ηίψϊ,. nízký HDL cholesterol <35 mg/dl. V případě nadváhy omezit energetický obsah potravy; poskytnoutrady o výživě a opravit jiné rizikové faktory, existují-li.
Typ B: Cholesterol: 250-300 mg/dl (6,5-7,8 mmol/1)Triglyceridy:. . < 200...mg/dl J < 2,3 mmol/1) ...
Odhadnout celkové riziko CHD jako u typu A. V případě nadváhy omezit energetický obsah potravy.; předepsátdietu snižující lipidy a sledovat odezvu a splnění,, Zůstává-licholesterol vysoký, zvážit použití léku snižujícího lipidy.
Typ C: Cholesterol: <200 mg/dl ( <5,2 mmol/1)
Triglycerid: 200-500 mg/dl (2,3-5,6 mmol/1) f -Snažit se zdůraznit příčiny hypertriglyceridaemie,např. obezitu, f nadměrné používání alkoholu, diuretik, beta-blokátorů, exogenní oestrogens, diabetes. V případě nadváhy snížit energii diety; projednat a zdůraznitpříčiny, jsou-li. Předepsát a sledovat dietu snižující lipidy.Sledovat hladiny cholesterolu a triglyceridu. r Typ D: Cholesterol: 200-300 mg/dl (5,2-7,8 mmol/1)
Triglycerid: 200-500 mg/dl (2,3-5,6 mmol/1)
Odhadnout celkové riziko CHD jako u typu A. Snažit se zdůraznitpříčiny hypertriglyceridaemie jako u typu C. V případě nadváhy omezit dietní energii; existuje-li hypertrigly-ceridaemie, projednat a zdůraznit její příčiny podle typu A neboB. Předepsát a sledovat dietu snižující lipidy. Není-li odezvasérového lipidu přiměřená a celkové riziko CHD i vysoké/je1, zvá- γ žit použití léku snižujícího lipid. v- P — -—---- ...-------- -------------,-- -
Typ E: Cholesterol: >300 mg/dl (7,8 mmol/1)a/nebo triglycerid: >500 mg/dl (5,6 mmol/1) . ·"’ Uvažovat o odkázání na lipidovou kliniku nebo ke specializova- l t nému lékaři k vyšetření a započetí léčení dietou a v případě potřeby léky. 8
Obdobně existují publikovaná doporučení pracovní sku-piny britské kardiální společnosti pokud jde o koronálníprevenci, britské hyperlipidaemické asociace a kanadská kon-ference konsensu o cholesterolu. Z údajů uvedených ve shora zmíněných tabuleě je zřejmé že se hodnoty slabě liší v případech, v nichž obsah chole-sterolu je třeba považovat za škodlivý. Nicméně je zejménaužitečné postupovat tak i pod těmito mezními hodnotami nebozvléšl v neurčitém pásmu mezi ještě normálními a zvýšenýmihladinami. Podávání MPPG podle vynálezu je:, prospěšné pro tyjedince, kteří patří do ohrožených skupin majících vysokou-LDL-vazbu peroxidů. · Ačkoliv nelze uvést určitou hranici, při níž diagnosti-kovaná hladina cholesterolu se musí vykládat jako hyperli- pTdaemiě, má“' se.......za^tUT^že-'se~jako—-obeané—vod-í-tku—může—v-z-í-t-—- obsah přibližně 240 mg/dl (podle amerických doporučení) nebo250 mg/dl (podle evropských doporučení), který se může poklá-dat za počibajici hyperlipiaemii. O podáváni MPPG podle vyná-lezu se proto uvažuje zejména pod shora uvedenými hladinamicholesterolu.
Vynálezci provedli jistý počet testů, aby jasně dokázali, že v ohrožené skupině osob existují tyto vysoké hladinyperoxidů vázaných na LDL. Bylo možné rovněž dokázat, že popodání MPPG zmizely detekční signály indikující peroxidy-vázané—na—LDL»—Z_t.oho_rze_tud.í.ž_u.suzovat,..že_.aplikace_K''PPG_.pacientům patřícím do ohrožené skupiny je oprávněná a uži- tečná.
Pro zvýšenou iniciací vytváření atheromy, zejména veshora jmenované skupině osob, se předpokládá následujícímechanismus, který bude dokumentován testy in vitro popsa-nými dále: LDL se oxiduje reaktivními druhy kyslíku (superoxidovýradikál 0^, hydroxylový radikál OH*), zejména peroxidem, ježjsou přítomné v krvi, čímž se tvoří LDL peroxid. Tento LDLperoxid se v podstatě neabsorbuje makrofágy, ale váže se načisticí receptor, který je rozmístěn na endotheliálních buňkách (viz shora uvedenou literaturu, Steinbrecher et al).Takto se na endoteliálních buňkách ukládá LDL a tyto úsadypřitahují další úsady1lipidu.
Dalš_í poškozování cévních endoteliálních buněk je způ- sobováno oxidací glutathionu peroxidem a/nebo LDL-vázaným^peroxidem. Tato oxidace může vést k usmrcení buněk, protožebuňka nemůže déle udržet svůj redox potenciál (K. Kuzuya etal., Biochem. Biophys. Ses. Comm., sv. 163, č. 3» 1989,strany 1466 až 1472). - Následující konstatování poskytuje podrobnější vysvět-lení mechanismu pojednávajícím o vlivu MPPG na LDL-vázanýperoxid. Následující testy ukazují na základě peroxidů váza-ných na mastnou kyselinu, že se tyto peroxidy v přítomnostiMPPG rozkládají, takže je lze takto zneškodňovat.
Na přiložených výkresech značí jednotlivé grafy následu- jící:
Obr. 1 znázorňuje spektrum linolenové kyseliny (0,88 mM).
Hlavní vrchol je při 211 nm, zatím co při asi 232se zjistí menší vrchol, což poukazuje na přítomnostmalého procenta oxidované linolenové kyseliny.
Obr. 2 znázorňuje spektrum MPPG (koncentrace 0,125 nlvl), uněhož se projevují vrcholy při 222, 327 a 387.
Obr. 3 znázorňuje spektrum roztoku linolenové kyseliny a MPPG. Toto spektrum má vrcholy při 211, 243 a 289 nm.Vrchol získaný dříve v obr. 1 při 232 není již. vícepřítomen v obr. 3· Místo toho obr. 3 ukazuje dvanové vrcholy při 243 a 289 nm. Následující náčrtek znázorňuje předpokládaný reakčnímechanismus probíhající během oxidace, mastné kyseliny, jakto popisuje např. J.M.C. Gutteridge et al. v publikaci Trendsin Biochemical Sciences, Apř- duben 1990, str. 130: 10 (Masná kyselina, FA*)
Lipid-hydroperoxid ___________ Zpo δ á t ku _ na s t á v á _ ύ t ok _ na př emo slujíc í C - skup inu ra—— dikálem H’. Toto způsobuje přemístění, takže se z izolovanýchdvojných vazeb vytvoří konjugované dvojné vazby. Výsledkemje vznik radikálu mastné kyseliny, který v přítomnosti kys-líku vytváří peroxidový radikál. V přítomnosti další mole-kuly kyseliny mastné vytvářejí se hydroperoxid mastné kyse-liny a rovněž radikál mastné kyseliny, čímž začíná řetězováreakce.
Shora znázorněné hlavní rysy reakce mohou být při 234 nmnásledovány důkazem dienové reakce. Z obrázků 1 až 3 lze vyvozovat, že vrchol vrpKol prozoxidovanou linolenovou kyselinu zmizí při 232 nm (obr. 1) 11 přidáním MPPG v koncentraci 0,125 mM (obr. 3), při čemždříve spuštěná řetězová reakce se přeruší a tím i postupnemoci.
Pro rozklad hydroperoxidu v přítomnosti látky MPPGpoužívané podle tohoto vynálezu se předpokládá následujícímechanismus katelyzovaný manganem: - 12 - ι-Η '>» Ό3 ϋ (0 •Η > Ό ο TO β (η •Ρ 'ί>> β φ C ο ι—ί ί Ο 55 >
Předpokládaný mechanismus rozkladu hydroperjoxidu katalýzovany MPPG-Mn
ro aω «3 ΙΗΟΊ *~~τ-—- ΗΟΟΊ - 13 -
Nyní je možné zkoumat tuto rozkladnou reakci pomocíindikátorové látky, jížje kyselinaaminocyklopropankarbo-xylová (ACC). ACC je základní látkou vyskytující se ^přírodě^pro~tVOrbú<^thylanur-iJv'Oteovaný^eThyreEr“lze stanovovat kvan-titativně.
Pozklad„hydroperoxidu může probíhat napr. kumenhydro-pěroxidem. ACC působí jako iniciátor. Předpokládá se, žereakce postupuje přes amin na pyridoxalfosfát, který způso-buje tvorbu radikálu. Tento radikál iniciuje rozklad ACC naCr^H^, COg a kyanid. Následující testy ukazují stimulaci rozkladu ACC půso-bením IviPPG v přítomnosti kumenhydroperoxidu v závislosti nakoncentraci kumenhydroperoxidu (KumOOH). Současně byly prove-deny srovnávací testy s odpovídajícími množstvími pyridoxal-fosfátu (PP). Příklad testu:
Byly připraveny následující roztoky ve fosfátovém pufru(0,1 lvi) o pH 7,4 's různými koncentracemi kumenhydroperoxidu. - 14 -
Dávka: Fosfátový pufr 0,1 M,. pH 7,4ACC 1,0 mM
MPPG 0,5 mM
lvin2+ 0,1 mM
. LA 0,88 mM
KumOOH 0,006-1,2 mM . destilovaná voda ad 2 ml
Tabulka 3
Stimulace disociace ACC působením MPPG/PP vlivem KumOOHv závislosti na koneentraci KumOOH (LA = linolenová kyselina, KumOOH = kumenhydroperoxid, ACC = aminocyklopropankarboxylová kyselina)
Ethylen (pMol)
Konc· KumOO H (mM) 0,006 0,12 0,05 0,12 0,6 1,2 a) MPPG KumOOH samotný 74 122 271 1192 .—„------------— ·-................— —.....——' —------------- — — ... · - í40 - ±60 .....±147 ±500....... LA samotná teoret. Σ- 4028 ±933 4028 4028 ±933 4028 4028 ±933 4102 4028 ±933 4150 4028 ±933 4299 4028 ±933 5219 LA + KumOOH 1014 6926 ±407 9655 ±471 16059 ±565 79079 ±5672 57894 ±6768 Stimulace (%) - 72,0 139,7 298,7 1863,3 1337,4 b) PP KumOOH samotný - - - - — - LA (= teoret. V ) 2972 ±439 2972 ±439 2972 ±439 2 972±439 2972 ±439 2972 ±439 LA + KumOOH 4319 4394 5247 5635 11972 17695 ±173 ±250 ±540 ±533 ±425 ±1827 Stimulace (%) 45,3 47,8 76,5 89,6 302,8 495,3 - 15 ~
Na obrázcích 4a a 4b je znázorněná stimulace disociaceACC působením MPPG nebo PP v závislosti na koncentraci KumOOH Při disociaci ACC pyridoxalfosfátem se pozoruje měřitel-né množství uvolňovaného ethylenu, na rozdíl od MPPG, ve spodním rozsahu koncentrace použité pro kumenhydroperoxid (0,006mM). Při koncentraci KumOOH 0,12 nM v přítomnosti MPPG sezjistí stimulace disociace ACC ve výši 70 Při koncentra-cích KumOOH 0,6 mM a 1,2 mM se naměří jasně vyšší účinky sti-mulace v přítomnosti RíiPPG ve srovnání s PP.
Claims (5)
- - 16 - PATE N TOV-É NÁROKY1. Použití magnesium-pyridoxal-5*-fosfátglutaminátu k přípravě farma^erťtj.ka vhodného k redukci peroxidů s LDL--vazbou a k profylaxi vaskulárních poruch vyplývajícíchz toho v nepřítomnosti hypercholesteraemie nebo hyperlipid-aemie.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž vaskulární poruchy » nastávají zejména u ohrožené skupiry osob, do níž patří di- abetici, kuřáci, starší lidé a osoby s vysokým krevním tla- kem, jakož i jedinci trpící stresy»
- 3. Použití podle nároku 1 n^bo 2 pro profylaxi protiatheromatose. ————-—4r—Pou-ž-i-tí—pod-le—nároku—i—a2 pro—profytaxi—angto-—-pathických nemocí.
- 5. Použití podle nároků 1 až 4, při němž farma^utikumobsahuje navíc manganovou sůl. '
- 6. Farmaceutický prostředek k profylaxi vaskulárníchporuch vyznačující se tím, že obsahujemagnésium-pyridoxal-S osfátglutamin jako aktivní slouče-ninu. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4016963A DE4016963A1 (de) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | Verwendung von magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutaminat zur verhinderung von erkrankungen, die sich infolge von gefaessschaeden ergeben |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS156391A3 true CS156391A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ280683B6 CZ280683B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=6407228
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5372999A (cs) |
| EP (1) | EP0458287B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07119174B2 (cs) |
| KR (1) | KR970005180B1 (cs) |
| CN (1) | CN1050750C (cs) |
| AT (1) | ATE142884T1 (cs) |
| AU (1) | AU651108B2 (cs) |
| CA (1) | CA2043228C (cs) |
| CZ (1) | CZ280683B6 (cs) |
| DE (2) | DE4016963A1 (cs) |
| DK (1) | DK0458287T3 (cs) |
| EG (1) | EG19730A (cs) |
| ES (1) | ES2091262T3 (cs) |
| GR (1) | GR3021077T3 (cs) |
| HR (1) | HRP931445B1 (cs) |
| HU (1) | HU219223B (cs) |
| IE (1) | IE76728B1 (cs) |
| IL (1) | IL98156A (cs) |
| IN (1) | IN173057B (cs) |
| LT (1) | LT3335B (cs) |
| LV (1) | LV10046B (cs) |
| MD (1) | MD306C2 (cs) |
| MX (1) | MX171883B (cs) |
| RU (1) | RU2041713C1 (cs) |
| SI (1) | SI9110925A (cs) |
| SK (1) | SK278896B6 (cs) |
| UA (1) | UA26973A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA913692B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19527820A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Leniger Follert Elfriede Prof | Arzneimittel zur Behandlung von Ulcera, insbesondere bei arteriellen und venösen Durchblutungsstörungen der Extremitäten, bei chronisch venöser Insuffizienz und Lymphödem |
| DE19532625C2 (de) * | 1995-09-04 | 2000-04-20 | Steigerwald Arzneimittelwerk | Verfahren zur Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat und dabei erhaltene Zwischenprodukte |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| EP1169322B8 (en) | 1999-03-08 | 2006-09-13 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for the treatment of disorders caused by a deficiency in vitamin b6 |
| AU5840200A (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-30 | Medicure Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| EP1872797A3 (en) | 1999-08-24 | 2008-04-02 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| EP1268498B1 (en) | 2000-02-29 | 2005-04-13 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US6586414B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-07-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| RU2163132C1 (ru) * | 2000-06-01 | 2001-02-20 | Научно-исследовательский центр традиционной фитотерапии | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний фитопрепаратом и лекарственный сбор для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| DE60128912T9 (de) | 2000-07-07 | 2008-06-26 | Medicure International Inc. | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US7459468B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| WO2006050598A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| EP2129780A2 (en) | 2007-03-14 | 2009-12-09 | Sierra Molecular Corporation | Compositions, systems, and methods for preservation and/or stabilization of a cell and/or macromolecule |
| RU2484843C1 (ru) * | 2012-04-03 | 2013-06-20 | Алексей Кириллович Пехтерев | Лекарственный сбор растений для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE246172C (cs) | ||||
| DE2461742C2 (de) * | 1974-12-28 | 1983-01-27 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3807895A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
-
1990
- 1990-05-25 DE DE4016963A patent/DE4016963A1/de active Granted
-
1991
- 1991-05-13 IN IN362CA1991 patent/IN173057B/en unknown
- 1991-05-15 ZA ZA913692A patent/ZA913692B/xx unknown
- 1991-05-16 IL IL9815691A patent/IL98156A/en active IP Right Grant
- 1991-05-22 ES ES91108217T patent/ES2091262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 DE DE69122170T patent/DE69122170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-22 KR KR1019910008233A patent/KR970005180B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-22 EP EP91108217A patent/EP0458287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 EG EG32091A patent/EG19730A/xx active
- 1991-05-22 AT AT91108217T patent/ATE142884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-22 DK DK91108217.0T patent/DK0458287T3/da active
- 1991-05-23 SI SI9110925A patent/SI9110925A/sl unknown
- 1991-05-24 SK SK1563-91A patent/SK278896B6/sk unknown
- 1991-05-24 IE IE178391A patent/IE76728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 UA UA4895539A patent/UA26973A1/uk unknown
- 1991-05-24 AU AU77301/91A patent/AU651108B2/en not_active Ceased
- 1991-05-24 MX MX025919A patent/MX171883B/es unknown
- 1991-05-24 JP JP3149739A patent/JPH07119174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-24 RU SU914895539A patent/RU2041713C1/ru active
- 1991-05-24 HU HU756/91A patent/HU219223B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 CZ CS911563A patent/CZ280683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 CA CA002043228A patent/CA2043228C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-25 CN CN91104365A patent/CN1050750C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-02 US US08/041,896 patent/US5372999A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-14 LV LVP-93-343A patent/LV10046B/en unknown
- 1993-05-31 LT LTIP580A patent/LT3335B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 HR HRP-925/91A patent/HRP931445B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-25 MD MD94-0391A patent/MD306C2/ro active IP Right Grant
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960402156T patent/GR3021077T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bickel et al. | Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease | |
| Bell et al. | Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic mucilloid: adjunct therapy to a prudent diet for patients with mild to moderate hypercholesterolemia | |
| Dujovne et al. | Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia | |
| Leigh-Firbank et al. | Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid from fish oils: differential associations with lipid responses | |
| US5372999A (en) | Use of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate-glutaminate for the prevention of diseases which result from vascular lesions | |
| Sakurauchi et al. | Effects of L-carnitine supplementation on muscular symptoms in hemodialyzed patients | |
| Schreiber | Levocarnitine and dialysis: a review | |
| Colwell | Aspirin therapy in diabetes | |
| TW201900160A (zh) | 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法 | |
| Tornvall et al. | A comparison between nicotinic acid and acipimox in hypertriglyceridaemia—effects on serum lipids, lipoproteins, glucose tolerance and tolerability | |
| Alvarez-Sala et al. | Effects of plant sterols or β-cryptoxanthin at physiological serum concentrations on suicidal erythrocyte death | |
| Aronow et al. | Risk factors for coronary artery disease in persons older than 62 years in a long-term health care facility | |
| Rasool et al. | Determination of potential role of antioxidative status and circulating biochemical markers in the pathogenesis of ethambutol induced toxic optic neuropathy among diabetic and non-diabetic patients | |
| El-Ashmony et al. | Effect of zinc supplementation on glycemic control, lipid profile, and renal functions in patients with type II diabetes: a single blinded, randomized, placebo-controlled, trial | |
| Nourooz-Zadeh | Effect of dialysis on oxidative stress in uraemia | |
| Lefèbvre et al. | Management of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| Cachia et al. | Monocyte superoxide production is inversely related to normal content of α-tocopherol in low-density lipoprotein | |
| Lixandru et al. | Diet and paraoxonase 1 enzymatic activity in diabetic foot patients from Romania and Belgium: favorable association of high flavonoid dietary intake with arylesterase activity | |
| Castaño et al. | Comparative effects of two once-daily regimens of policosanol in patients with type II hypercholesterolemia | |
| Chin-Dusting et al. | Lipids and atherosclerosis: clinical management of hypercholesterolaemia | |
| Fatima et al. | Frequency of dyslipidemia among end-stage renal disease patients on thrice weekly maintenance hemodialysis | |
| ABOELYAZEED | COMPARATIVE STUDY BETWEEN THE EFFECT OF HISTAMINE RECEPTOR ANTAGONISTS OF TYPE II (FAMOTIDINE) AND PROTON PUMP INHIBITORS (OMEPRAZOLE) ON THE EFFICACY OF CALCIUM CARBONATE AS PHOSPHATE BINDER IN HAEMODIALYSIS PATIENT Original Article | |
| Mahzari | The effectiveness of the char plant (Solenostemon Leaves) in improving lipid and kidney function in rats suffering from oxidative stress | |
| Fernández-Travieso et al. | Eficacia y tolerabilidad del policosanol (25 mg/dia) en pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo II | |
| El-Shinnawy et al. | Effect of omega-3 fatty acids on vascular access patency in chronic hemodialysis patients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000524 |