CS187891A3 - Pharmaceutical combined preparations containing derivatives of cephalosporin and xanthine and their application - Google Patents
Pharmaceutical combined preparations containing derivatives of cephalosporin and xanthine and their application Download PDFInfo
- Publication number
- CS187891A3 CS187891A3 CS911878A CS187891A CS187891A3 CS 187891 A3 CS187891 A3 CS 187891A3 CS 911878 A CS911878 A CS 911878A CS 187891 A CS187891 A CS 187891A CS 187891 A3 CS187891 A3 CS 187891A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- xanthine
- derivative
- cephalosporin
- pharmaceutical combination
- preparation according
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 19
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 title claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 7-ethoxymethyl-1- (5-hydroxy-5-naphthylhexyl) -3-methylxanthine Chemical compound 0.000 claims description 22
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- KTXQLVQIEDPKAS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(3-oxobutyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CCC(C)=O)C=N2 KTXQLVQIEDPKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBEDAMVJWVPVDS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCC(=O)C XBEDAMVJWVPVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERFGCPAKWKZEK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC CERFGCPAKWKZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxyhexyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCC(O)C HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N albifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 claims description 2
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 claims description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N pentifylline Chemical group O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 claims 3
- HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrate Chemical compound O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940088530 claforan Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
JUDr. Miloš VŠETEČKAadvokát «ÍS04 PRAHA 1, Žitná 25 ífíl· v
Farmaceutické kombinované preparáty obsahující derivátycefalosporinu a xanthinu a jejich použití
Oblast techniky Předložený vynález se týká farmaceutických kombino -váných preparátů, obsahujících deriváty cefalosporinu axanthinu a jejich použití k profylaxi a léčení bakteriál-ních infekčních onemocnění a k léčení a profylaxi septi -ckého šoku.
Dosavadní stav techniky
Antibiotický účinek cefalosporinu je již dlouhoznám. Rovněž jsou známy různé účinky derivátů xanthinu ,mimo jiné i INF-inhibující účinek derivátů xanthinu /EP0 344 586/, který se projevil při podávání derivátů xan-thinu v případě septického šoku . S překvapením bylo nynízjištěno, že se účinnost derivátů cefalosporinu může vý-znamně zvýšit současným podáváním derivátů xanthinu.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu proto jsou farmaceutické kombi-nované deriváty,které obsahují alespoň jeden derivát ce-falosporinu a alespoň jeden derivát xanthinu.
Kombinované poepáráty podle vynálezu se hodí pro pro-fylaxi a léčení bakteriálních infekčních onemocnění a ze-jména pro profylaxi a léčení septického šoku. Výroba a vlastnosti derivátů cefalosporinů jsou po-psány například v německých vykládacích spisech 27 02 501, 27 13 272, 27 15 385 , 28 10 922, 29 21 316, 29 22 036 ,v EP 00 64 740, v GB patentním spisu 2 105 334 nebo GBpatentním spisu 2 105 335· Fyziologicky snesitelné sole těchto -2- slaučenin jsou rovněž uvedeny v citovaných spisech.
Výhodné degríváty cefalosporinu jsou ty,které majívzorec I
Η Ξ
/1/, ve kterém A znamená CH nebo N a fij může znamenat vodík, C-^-C^-alkyl, karboxy-C^-C^-alkyl nebo skup inu vzorce
a ve kterém skupina =N-OR^ je v poloze syn, R2 ffiůže znamenat vddík, methyl, methoxyskupinu,vinyl,acetoxymethyljkarbamoyloxymethyl, -3-
nebo -4-
Γ" s Υ = vodík, C^C^alkylthioskupina,C^-C^-alkoxyskupina neboC^-C^- oykloalkyl nebo
přičemž nakondenzováné kruhy jsou i v poloze 3,být přerušeny kyslíkem, a mohou
nebo
/+/ -6- thienpyridiniomethyl ,furopyridiniomethyl nebo 5-niethyl-tetrazol-2-yl-methyl a E^ vodík, fyziologicky snesitelný kation, fyziolo - gicky snesitelný esterový zbytek nebo - v přípa-dě kdy se u E2 vyskytuje struktura /+/ -ch2 - může být negativní náboj,
Ve vzorci I znamená A s výhodou CH.
Jestliže je E^ C^-C^-alkyl, pak přichází v úvahu na-příklad methyl, etl.yl nebo propyl, s výhodou methyl·
Jestliže je E-^ karboxy-C^-C^-alkyl, pak jsou zajíma-vé především například karboxymethyl, karboxyethyl nebokarboxypropyl, s výhodou zbytek -CH2-C00H , zejména alezbytek 0p
-C
-COOH CH- Z výše uvedených substituovaných pyridiniummethylovýchzbytků jsou výhodné 2,3-cyklopentenopyridiniummethyl a 2,5-cyklohexenopyridiniummethyl, jakož i 4-meth£lthiopyridi -niummethyl,4-oyklopropylpyridiniummethyl, a 3-methoxypyri-diniummethyl, jakož i 3,4-cyklopentenopyridiniummmethyla 3,4-cyklohexenopyridiniummethyl. lodle vynálezu jsou nejzajímavější ty sloučeninyobecného vzorce I,ve kterém E-^je methyl a E2 -CH2-CC0CH^/cetofaxim/, -7 Ν' CH- -c2s— •ce2cooe /cefodizim/
HqC 3 \
/ceftriaxon/
/cefmenoxim / nebo /cefpirom/ , nebo R1 je -CH2G00H a R2 -CE=CE2 / cefixim /, přičemž uvnitřtéto skupiny zaujímají opět přední místo cefodizim,cef-pirom, cefotaxim,ceftriaxon . -3-
Jestliže je Rp -C^-pyridini/ová sloučenina,pak jev obecném vzorci I karboxylová skupina přítomna jako ani-ont vnitřní sole /-000/-//. R^ může být vodík bebo fyziologicky snesitelný kation,jako například kation alkalického kovu, s výhodou draslíkunebo sodíku, zejména pak sodíku nebo jiné z literatury zná-mé, fyziologicky snesitelné kationty, jako například kation-ty alkalických zemin nebo organické amoniové ionty / srovn,například US patent 4 278 793/· R^ může znamenat zejména pro enterální aplikaci zají-mavý, fyziologicky snesitelný esterový zbytek, jako napří-klad acyloxymethylový nebo acyloxyethylový zbytek se 2 až12, s výhodou 2 až 6 atomů C v alkylové části, s výhodouacetoxymethyl, l/acetoxy/ethyl nebo pivaloyloxymethyl , 5-methyl-l,3-dioxalen-2-on-4-yl-methyl, nebo i jiné, fyzio-logicky snesitelné esterové zbytky jaké jsou například po-psány v EP A 0170028 .
Jako zejména zajímavé deriváty cefalosporinu je třebadále zmínit z aminothiazolcefalosporinů,které obsahujímxx±E -CHg- místo -C/=N-0R^/, cefotiam a z R-acylfenyl -glycincefalosporinů cefoperazon / srovn. například ER0 248 361 /.
Další příklady derivátů cefalosporinu výhodné podle vy-nálezu jsou vybrány ze skupiny následujících sluučenin :Cefpirom , sloučenina vzorce -9-
II
. H2S04> h2o cefuroxim, slaučenina vzorce
000Ξ -10- ceftizoxim, sluučenina vzorce
a ceftazidin, sloučenina vzorce COOKa
COOH
Další ovzláště výhodné deriváty cefalosporinu jsouvyhrány ze skupiny následujících sloučenin :
Cefepim, sloučenina vzorce -11-
7-^ / 2-axinothiazol-4-yl/-sethoxyi"'inoacetawido__7-3-Z-" 4-/ox&sol-5-yl/-l-Fyrir:iáinionethyl_7 -8- oxo-5-tkia-l-aza-bicyklo /_ 4.2.0_/okt- 2-en-2-karboxyl፠, sloučenina vzor-ce
XI h2k
-C-COKH l| K-O-CH.
/6E,7B/-7-Z /2-arainothiazol-4-yl /-//Z/-/S/- 0&- karboxy-3,4-dih^droxybenzyloxyiwino/-acetaniido_7 -3-/“ /2-karboxy-5-met -hyl-S-triazolo^ l,5-a_/-pyri?jidin-7-yl/-thiomethyl_7-3-oxo-5-vl.ia-l-azsbicyklo/ 4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylová kysal im)sloučenina vzorce -12-
/6R,7S/-7 -/“/5-a~ino-l,2,4-thiadiazol-3-yl/-/Z/-nethoxyinii-noacetanido_7 -3-7~4-karbamoyl -l-chir.uclidiniometňylJZ-S-oxo-5-tkia-l-azabicyklo/~4.2.0_7okt 2-en-2-karboxylát,sloučenina vzorce
C0KH2 jakož i jejich fyziologicky snesitelné sole nebo esteyy. z Z T? hejvýhodnějsi derivát cefalosporinu je cefotaxim /Claforan ,Hoeckst AG,Irerkfurt/. -13- Výhodné deriváty xanthinu, používané podle vynálezupochází ze skupiny následujících sloučenin :
1. Sloučeniny obecného vzorce I
lineárním řetězcem,/ CJ -l/-cxoalkylová skupina nebo zór-l/-hvdroxvalkvlová skunina se 3 až 8 atomy uhlíku a oba dru-hé zbytky E2 a R3 nebo R1 a R jsou alkylové skupiny s1 až 3 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetěz-cem v poloze R"^ a R^ asi až 4 atomy uhlíku v polozeR2, přičemž,součet atomů těchto obou alkylových substituentů činí maximálně 10.
2. sloučeniny obecného vzorce II —14- / ÍlSíá^iiíSje^^iiuCií^iiV2ú’-.'i2iÍivi Ι’Λν.· .i, 0 ce2- CO-CE3 h3c-co-/ch2/4 11 \y i 1 1 <N\ I «» II --i /11/, ve 3.
R
kterém R znamená alkylový zbytek s 1sloučeniny obecného vzorce III až.4 atomy C,
/111/, 4 6 ve kterém minimálně jeden ze zbytků R a R představujeterciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce III a R‘ -/CH2/n
C - CH3I
OH /lila/ přičemž R^ znamená alkylovou-skupinu až se 3 atomy C an číslo 2 až 5 , a v případě/pouze jednu' ; ze zbytkůR4 nebo R6 znamená takovouto terciární hydroxyalkylo-vcu skupinu obecného vzorce lila- znamená druhý zbytek -15- je atom vodíku nebo alifatický uhlovodíkový zbytek Εθ až se6 atomy uhlíku, jejichž uhlovodíkový řetězec může být přeru-šen až dvěma atomy kyslíku nebo může být substituován oxo-skupinou nebo ař dvěmi hydroxylovými skupinami / přičemž * oxoskipina nebo hydroxylová skupina nacházející se ve zbyt-ku E může být oddělena od dusíku minimálně 2 atomy C/, a E-5 · představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 4/ Irodrugové formy sloučenin obecných vzorců I až IIIa/nebo 5/ raetabolity sloučenin obecných -vzorců I až III. Z těchto sloučenin jsou opět zejména výhodné ty slou-čeniny obecného vzorce I ,které v polohách E^ nebo E^ nesouhexylovou skupinu, 5-oxohexylovou skupinu nebo 5- hydroxyhe-xylovou skupinu. K těmto patří zejména l-hexyl-3,7-dimethyl-xanthin ,l-/5-hydroxvhexyl/-3,7-dimethylxanthin, 3,7-/dimet-hyl-l-/3,7-dimethylxanthin,3,7-/dimethyl-l-/5-oxohex^l/-xan-thin ,7-/5-hydroxyhexyl/-l,3-dimethylxanthin,l,3-dimethyl-7-/5-oxohexyl/-xanthin,l,3-di-n-butyl-7-/2-oxopropyl/-xanthin, 1,3-di-n- butyl-7-/3-oxobutyl/-xanthin,1-/5-hydroxyhexyl/-3-methyl-7-propylxanthin a 3-methyl-l-/5-oxohexyl/-7-propylxanthin /= propentofyllin/,především 3,7-dimethyl-l-/5-oxohexyl/-xanthin /= pentoxi-fyllin /.
Další obvzláště výhodné sloučeniny obecného vzorce IIIjsou ty sloučeniny, ve kterých E^ je methylová nebo ethylo-vá skupina. Ve stejné míře jsou výhodné ty sloučeniny obec-ného vzorce III, ve kterých pouze jeden z obou zbytků E^ ne-bo E^ mají výše uvedený význam terciární hydroxyalkylovéskupiny. Dále jsou výhodné ty sloučeniny , u kterých E? zna-mená methylovou skupinu a n celé číslo 3 až 5,takže terci- «ární hydroxyalkylový zbytek lila znamená bučí /“/ - 1 /- hydroxy-/ - 1 /-methyl/ -pentyl, - hexyl nebo - heptyl, zejme-na ty u kterých Ep znamená methyl nebo ethyl. -16- Dále lze zdůraznit ty sloučeniny obecného vzorce III , ve kterých B^ představuje terciární hydroxyalkylovou skupinu a B^je vodík, alkyl,hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl s 1 až 4 atomyC, jako například 7-propyl- nebo 7-ethoxymethyl-l-/5-hydroxy-5-methylhexyl/-3-inethylxanthin a 3-/5-hydroxy-5-Eethylhexyl/-3-methylxanthin. Nejvýhodnější je l-/5-hydroxy-5-methylhexyl/-3-methylxanthin.
Další forma provedení vynálezu spočívá v tom, že oxoalkyl-xanthinj- obecného vzorce I a II popřípadě hydroxyalkylxantkinyobecných vzorců I a III se nenasazují per os, nýbrž i v pro -drugové formě, ze které se teprve v organismu mohou uvolnit účin-né sloučeniny xantbinu se substituenty definovanými ve vzor -cích I, II a III. Zde přichází v úvahu například acetylyzova-né oxoalkylxanthiny, ve kterých jsou karbonylové skupiny na-hrazeny strukturním prvkem obecného vzorce IV - C - o ^o Βθ B10 /IV/,
a O-acylované hydroxyalkylxantkiny strukturním prvkem obec-ného vzorce V B11 - CO - 0 - /V/, a místo hydroxyfunkce, přičemž Βθ a Ε^θ znamená nyní alkylsku-pinu až se 4 atomy C nebo spolu dohromady ethylenovou,tri-methylenovou nebo tetramethylenovou skupinu a B^^ alkylovýzbytek až se 4 atomy G nebo popřípadě substituovaný fenyl neto pyridyl. -17- Výroba derivátů xanthinu je popsána například v DE-B-1 233 405 , DE-B-1 235 320 nebo DE 35 25 801 AI.
Deriváty cefalosporinu se mohou podávat jak v kombi-naci s deriváty xanthinu v oddělených dávkovači hh. jednot-kách / současně nebo časově po sobě / taki smísené s deri-váty xanthinu. Výroba farmaceutických kombinovaných preparátů, kte-ré patří rovněž k předmětu vynálezu, se ptovádí tím,že seminimálně jeden derivát cefalosporinu a minimálně jedenderivát xanthinu popřípadě s dalšími přídavnými a/nebopomocnými 'étkami upraví do vhodné podávači formy. Přídav-né a pomocné látky pochází ze skupiny nosičů, konzervačníchlátek a jiných obvyklých pomocných látek. Například properoorální formu podávání se mohou používat pomocné lát-ky jako škroby, například bramborový škrob,kukuřičný škrobnebo pšeničný škrob , celulóza nebo její deriváty,zejménaX mikrokrystalický. celulóza, dioxid křemičitý, různé cukryjako mléčný cukr, magneziumkarbonát a/nebo fosforečnanyvápenaté. Dále je výhodné, když se k podávacím formám při-dávají látky,které zlepšují snášenlivost léků jako napří-klad slizotvorné látky a pryskyřice. Za účelem lepší sná-šenlivosti se mhou léčiva podávat i ve formě kapslí ne -rozpustných v žaludeční šíávě. Kromě toho může být výhod-né,když se k podávači formě přidává, popřípadě,když sepřidává k její jedné složce kombinovaného preparátu ,re-tardační prostředek ,popřípadě ,když se tento přidává veformě permeabilní membrány / membrán/, jako napříkladmembrán na bázi celulózy nebo polystyrénové pryskyřice ,nebo iontoměničů.
Uvedené farmaceutické kombinované preparáty se mohouaplikovat různým způsobem. Například mohou se podávat in-travenózně,intramuskulárně,intraperitoneálně,subkutánněnebo perorálně. -13- U farmaceutických kombinovaných preparátů podle vyna-lezu může poměr derivátů cefaiosporinu k derivátům xanthi-nu pokrývat širokou oblast. Za výhodný lze pokládat hmotnost-ní poměr asi 1:100 až asi 100 :1 , zejména pak výhodný poměrŤe asi 1:10 až asi 10 : 1. v V následujícím příkladu se zkoumá zvýšení antibakte -riální účinnosti cefcotaximu pomocí kombinace s l-/5-hydroxy-5-methylhexyl/-methylxanthinu /HKHK/. Příklad provedení vynálezu
Jako pokusná zvířata byla použita NKRI-myši s pokus-nou hmotností 10 až 22 g. Zvířata měla během pokusu pří -stup k vodovodní vodě a zrní podle libosti. Tři kmeny bakterií Staphyloccocus aureus Giorgio,Es -cherichia coli 078 a Salmonella typhimurium MZ II, kterése při této studii používaly, ukázaly při předběžných po -kusech u myší vysfekou infekčnost. Suspense těchto iniciáto-rů infekce / v 15 $ odstředěného mléka jako ochrany protizmrznutí/ se uchovávají v kapalném dusíku.Před pokusy sesuspense v 5/ mucinu nastaví na infekční dávky překračující mnohonásobně smrtelné dávky / jednotky spojující se do ko-£ lonií ,KBE/. Činí 1 x 10 KBE pro myš při infekci S- aureusGiorgio, 1 x 10^ KBE pro myš u E. coli 078 septikemie a 2,5 x 10^ KBE pro myš u S. typhymurium MZ-II infekeeů
Myši se infikují intrape^toneálně 0,3 ml suspensetří kmenů bakterií v 5$ mucinu žaludku vepře.
Infekční dávka obsahuje, vždy podle zárodku, 10 až100 násobnou letální dávku bakterií.Vždy podle iniciá.toruinfekce umírají infikovaná zvířata neošetřené kontrolnískupinyběhem šesti až 24 hodin po infikování.
Skupina osmi infikovaných zvířat slouží jako infekční -19- kontrola. Zvířata dostanou 0,5 ml fyziologického roztokukuchyňské sole a to bezprostředně po infekci.
Druhá skupina osmi infikovaných zvířat se bezprostřed-ně poinfekci ošetří 50 mg/kg ΞΜΗΜ i.p. Další skupina / kon-trola terapie/ infikovaných zvířat se ošetří bezprostředněpo infekci i.p. různě vysokými dávkami cefotaximu / obsaže-ném v 0,5 ml vody / a fyziologickým roztokem kuchyňské soli/ 0,5 mil /. Čtvrtá skupina myší se bezprostředně po infekci léči i.p. různě vysokými kóneentraeemi_céfo.taximu / osm zvířatpro koncentraci cefotaximu; dávky cefotaximu jako u skupi-ny 3 / a s 50 mg/kg EMEM.
Dočet zvířat,která přežila, se po deset dní zaznamená-vá každý den.Domoci těchto čísel se pomocí Drobit-methodyvypočítá průměrná účinná dávka /ED^·/ cefotaximu , do zna-mená ta dávka cefotaximu,která se musí podat,aby se umožni-lo přežití poloviny pokusných zvířat. DDj-q slouží jako parametr pro vyhodnocení chemothera-peutické aktivity cefotaximu popřípadě kombinace cefotaxi-mu s HMHM.
Tabulka 1
Chemoterapeutická aktivita kombinace cefotaximu /CTX/ al-/5-hydroxy-5-methylhexyl/-3-methylxanthinu /HMHM/ při ex·perimentální infekci myší sloučenina léčení/hod, poinfekci/ průměrná účinná dávka /Wo /
S.aureus J E. cěi S.typhimu-Giorgio 078 rium MZ II EKHM,50 mg/kg 0CTX + 0,9 <$> Naci 0CTX + EMEM,50 mg/kg 0 >50 12,50 1,09 >50 0,102 0,006 >50 0,554 0,037
Claims (10)
- VŠSTSČKA etívoké· *G4 ?»RAKÁ t, Štrá 25 PATENTOVÉ N k R 0 -20-X1. Farmaceutický kombinovaný preparát obsahující nej-méně jeden derivát cefalosporinu a nejméně jeden derivátxanthinu.
- 2. Farmaceutický kombinovaný preparát podle nároku 1,vyznačující se tím , že derivát cefalo -sporinu je cefotaxim, cefodizim, ceftriaxon, cefmenoxia nebo cefpirom.
- 3. Farmaceutický kombinovaný preparát podle nároku 1nebo 2,vyznačující se tím , že derivátcefalosporinu je cefotaxim.
- 4. Farmaceutický kombinovaný preparát podle jedr.hhonebo více nároků laž3»vyznačující Se tímže derivát xanthinu je l-hexyl-3,7-dimethylxanthin,l-/5-hydroxyhexyl/-3,7-dimethylxanthin, 3.7- dimethyl-l-/5-oxohexyl/-xanthin, 7-/5-hydroxyhexyl/-l,3-dimethylxanthin, 1.3- dimethyl-7-/5-oxohexyl/-xanthin, 1.3- di-n-butyl-7-/2-oxopropyl/-xanthin, 1.3- di-n-butyl-7-/3-oxobutyl/-xanthin, l-/5-hydroxyhexyl/-3-methyl-7-propylxanthin, 3-methyl-l-/5-oxohexyl/-7-propylxanthin /= propentofallin/ 3.7- dimetkyl-l-/5-oxohexyl/-xanthin /= pentoxifyllin/ ,7-propyl- nebo 7-ethoxymethyl-l-/5-hydroxy-5-njethylhexyl/-3-methylxanthin nebo l-/hydroxy-5-methylhexyl/-3-niethyl -xanthin.
- 5. Farmaceutický kombinovaný preparát podle jednohonebo více nároků 1 až 4,vyznačující setím , že derivát xanthinu je l-/5-hydroxy-5-giethylhe-xyl/-3-Eethylxantbin.
- 6. Farmaceutický kombinovaný preparát podle jednoho -21- nebo více nároků 1 až 5 > v y z n a č u j í c í setím, že obsahuje cefotaxim a l-/5-hydroxy- 5-nieth.yl-hexyl/-3-methylxanthin.
- 7. Použití alespoň jednoho derivátu eefalosporinua nejméně jednoho derivátu xanthinu pro výrobu léčiv.
- 8. Způsob výroby farmaceutického kombinovaného pre-parátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 , v y z n a-čující se tím , že se alespoň jeden deri -vát cefalosporinu a alespoň jeden derivát xanthinu po-případě s vhddnými pomocnými létkami a/nebo nosiči pée -vedou na vhodnou podávači formu.
- 9. Použití alespoň jednoho derivátu cefalosporinu aalespoň jednoho derivátu xanthinu pro profylaxi nebo lé-čení bakteriálních infekčních onemocnění.
- 10. Použití alespoň jednoho derivátu cefalosporinua alespoň jednoho derivátu xanthinu pro profylaxi neboléčení septického šoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4019571A DE4019571A1 (de) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Pharmazeutische kombinationspraeparate enthaltend cephalosporin- und xanthinderivate und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS187891A3 true CS187891A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ282285B6 CZ282285B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=6408686
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5350753A (cs) |
| EP (1) | EP0462506B1 (cs) |
| JP (1) | JP3213339B2 (cs) |
| KR (1) | KR100205161B1 (cs) |
| CN (1) | CN1057390A (cs) |
| AT (1) | ATE144901T1 (cs) |
| AU (1) | AU643291B2 (cs) |
| BR (1) | BR9102554A (cs) |
| CA (1) | CA2044977A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282285B6 (cs) |
| DE (2) | DE4019571A1 (cs) |
| DK (1) | DK0462506T3 (cs) |
| ES (1) | ES2093656T3 (cs) |
| FI (1) | FI912968L (cs) |
| GR (1) | GR3021568T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940708B1 (cs) |
| HU (1) | HU212937B (cs) |
| IE (1) | IE76290B1 (cs) |
| IL (1) | IL98535A (cs) |
| MX (1) | MX26309A (cs) |
| NO (1) | NO912382L (cs) |
| NZ (1) | NZ238580A (cs) |
| PT (1) | PT98028B (cs) |
| RU (1) | RU2095063C1 (cs) |
| YU (1) | YU48415B (cs) |
| ZA (1) | ZA914709B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1090795A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-29 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for preventing tissue injury from hypoxia |
| ES2185837T3 (es) * | 1996-06-07 | 2003-05-01 | Hoechst Ag | Utilizacion de derivados de teofilina para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades de choque, nuevos compuestos de xantina y procedimientos para su produccion. |
| NZ540288A (en) * | 2002-11-22 | 2009-06-26 | Univ Johns Hopkins | Target for therapy of cognitive impairment |
| KR101315483B1 (ko) * | 2011-06-23 | 2013-10-07 | 주식회사 아리바이오 | 항생제 및 라이소포스파티딜콜린을 포함하는 면역 증강 또는 세균성 감염 질환 치료용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3817955A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
-
1990
- 1990-06-20 DE DE4019571A patent/DE4019571A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-13 DK DK91109673.3T patent/DK0462506T3/da active
- 1991-06-13 AT AT91109673T patent/ATE144901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 ES ES91109673T patent/ES2093656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DE DE59108321T patent/DE59108321D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-13 EP EP91109673A patent/EP0462506B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 IL IL9853591A patent/IL98535A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 US US07/717,330 patent/US5350753A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 NZ NZ238580A patent/NZ238580A/xx unknown
- 1991-06-18 FI FI912968A patent/FI912968L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 CA CA002044977A patent/CA2044977A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-19 BR BR919102554A patent/BR9102554A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 YU YU108291A patent/YU48415B/sh unknown
- 1991-06-19 CN CN91104066A patent/CN1057390A/zh active Pending
- 1991-06-19 PT PT98028A patent/PT98028B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 ZA ZA914709A patent/ZA914709B/xx unknown
- 1991-06-19 MX MX2630991A patent/MX26309A/es unknown
- 1991-06-19 AU AU78482/91A patent/AU643291B2/en not_active Ceased
- 1991-06-19 HU HU912048A patent/HU212937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 NO NO91912382A patent/NO912382L/no unknown
- 1991-06-19 KR KR1019910010126A patent/KR100205161B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-19 CZ CS911878A patent/CZ282285B6/cs unknown
- 1991-06-19 IE IE210791A patent/IE76290B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 RU SU914895659A patent/RU2095063C1/ru active
- 1991-06-20 JP JP14870591A patent/JP3213339B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1082/91A patent/HRP940708B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-07 GR GR960402852T patent/GR3021568T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2253821T3 (es) | Derivados de purina inhibidores de quinasa que depende de ciclina. | |
| CA2145078C (en) | Crystalline penicillin derivative, and its production and use | |
| US20080207649A1 (en) | Method of treating brain ischemia | |
| GB1221855A (en) | Penicillin and cephalosporin derivatives | |
| RU2557910C2 (ru) | Оксазолидинонсодержащие димерные соединения, композиции и способы их получения и использования | |
| CS187891A3 (en) | Pharmaceutical combined preparations containing derivatives of cephalosporin and xanthine and their application | |
| CN115066241A (zh) | 用于治疗实体瘤的组合物 | |
| EP0667349B1 (en) | Depression remedy | |
| IE67125B1 (en) | Derivatives of penciclovir for the treatment of hepatitis B infections | |
| EP0154484B1 (en) | 7-d-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt | |
| EP1234576B1 (en) | Pharmaceutical composition for eating disorders | |
| JP3489635B2 (ja) | 海綿由来活性物質 | |
| CS203008B2 (en) | Process for preparing acylderivatives | |
| HK40077772A (en) | Compositions for the treatment of solid tumors | |
| JPH02247191A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 | |
| US20220354860A1 (en) | Heterocyclic derivatives and use thereof | |
| JPS62226929A (ja) | 経口薬剤の吸収改善剤 | |
| HU208087B (en) | Process for producing combination pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| WO2002078709A2 (en) | Use of pyrido`2,3-d pyrimidin derivatives for the treatment of human cytomegalovirus infections | |
| HK1003259B (en) | Use of aminopurine antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infections | |
| JPWO1995007282A1 (ja) | うつ病治療剤 |