CS206591A3 - Tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-(thi)ones, process for their preparation and antiviral preparations made therefrom - Google Patents

Description

Tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-výroby a antivirální přípravky na je

4/benzodiazep

Oblast techniky

Vynález se týká tetrahydromidazo?onů, způsobu jejich výroby a antivirálních přípravků na jejichbázi.

Dosavadní stav techniky V J. Med. Chem. 1978, 13, 53 - 59 jsou popsány tři tetra-hydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepiny. V EP-A-0,336,466,publikované 11 října 1989 jsou popsány antivirální tetrahydro-imidazo/1,4/benzodiazepinony. V Nátuře 1990, 343, 470 jsou po-psány stejné tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepinony a několikodpovídajících thionů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou tetrahydromidazo/1,4/benzodiaze-pin-2-(thi)ony obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejichstereochemicky isomerní formy, kde X představuje kyslík nebo síru, r! představuje zbytek vzorce a-1, a-2, a-3 nebo a-4 zR? -Alk-C=CZ Ř* v (a-1); R10 -Alk-C=cT^:H2),R ^R10 ?rxRl2 -AIk-C (tH2)n H R11 (a-3) —Alk—S(0)m—R13 (a-2); (a-4);

Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; g R představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; 7 θ R a R nezávisle představuje vždy vodík, halogen, cyklo-alkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, 2,2,2--trifluorethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popří-padě substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku; 9 R představuje vodík, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; rIQ představuje vždy atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4atomy uhlíku, přičemž jednotlivé zbytky R1 jsouna sobě nezávislé; nebo oba zbytky Rx mohou dohro-mady tvořit alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; n znamená číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6; R·5·1· představuje vodík nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku; 3 12 R představuje vodík nebo alkyl s 1 az 4 atomy uhlíku, 12 přičemž jednotlivé zbytky R jsou na sobě nezávislé;12 nebo oba zbytky R mohou dohromady tvořit alkandiyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; m znamená číslo 0, 1 nebo 2; 13 R představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aryl-methyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cyklo-alkylalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovéčásti a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; 2 R představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; r3 představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; 4 5' R a R nezávisle představuje vždy vodík, alkyl s 1 až 6 atomyuhlíku, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, hydroxy,alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, mono- nebo dialkylami-no s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků,alkylkarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částinebo arylkarbonylamino; a pod pojmem aryl se rozumí fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboruzahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, hydroxy,alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, nitro a trifluormethyl; - 4 5 pricemz, když R a R jsou odlišné od alkylkarbonylamino-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylkarbo-nylaminoskupiny, pak R^ je odlišný od alkenylskupiny se 3 až6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíkuv cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v tautomer- ních formách. Tyto tautomerní formy sice nejsou explicitně uve- deny ve shora uvedeném vzorci, ale nicméně spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Ve shora uvedených definicích se pojmu halogen používájako generického označení pro fluor, chlor, brom a jod; podpojmem alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí nasycené uhlo-vodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, 1- methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethyl-ethyl apod.; pod pojmem alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějískupiny uvedené jako příklady významu alkylu s 1 až 4 atomyuhlíku a jejich vyšší homology obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; pod pojmem alkandiylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějídvojmocné uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem,obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl,1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentadiyl, 1,6-hexandiyla jejich rozvětvené isomery; pod pojmem alkenylskupina se 2až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkové zbytky s přímým neborozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a 2 až 6atomy uhlíku, jako je například ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl,3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, pentenyl, hexenyl apod.; podpojmem alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkovézbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvoj-nou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propenyl, 2- methyl-2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3- methyl-2-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl apod.; pod pojmemalkinyl se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkové zbytkys přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující trojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propinyl, 2-butinyl,3-butinyl, pentinyl, hexinyl apod.; pod pojmem cykloalkyl se3 až 6 atomy uhlíku se rozumí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl a cyklohexyl.

Pokud rIO, rH a R^ ve zbytcích vzorce a-2 a a-3 před-stavuje jiný zbytek než vodík, rozumí se tím, že je tímto zbyt-kem nahrazen atom vodíku seskupení -(^H2^n- ne^° “CH-, obsaže-ných v těchto zbytcích. 5 V závislosti na druhu různých substituentů, mohou slou-čeniny obecného· vzorce I obsahovat několik asymetrických atomůuhlíku. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se podchemickými názvy jednotlivých sloučenin vždy směsi všech možnýchstereochemicky isomerních forem, přičemž tyto směsi obsahujívšechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Absolutní konfigurace každého chirálního centra může býtpopsána stereochemickými deskriptory R a S. Stereochemicky iso-merní formy sloučenin obecného vzorce I přirozeně spadají dorozsahu tohoto vynálezu. Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecnéhovzorce I je.možno získávat postupy, které jsou v tomto oboruznámé. Diastereoisomery je možno dělit fyzikálními separačnímipostupy, jako technikou selektivní krystalizace a chromatogra-fie, například protiproudovou distribucí, kapalinovou chromá-tografií apod. Enantiomery je možno od sebe oddělovat selektiv-ní krystalizací jejich diastereomerních solí s opticky aktiv-ními kyselinami. Čisté stereochemicky isomerní formy je takémožno získávat z odpovídajících čistých stereochemicky isomer-ních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že re-akce probíhá stereospecificky.

Sloučeniny obecného vzorce I mají bazické vlastnosti aje proto možno je převádět na terapeuticky účinné netoxickéadiční soli s kyselinami zpracováním s příslušnými kyselinami,jako například anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlo-rovodíková, bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina du-sičná, kyselina fosforečná apod.; nebo organickými kyselinami,jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová,2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, prop.andiová,butandiová, (Z)-2-butandiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutan-diová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarbo-xylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-me-thylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobnými kyselinami. Naopak sůl 6 je možno převádět působením alkálie na volnou bázi. Pojem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami zahrnuje takésolváty sloučenin obecného vzorce I a i tyto solváty spadajído rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady takových solvátůje možno uvést hydráty, alkoholáty apod.

Zajímavými sloučeninami, které spadají do rozsahu tohotovynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde a R^ ne-závisle představuje vždy vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až6 atomy uhlíku, nebo alkylkarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části. Z těchto sloučenin jsou ještě zajímavější sloučeniny, vnichž r! představuje zbytek vzorce a-1 nebo a-3 a/nebo R^ před-stavuje vodík. Z těchto zajímavějších sloučenin jsou obzvláště zajímavé ty sloučeniny, v nichž R1 představuje zbytek vzorce a-1, kde6 7 8 R znamená vodík, R a R znamená vždy alkyl s 1 až 4 atomy2 3 uhlíku a/nebo R a R představuje vodík nebo methyl a/nebo4 R představuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen,nebo alkylkarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

První konkréní podskupinu shora uvedených skupin sloučenintvoří ty sloučeniny, v nichž X představuje kyslík.

Druhou konkrétní podskupinu shora uvedených skupin slouče-nin tvoří ty sloučeniny, v nichž X představuje síru.

Jako významné sloučeniny spadající do shora uvedených pod-skupin je možno uvést sloučeniny, v nichž R^ představuje zbytekvzorce a-1, kde R a R nezávisle představuje vždy cykloalkylse 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo R^ představuje zbytek vzorce a-3, kde n znamená2 číslo 2 nebo 3; a atom uhlíku nesoucí zbytek R má (S)-konfiguraci 7 Z těchto významných sloučenin je možno jako ještě význam- t 7 8 nější uvést sloučeniny, v nichž R a R nezávisle představuje - 1112vždy alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; a/nebo R a R představujevždy atom vodíku. Vůbec nej zajímavější sloučeninou je(+)-(S)-8-chlor-6-(3-ethyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5--methylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2(1H)-thion.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno obecně připravovatkondenzací 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepinuobecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III,kde L představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je napří-klad halogen, například chlor nebo brom.

Jako vhodná činidla obecného vzorce III je například možnouvést močovinu, dialkylkarbonát s 1 až 6 atomy uhlíku v každémz alkylových zbytků, fosgen, trichlormethyl chlorformiát, 1,1'-karbonylbis/lH-imidazol/, isokyanatany alkalických kovů,kovů alkalických zemin nebo amonia fenylisokyanát, benzoyl- isokyanát, thiomočovinu, thiofosgen, sirouhlík, 1,1'-karbono-thioyl-bis/lH-imidazol/, xanthogenáty, isothiokyanatany alka-lických kovů, kovů alkalických zemin nebo amonia , fenylisothiokyanát, benzoylisothiokyanát, 1,3-dithiolan-2-thion apod. Tatokondenzace se může účelně provádět za míchání a případného za-hřívání reakčních složek v rozpouštědle, které je inertní vůčireakci, jako jsou například aromatické uhlovodíky, napříkladbenzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.; halogenované uhlo-vodíky, například trichlormethan, tetrachlormethan, chlorben-zen apod.; ethery, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'--oxybisbutan, 1,1'-oxybis-(2-methoxyethan), 1,2-bis(2-methoxy- ethoxy)ethan apod.; dipolární aprotická rozpouštědla, napří-klad N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfo-xid, l-methyl-2-pyrrolidon, pyridin, methylpyridin, dimethylpy-ridin, tetrahydrothiofen-1,1-dioxid apod. nebo směsi takovýchrozpuštědel. V některých případech však může být vhodnější zahří-vat reakční složky bez rozpouštědla. Také může být vhodné při-dat k reakční směsi bázi, jako například terciární amin, napří-klad N,N-diethylethanamin, N-ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propan-amin, 4-methylmorfolin a podobné aminy. Když se jako reakčníhočinidla obecného vzorce III použije sirouhlíku, může se reakcetaké provádět s výhodou v alkanolu, jako je například methanol,ethanol, propanol apod., v přítomnosti báze, jako je hydroxidsodný nebo draselný apod. nebo v sirouhlíku jako rozpouštědlea v přítomnosti vhodné báze, jako je například alkylmagnézium-halogenid, například ethylmagnéziumbromid, alkyllithium, napří-klad butyllithium, amin, například Ν,Ν-diethylethanamin, karbo-diimid, například N,N-dicyklohexylkarbodiimid apod. Posledněuvedená reakce se alternativně může provádět také v bázickémrozpouštědle, jako je například pyridin apod., v přítomnostifosfitu, jako je například difenylfosfid.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovatreakcí 4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/benzodiazepino-vého derivátu obecného vzorce IV s reakčním činidlem obecnéhovzorce ř^X (V), kde X má shora uvedený význam.

V obecném vzorci IV představuje Σθ reaktivní odstupujícískupinu, jako je například halogen, například chlor nebo brom.

Jako vhodná reakčníčinidla obecného vzorce I^X (V) je napříkladmožno uvést vodu, močovinu, thiomočovinu, thiosíran alkalickéhokovu, například thiosíran sodný a podobná reakční činidla. Reakcese může účelně provádět za míchání a případného zahřívání reakčníchsložek v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jenapříklad voda, alkanol, například methanol, ethanol, 1-propanol,2-propanol, butanol, 1,2-ethandiol apod.; nebo aromatický uhlo-vodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.;halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan, tetrachlormethan,chlorbenzen apod.; ether, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1’-oxybisbutan, 1,1'-oxybis(2-methoxymethan), 1,2-bis(2-methoxy-ethoxy)ethan apod.; dipolární aprotická rozpouštědle, napříkladN,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid,l-methyl-2-pyrrolidon, pyridin, methylpyridin, dimethylpyridin,tetrahydrothiofen-1,1-dioxid apod. nebo směsi těchto rozpouštědel. V některých případech může být vhodné provádět tuto reakci vpřebytku reakčního činidla obecného vzorce V, popřípadě v přítom-nosti rozpuštědla inertního vůči reakci, definovaného shora.

Reakce se může obzvláště provádět při zvýšené teplotě, zejménapři teplotě zpětného toku reakční směsi. Dále může být vhodnépřidávat k reakční směsi bázi, jako je například N,N-diethylethan-.amin, N-ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-methylmorfolina podobné aminy.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získávat N-alky-lací meziproduktu obecného vzorce VI s reakčním činidlem obecnéhovzorce R^-W (VII), kde W představuje vhodnou reaktivní odstupují-cí skupinu, například halogen, například chlor, brom nebo jod;nebo sulfonyloxyskupinu, například benzensulfonyloxy, 4-methyl-benzensulfonyloxy, methansulfonyloxyskupinu apod.

(D - 10 - N-alkylační reakce se může účelně provádět v rozpouštědle,které je inertní vůči reakci, jako je například aromatický uhlo-vodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.,nižší alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol apod.;keton, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod.; ether,například 1,4-dioxan, 1,1’-oxybisethan, tetrahydrofuran apod.;dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid,Ν,Ν-dimethylacetamid, nitrobenzen, dimethylsulfoxid, l-methyl-2--pyrrolidinon apod. nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachy-cení kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce je možno použítpřídavku vhodné báze, jako je například uhličitan nebo hydrogen-uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, hydrogen-uhličitan sodný, natriumhydrid nebo organická báze, jako napří-klad Ν,Ν-diethylethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanaminapod. V některých případech může být vhodné přidávat do reakčnísměsi jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu, napříkladjodid draselný. Rychlost reakce je možno zvýšit poněkud zvýšenouteplotou a mícháním.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde představuje zbytek vzorce a-3 a uhlíkový atom tohoto zbytku přiléhající k atomu dusíku nesoucímu tento zbytek r\ nese alespoň jeden atom vodíku, kterýžto zbytek je dále označen symbolem R^ a, přičemž příslušné sloučeniny jsou označeny vzorcem I-a, je také možno připravovat redukční N-alkylací meziproduktu obecného vzorce VI pomocí keto-1"*3d nu nebo aldehydu obecného vzorce Rx =0 (VIII). V obecném vzorciVIII představuje Rx geminální dvojmocný zbytek odvozený odsloučeniny R^ a-H, v níž jsou dva geminální atomy vodíku nahra-zany skupinou =0.

(VI) (vm) (I-a) - 11 -

Tato redukční N-alkylace se může provádět katalytickouhydrogenací reakčních složek ve vhodném organickém rozpouštědle,které je inertní vůči reakci o sobě známými postupy katalytickéhydrogenace. Reakční směs se může míchat a/nebo zahřívat, abyse zvýšila reakční rychlost. Jako vhodná rozpouštědla je napří-klad možno uvést vodu, alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, napří-klad methanol, ethanol, 2-propanol apod.; ethery, například1,4-dioxan apod.; halogenované uhlovodíky, například trichlor-methan apod.; dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod.; estery, napříkladethylacetát apod.; nebo směsi takových rozpouštědel. Pod ozna-čením "o sobě známý postup katalytické hydrogenace" se rozumíreakční postup probíhající pod atmosférou vodíku, v přítomnostivhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivnímuhlí, platina na aktivním.uhlí apod. Aby se zabránilo nežádoucídalší hydrogenaci určitých funkčních skupin přítomných v reakčníchčinidlech a reakčních produktech, může být výhodné přidávatk reakční směsi katalytický jed, například thiofen apod. Alter-nativně se tato redukční N-alkylace může provádět o sobě známýmiredukčními postupy tak, že se míchaná a popřípadě zahřívanásměs reakčních činidel nechá reagovat s redukčním činidlem,jako například natriumborhydridem, natriumkyanoborhydridem,kyselinou mravenčí nebo její solí, zejména amonnou solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje síru, kte-réžto sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem I-b-2,je možno připravovat thionací sloučenin obecného vzorce I, kdeX představuje kyslík, kteréžto sloučeniny jsou reprezentoványobecným vzorcem I-b-1 za použití 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3--dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo reakční či-nidlo) ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci.Takovými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, na-příklad benzen, methylbenzen, dimethylbenzen, dipolární apro-tická rozpouštědla, například hexamethylfosfortriamid (HMPA)a podobná rozpouštědla. - 12 -

(I-b-1) thionace

Sloučeniny obecného vzorce I-b-2 je alternativně možnopřipravovat thionací sloučenin obecného vzorce I-b-1 penta-sulfidem fosforečným.

Sloučeniny obecného vzorce I-b-2 je také možno získat pří-mou· thiací tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepinu obec-ného vzorce IX elementární sírou za zvýšené teploty.

Tato reakce se účelné provádí bez rozpouštědla při teplotěnad 200°C, s výhodou při teplotě v rozmezí od 230 do 250°C.

Sloučeniny obecného vzorce I-b-2 je možno alternativněpřipravovat kombinovanou redukcí - thiokarbonylací 9-nitrobenzodiazepinu obecného vzorce X v přítomnosti sulfidu alkalickéhokovu nebo sirovodíku, a sirouhlíku.

(X) (I-b-2) j...< ;-j .·.. v - 13 -

Tato redukční - thiokarbonylační reakce se může účelněprovádět mícháním reakčních složek v rozpouštědle, které jeinertní vůči reakci, popřípadě za zvýšené teploty.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovatcyklizací benzimidazolu obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, popřípadě za přítomnosti bázea popřípadě při zvýšené teplotě.

V obecném vzorci XI představuje W reaktivní odstupujícískupinu, definovanou shora. Cyklizační reakce.se může provádětmícháním a popřípadě zahříváním výchozí sloučeniny. Jako vhod-ná rozpouštědla je například možno uvést aromatické uhlovodíky,například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.; halogeno-vané uhlovodíky, například trichlormethan, tetrachlormethan,chlorbenzen apod.; ethery, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxanapod.; dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, acetonitril, dimethylsulfoxid,pyridin apod. Jako bází se při této cyklizační reakci může účel-ně použít například uhličitanů, hydrogenuhličitanů, hydroxidů,oxidů, amidů, hydridů, alkalických kovů nebo kovů alkalickýchzemin apod. V některých případech může být vhodné přidávat kreakční směsi jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu,například jodid draselný.

Ve všech shora uvedených i dále uvedených postupech sereakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadědále čistit metodami, které jsou v tomto oboru obvyklé. - 14 - Četné meziprodukty a výchozí.látky pro shora uvedené pre-parační postupy jsou známé sloučeniny, které je možno připravo-vat v tomto oboru běžnými metodami přípravy těchto nebo podob-ných sloučenin. Některé meziprodukty jsou nové. Následuje pod-robnější popis řady z těchto metod.

Meziprodukty obecného vzorce IX je možno obecně připra-vovat z 9;taminobenzodiazepinu obecného vzorce ΙΙ-a N-alkylačnímipostupy, jako jsou postupy uvedené shora v souvislosti s přípra-vou sloučenin obecného vzorce I a I-a, z meziproduktu obecnéhovzorce VI, za použití alkylačního činidla obecného vzorce VIInebo aldehydu nebo ketonu obecného vzorce VIII.

R!-W (VII) nebo -*- (H) R’'b=0 (Vlil)

Za účelem zjednodušení následujících reakčnich schémat jsou N-alkylované meziprodukty, v nichž R^ má význam uvedený4 u obecného vzorce I a N -nesubstituované meziprodukty (v nichž 1 4 R je nahrazen vodíkem) reprezentovány vzorci, v nichž N je 1H 1M 1 z substituován zbytkem H , kde R představuje R nebo vodík.

V meziproduktech obecného vzorce XII, XIII, XV, XVI, XVIII1H a XIX, uvedených ve schématu 1, znamená R také zbytek obec-ného vzorce a-5 nebo a-6 o RÍtRl2η ΛΑ

-C——C (ČHj)„H (a-5) θ R12 R12

-C—C alkyl— C^H2)nH M ^R11 (a-6)

Tyto amidové meziprodukty se účelně připravují o sobě zná- mými N-acylačními postupy z odpovídajících meziproduktů, kde R představuje vodík, a je možno je redukovat na odpovídající N-alkylované meziprodukty komplexními hydridy kovů nebo hydridy, 15 jak je to popsáno v reakčním stupni A schématu 1. Ve všech ná-sledujících reakčních schématech je možno meziprodukty, v nichž lH v R představuje vodík, také převést na meziprodukty, v nichžlH 1 R představuje R , shora popsanými N-alkylačními postupy, zapoužití alkylačního činidla obecného vzorce R-W (VII) neboaldehydu nebo ketonu obecného vzorce R1- =0 (VIII) .

Meziprodukty obecného vzorce II-H, kteréžto meziproduktyzahrnují meziprodukty obecného vzorce II a ΙΙ-a, je možno obec-ně připravovat reakčními stupni znázorněnými v dále uvedenémreakčním schématu 1.

Schéma 1

16 ΣΗ redukce nitrosloučeniny na aminosloučeninu (když R znamenáacyl, také redukce amidu na amin) nitrace cyklizace

aktivace -OH na-W 1 tj o q N-alkylace: R NH-CH(R)-CH(R)OH (XXI)

Anilinové deriváty je podle shora uvedené reakčního sché-matu možno získávat redukcí odpovídajících derivátů nitrobenze-nu o sobě známými redukčními postupy, jimiž se z nitrosloučeninpřipravují aminy (reakční stupeň A). Tato reakce se může účelněprovádět tak, že se na nitrobenzen působí redukčním činidlem,jako například komplexním hydridem kovu, například lithiumalumi-niumhydridem; hydridem, například diboranem, aluminiumhydridemapod. v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například1,1'-oxybisethanu, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, 1,2-dimethoxy-ethanu apod., popřípadě v přítomnosti pomocného rozpouštědla,jako aromatického uhlovodíku, například benzenu, methylbenzenuapod, popřípadě za zvýšené teploty. Tato redukce se alternativ-ně může provádět tak, že se na nitrobenzenový derivát působídithioničitanem sodným, sulfidem sodným, hydrogensulfidem sod-ným, chloridem titanitým a podobnými redukčními činidly, vevhodném rozpouštědle, zejména vodě.

Tato redukce nitroderivátů na aminoderiváty se může taképrovádět o sobě známými postupy katalytické hydrogenace. Taknapříklad se tato redukce může provádět tak, že se reakční slož-ky míchají pod atmosférou vodíku a v přítomnosti vhodného kata-lyzátoru, jako například palladia na uhlí, platiny na uhlí,Raneyova niklu a podobných katalyzátorů. Jako vhodná rozpouštěd-la je například možno uvést vodu, alkanoly, například methanol, -ethanol apod., estery, například ethylacetát apod. Pro zvýšeníreakční rychlosti redukce může být výhodné zvýšit teplotu a/nebo-tlak. Nežádoucí další hydrogenaci určitých funkčních skupinv reakčních složkách a reakčních produktech je možno zabránit - 17 - přídavkem katalytického jedu, například thiofenu apod. k reakčnísměsi.

Nitrobenzenové deriváty ve shora uvedeném reakčním schématu1 je možno připravovat z benzenaminových derivátů o sobě známýminitračními postupy (reakční stupeň B). Tak například je možnovýchozí látky nittovat působením koncentrované dýmavé kyselinydusičné v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové a popřípaděv přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako jsou například haloge-nované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan,tetrachlormethan a podobná rozpouštědla. Nitraci je možno vněkterých případech provádět též tak, že se přidá sůl kyselnydusičné s výchozí látkou ke koncentrované kyselině sírové.

Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce II-H, XII a XIIIje možno získat z odpovídajících anilinových derivátů obecnéhovzorce XIV, XV a XVI (reakční stupeň C) cyklizačními postupy,jako jsou ty, které jsou popsány shora v souvislosti s přípravousloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecného vzorce XI.Tyto anilinové deriváty, v nichž W představuje reaktivní odstu-pující skupinu, definovanou shora je možno připravovat z odpoví-dajících alkanolů působením halogenačního činidla, jako napříkladthionylchloridu, fosforylchloridu, chloridu fosforitého apod.nebo působením sulfonylačního činidla, například methansulfonyl-chloridu, 4-methylbenzensulfonylchloridu apod. (reakční stupeňD). Tyto alkanoly je možno připravovat N-alkylací vhodně substi-tuovaných benzenových derivátů obecného vzorce XX, XXII nebo TH 2 XXIII derivátem aminoethanolu obecného vzorce R NH-CH(R )-CH-3 (R )-OH (XXI) za použití o sobě známých N-alkylačních postupů,které jsou popsány shora (reakční stupeň E).

Meziprodukty obecného vzorce II-H je také možno získat reakčními stupni znázorněnými v reakčním schématu 2. Reakční stupňě označené písmeny A až D jsou analogické reakčním stup- ňům popsaným v reakčním schématu 1. 18

Tak například meziprodukty obecného vzorce II-H je takémožno připravovat z 9-amino- nebo 9-nitrobenzodiazepin-5-onuobecného vzorce XXIV nebo XXV redukcí komplexním hydridem kovu,například lithiumaluminiumhydridem apod. ve vhodném inertnímrozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxymethan, l,lr-oxy-bis(2-methoxyethan), 2,5,8,11-tetraoxadodekan, methoxybenzena podobná rozpouštědla (reakční stupně F a G). Pro urychleníredukce může být výhodné používat přebytku redukčního činidlaa provádět reakci při zvýšené teplotě reakční směsi, zejménapři teplotě zpětného toku.

Meziprodukty obecného vzorce XXV je možno alternativněpřipravovat .z odpovídajícím způsobem substituovaných derivátůnitrobenzenu obecného vzorce XXXVI kondenzací (reakční stupeňH) za použití diamino-reakčního činidla vzorce R NH-CH(R )--CH(r3)-nH2 (XXXVII) v rozpouštědle, které je inertní vůči re-akci, jako je například, alkanol, například methanol, 2-propanol,1-butanol apod.; aromatický uhlovodík, například benzen, methyl-benzen, dimethylbenzen apod.; halogenovaný uhlovodík, napříkladtrichlormethan, tetrachlormethan apod.; ether, například tetra-hydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisbutan, 1,1'-oxybis-(2-methoxyethan) apod.; keton, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanonapod.; dipolární aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.; nebosměs takových rozpouštědel. Může být výhodné přidat k reakčnísměsi bázi, jako uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalic-kých zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodnýapod. Kondenzace se účelně provádí při zvýšené teplotě, zejménapři teplotě zpětného toku reakční směsi. V následujícím reakčním schématu jsou písmeny F, G, H a Ioznačeny tyto stupně: F: redukce amidu na amin G: redukce nitroderivátu na amin a amidu na amin *i τι 2 o H: cyklizace; R -NH-CH(R)-CH(R)-NH~ (XXXVII) 1 H 2 ? I: N-acylace, R -NH-CH(R)-CH(R)-OH (XXI) - 19 -

Schéma 2

(XXVI)

C

(XXXI)

D (XXX)

I

20

Amidové deriváty obecného vzorce XXX, XXXI a XXXII ve sho-ra uvedeném reakčním schématu je možno účelně připravovat N-acy-lácí ethanolaminu obecného vzorce R -NH-CH(R )-CH(R )-OH (XXI)vhodně substituovaným derivátem 2-aminobenzoové kyseliny obecnéhovzorce XXXIII, XXXIV nebo XXXV, kde ΐΛ představuje hydroxyskupi-nu nebo odstupující skupinu, jako například halogen, napříkladchlor nebo brom, alkylkarbonyloxyskupinu, například acetyl,alkoxyskupinu, například methoxy, ethoxy apod. nebo imidazolyl-skupinu a podobné odstupující skupinyTato N-acylační reakce(reakční stupeň I) se může provádět mícháním reakčních složekv rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, popřípadě za zvý-šené teploty. V těch případech, kdy ΐΛ představuje hydroxysku-pinu, se N-acylace může také provádět tak, že se na reakčnísložky působí amidotvorným činidlem, jako je například N,N-di-cyklohexylkarbodiimid (DCC), popřípadě v přítomnosti katalyzáto-ru, jako je hydroxybenzotriazol (HOBT) nebo 4-dimethylaminopyri-din (DMAP); 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, 1,1'-karbonylbis-/lH-imidazol/·, 1,1'-sulfonylbis/lH-imidazol/ a podobná reakčníčinidla. Vhodnými rozpouštědly jsou halogenované uhlovodíky,například dichlormethan, trichlormethan apod.; ethery, napříkladtetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.; dipolární aprotická rozpouš-tědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid,pyridin apod.; nebo směsi těchto rozpouštědel. 3

Meziprodukty obecného vzorce II-H, kde R představujeatom vodíku, kteréžto meziprodukty je možno reprezentovat obec-ným vzorcem II-H-0C

je také možno připravovat z benzodiazepindionu obecného vzorceXXXVIII - 21 -

(XXXVIII) redukčními postupy popsanými shora, v souvislosti s převáděnímmeziproduktů obecného vzorce XXIV nebo XXV na meziprodukt obec-ného vzorce II-H. Meziprodukty obecného vzorce XXXVIII je obecněmožno připravovat reakčními postupy znázorněnými na dále uvedenémschématu 3.

Ve všech následujících reakčních schématech jsou sloučeniny,3 v nichž R představuje vodík, označeny příponou -CC k jejichčíselnému označení. Písmeny J, K a L jsou ve schématu 3 označeny tyto postupy: J: redukce nitroderivátu na amin a/nebo alifatického amidu na amin K: cyklizace na benzodiazepindion

1 X3 O L: N-acylace R NH-CH(R)-COOR (XLVII) - 22 - S:chema 3

(ΧΠΪ-ο) (XXVI-α)

(XLvm) OL) (L) 23 V mnohých derivátech znázorněných na schématu 3, napří-klad v derivátech obecného vzorce XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII a XLIII je dále možno selektivně redukovat funkční sku-piny, jako nitroskupinu, esterovou skupinu a/nebo alifatickuamidovou skupinu, v přítomnosti aromatické amidové skupiny(reakční stupeň J). Tato selektivní redukce se může prováděttak, že se na vhodnou výchozí látku působí komplexním hydridemkovu, jako například lithiumaluminiumhydridem, v rozpouštědle,které je inertní vůči reakci, jako je například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod. Alternativně se může selektivní redukce prová-dět též tak, že se na vhodnou výchozí látku působí natrium (bis- 2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem nebo natriumborhydridem vpřítomnosti .vhodné soli kovu, například chloridu vápenatého,chloridu čeřitého, chloridu hlinitého, chloridu zirkoničitéhoa podobných solí kovů, v rozpouštědle, které je inertní vůčireakci, zejména etheru.

Benzodiazepindiony ve schématu 3 je možno získat cyklizací,(reakční stupeň K) odpovídajících acyklických meziproduktů obec-ného vzorce XLI, XLII a XLIII, kde R představuje skupinu, jakoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu, která seprovádí tak, že se a) tyto deriváty zahřívají v nepřítomnosti rozpouštědlapod inertní atmosférou, popřípadě za sníženého tlaku; b) působí se na ně bifuknčním katalyzátorem, jako je na-příklad kyselina octová, 2-hydroxypyridin, pyrazol, 1,2,4-tria-zol apod., v reakčním rozpouštědle, které je inertní vůči reakci,jako je například aromatický uhlovodík, například methylbenzen,dimethylbenzen apod., popřípadě za zvýšené teploty; nebo c) hydrolýzou esteru a následujícím působením vhodné kyse-liny, 'jako například halogenovodíkové kyseliny, například kyse-liny chlorovodíkové; kyseliny sírové, kyseliny fosforečné apodobných kyselin na odpovídající karboxylovou kyselinu (R=H); 24 nebo působením halogenačního činidla, jako je například thio-nylchlorid apod.

Tyto meziprodukty je možno připravovat z vhodným způsobem substituovaných chráněných aminokyselin obecného vzorce1H ? R -ŇH-CH(R )-COOR (XLVII), kde R představuje alkylskupinu s1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu, N-acylační reakcí (reakčnístupeň L), za použití vhodně substituovaného derivátu anhydridukyseliny isatové nebo kyseliny 2-aminobenzoové. Reakční složkyse míchají při teplotě zpětného toku v rozpouštědle, které jeinertní vůči reakci, jako je například trichlormethan, pyridina podobná rozpouštědla.

Meziprodukty obecného vzorce ΙΙ-Η-Λ je možno alternativněpřipravovat z derivátů benzodiazepin-2-onu postupy popsanýmive schématu 4.

Schéma 4

(XX) (ΧΧΠ) (XXHD - 25 - 7 \ \ V.: t'··/ti 2 'Λ

Podstatou stupně Μ ve schématu 4 je N-alkylace sloučeniny1 H 2 obecného vzorce R NH-CH(R )-COOR (XLVI). 3

Meziprodukty obecného vzorce II-H, kde R představuje alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kterýžto zbytek je označen jakó' R^ a a kteréžto meziprodukty jsou charakterizovány obecným vzor-cem Il-b.

(II-b) je možno připravovat redukcí aminu obecného vzorce XXIV-b neboiminu obecného LVII redukčními postupy popsanými shora, v sou-vislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce II-H ze sloučeninobecného vzorce XXIV nebo XXV.

Imin obecného vzorce LVII je možno připravovat redukcínitroderivátu obecného vzorce LVII v přítomnosti vodíku a vhod-ného kovového katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí,oxid platiny a jiné katalyzátory. Keton obecného vzorce LVIIIje možno připravovat z 2-amino-3-nitrobenzoové kyseliny nebojejího funkčního derivátu obecného vzorce XXXIV a alfa-aminoke-tonu obecného vzorce LIX o sobě známými N-acylačními postupy. 26 NO2

re dukce (XXIV-b)·< a/nebo (LVII)

Meziprodukty obecného vzorce IV je obecně možno připravovatze sloučenin obecného vzorce I-b-1 reakcí s halogenačním činidlem,jako je například fosforylchlorid, chlorid fosforitý, bromidfosforitý, thionylchlorid, oxalylchlorid a podobná reakční činid-la, popřípadě za zvýšené teploty, zejména při teplotě zpětnéhotoku reakční směsi, a popřípadě v přítomnosti báze, jako jenapříklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitandraselný apod. Reakce se může provádět v přebytku halogenačníhoreakčního činidla, jako rozpouštědla. Popřípadě se může rovněžpoužívat rozpouštědla, které je inertní vůči reakci, jako aroma-tického uhlovodíku nebo etheru.

Meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravovat zmeziproduktu obecného vzorce ΙΙ-a kondenzací s reakčním činidlemobecného vzorce L-C(=X)-L (II), způsobem popsaným shora propřípravu sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecnéhovzorce II.

ásWu - 27 -

Meziprodukty obecného vzorce VI je možno získat z benzylo-vané sloučeniny obecného vzorce I-c o sobě známými hydrogenoly-tickými postupy.

Debenzylační reakce se může provádět mícháním sloučeninyobecného vzorce I-c ve vhodném rozpouštědle, které je inertnívůči reakci, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru apod atmosférou vodíku. Jako vhodná rozpouštědla je napříkladmožno uvést alkanoly, například methanol, ethanol apod.; este-ry karboxylových kyselin, například ethylacetát; karboxylovékyseliny, například kyselinu octovou, kyselinu propanovou apod.Jako příklady vhodných kovových katalyzátorů je možno uvéstpalladium na uhlí, platinu na uhlí a podobné katalyzátory. Abyse zabránilo další hydrogenaci výchozí látky a/nebo reakčníhoproduktu, může být vhodné přidávat k reakční směsi katalytickýjed, například thiofen.

Meziprodukty obecného vzorce VI, kde X představuje síru,kteréžto meziprodukty jsou charakterizovány obecným vzorcemVI-b-2, je možno připravovat thionací meziproduktu obecnéhovzorce VI-b-1 postupy uvedénými shora v souvislosti s přípravousloučenin obecného vzorce I-b-2 ze sloučenin obecného vzorce I-b-1.

(VI-b-1) (VI-b-2) 28 • 1Η

Meziprodukty obecného vzorce XII, kde R představuje vodík, kteréžto meziprodukty jsou charakterizovány obecným vzorcemXII-a, je také možno získat reakcí vhodně substituovaného nitro-benzenu obecného vzorce LX a diamino-reakčního činidla obecnéhovzorce LXI. V tomto případě představuje Y bud atom vodíku, neboodštěpitelnou chránící skupinu, jako například alkylkarbonylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například acetyl,trichloracetyl apod., benzylovou skupinu, alkoxykarbonylskupinus 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1,1-dimethyl-ethoxykarbony1 a podobné skupiny, kterých se obvykle používápro ochranu aminoskupiny.

(LX) (LXI)

(XH-a)

Tato reakce se může účelně provádět kondenzací diamino-reakčního činidla obecného vzorce LXI s nitrobenzenem obecnéhovzorce LX, načež se popřípadě odštěpí chránící skupina alkalic-kou nebo kyselou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací atakto získaný meziprodukt obecného vzorce LXII se redukuje.Kondenzační reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle,které je inertní vůči reakci, jako je například alkanol, napří-klad methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol apod.; aromatickýuhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.;halogenovaná uhlovodík, například trichlomethan, tetrachlomethanapod.; ether, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, l,l'-oxybis-butan, 1,1'-oxy(2-methoxyethan) apod.; keton, například 2-propa-non, 4-methyl-2-pentanon apod.; dipolární aprotické rozpouštědlo,například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethyl--sulfoxid apod.; nebo směsi takových rozpouštědel. K reakčnísměsi může být výhodně přidávat bázi, jako uhličitan alkalickéhokovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný,hydrogenuhličitan sodný apod. Kondenzační reakce se účelně můžeprovádět při zvýšené teplotě, zejména při teplotě zpětného toku 2.1.Δ 29 reakční směsi. Redukce při shora uvedeném postupu je možnoprovádět tak, že se intermediární iminy nechají reagovat avhodným redukčním činidlem, například natriumborhydridem, na-triumkyanoborhydridem a podobnými redukčními činidly.

Ve všech shora uvedených reakčních schématech se pod che-mickými názvy meziproduktů rozumějí směsi všech možných stereo-chemicky isomerních forem, směsi uričtého počtu možných stereo-chemicky isomerních forem, jako například diastereomerní směsi,enantiomerní směsi, například racemáty a směsi obohacené o urči-tý enantiomer, jakož i čisté isomerické formy se základní mole-kulární strukturou.

Stereochemicky isomerní formy meziproduktů popsaných veshora uvedených reakčních.schématech a sloučenin obecného vzor-ce I je možno získat o sobě známými postupy. Tak například dia-stereoisomery je možno dělit fyzikální separačními metodami,jako destilací, selektivní krystalizací, chromatografickýmitechnikami, například protiproudovou distribucí, kapalinovouchromatografií a podobnými technikami.

Enantiomericky čisté meziprodukty je možno získat z enan-tiomericky čistých isomerních forem příslušných výchozích látek,za předpokladu, že následující reakce probíhají stereospecificky.Obzvláště zajímavými enantiomericky čistými výchozími látkamipro použití při reakcích uvedených ve shora uvedených schématechjsou aminokyseliny a/nebo jejich substituované deriváty, obec- Ί tj 9 ného vzorce R NH-CHR -COOR (XLVII) a odpovídající aminoalkoho- ly a/nebo jejich substituované deriváty obecného vzorcei y 9 o R NH-CH(R )-CH(R )OH (XXI).

Enantiomericky čisté meziprodukty je také možno získatdělením odpovídajících racemátů, například selektivní krysta-lizací jejich diastereomerních solí s opticky aktivními štěpí-cími činidly, chromatografií diastereomerních derivátů, chro-matografií racemátů na chirální stacionární fázi a podobnýmitechnikami. 30

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují antivirální a zejménaantiretrovirální vlastnosti. Až do nedávná byly retroviry pova-žovány za patogenní činidla způsobující onemocnění četnýchteplokrevných živočichů s výjimkou lidí, na rozdíl od virů,o nichž je už poměrně dlouhou dobu známo, že způsobují velkýpočet chorob jak teplokrevných živočichů, tak lidí. Od té doby,co bylo zjištěno, že retrovirus HIV (Human ImmunodeficiencyVirus), který je také znám pod označením LAV, HTLV-III neboARV, je etiologickým činidlem získaného syndromu imunitní ne-dostatečnosti AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome), po-stihující lidi, se retrovirovým infekcím a léčení pacientů,kteří jimi trpí, dostává nejvyšší pozornosti. HIV virus před-nostně infikuje lidské buňky T-4 a ničí nebo mění jejich nor-mální funkci, zejména při koordinaci imunitního systému. V dů-sledku toho se u infikovaného pacienta stále snižuje počet bu-něk T-4, které se navíc chovají abnormálně. Imunologický obrannýsystém je proto neschopen potlačit·infekce a neoplasmy a pacientinfikovaný HIV obvykle umírá na příležitostné infekce, jakojsou zápaly plic, nebo na různé druhy rakoviny, spíše než pří-mým následkem HIV infekce. Jiná onemocnění spojená s HIV infekcízahrnují thrombocytopaenii, Caposiho sarkom a infekce centrální-ho nervového systému, které jsou charakteristické progresivnídemyelinací, která vede k demenci a k takovým symptomům, jakoje progresivní dysarthrie, ataxie a dezorientace. HIV infekceje také spojována s periferní neuropatií, progresivní generali-zovanou lymfadenopatií (PGL) a ARC (AIDS-related complex).Antivirální a zejména antiretrovirální vlastnosti, zvláště pakvlastnosti proti HIV, které sloučeniny obecného vzorce I vyka-zují, předurčují tyto sloučeniny pro použití jako užitečnýchantivirálních chemoterapeutik pro profylaxi nebo léčení teplo-krevných živočichů trpících virálními infekcemi, zejména proléčení lidí infikovaných virem HIV. Díky antivirálním a zejména antiretrovirálním vlastnostemjsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodnésoli a stereochemicky isomerní formy užitečné při léčení teplo- - 31 - krevných živočichů infikovaných viry, zejména retroviry nebopro jejich profylaxi. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obec-ně užitečné při léčení teplokrevných živočichů infikovanýchviry, jejichž existence je zprostředkována nebo závisí na enzy-mu reversní transkriptáza. Jako příklady humánních retrovirovýchinfekcí je možno uvést HIV a HTLV-I (humánní T-lymfotropickývirus typu I), který způsobuje leukémii alymfoma. Jako pří-klady ne-humánních zvířecích retrovirových infekcí je možnouvést FeLV (virus kočičí leukémie), který způsobuje leukémiia imunitní nedostatečnost. Jako choroby, kterým je možno před-cházet nebo které je možno léčit pomocí sloučenin podle tohotovynálezu, je možno uvést zejména choroby spojené s HIV a jinýmipatogenními retroviry, které zahrnují AIDS, ARC (AIDS-relatedcomplex), progresivní generalizovanou lymfadenopatii (PGL) achronické choroby CNS způsobené retroviry, jako je napříkladdemence zprostředkovaná HIV a roztroušená skleróza.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na různéfarmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při přípravěfarmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu se účinně množ-ství sloučeniny ve "formě báze nebo ve formě adiční soli (účinnásložka) dokonale smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, kterýž-to nosič může nabývat různých podob v závislosti na druhu pří-pravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické přípravkymají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, zejména proorální, rektální podávání nebo podávání ve formě parenterálníchinjekcí. Při přípravě přípravků pro orální podávání se můžepoužívat obvyklých farmaceutických médií, jako je napříkladvoda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě kapalných pří-pravků pro orální podávání, jako jsou suspenze, sirupy, elixí-ry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kao-lin, mazadla, pojivá, desintegrační činidla apod., v případěprášků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledem na snadnost podávánípředstavují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotnovoudávkovači formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevnýchfarmaceutických nosičů. V přípavě parenterálních přípravků 32 bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň jako hlavnísoučást, přestože je možno přidávat i další přísady, napříkladpro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztoky je například možnopřipravovat za použití solného roztoku, roztoku glukózy, nebosměsi roztoku soli a roztoku glukózy, jako nosiče. Rovněž semohou připravovat injekční suspenze, v kterýchžto případechse používá vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V případě přípravků vhodných pro perkutánní podávání, obsahujenosič obvykle činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecíčinidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkolivjiných vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinekna pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na pokožkua/nebo mohou' usnadňovat přípravu těchto přípravků. Přípravkytohoto typu je možno podávat různými způsobu, například jakotransdermální náplasti, místní nánosy nebo jako mazání. Vzhle-dem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodných příprav-ků hodí spíše adiční soli sloučenin obecného vzorce I, než pří-slušné volné báze.

Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpra-covávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podá-vání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmemjednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumíoddělená jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsa-huje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypo-čítáno tak, aby se s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeu-tického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotková dáv-kovači forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotko-vých dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhova-ných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky,injekční roztoky a suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíceapod., a jejich násobky. Předložený vynález se také týká způsobu léčení virovýchchorob teplokrevných živočichů, který se vyznačuje tím, žese pacientům, kteří těmito chorobami trpí podává protivirově „ --i.'- 33 účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceutickyvhodné adiční soli s kyselinou nebo stereoisomerní formy. Odbor-níci v oboru léčení virových chorob jsou schopni snadno určitprotivirové účinné množství těchto sloučenin na základě výsledkůzkoušek, které jsou uvedeny v tomto popisu. Obecně se za účinnémnožství považuje množství od 0,1 do 200 mg/kg a zejména od1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požado-vanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávekrozložených ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčídávky je možno zpracovat na jednotkové dávkovači formy, kterénapříklad obsahují 1 až 1 000 mg a zejména 5 až 200 mg účinnésložky. Následující příklady blíže objasňují různé aspekty tohotovynálezu. Mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezuv žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, rozumějíse pod všemi díly, díly hmotnostní. Příklady provedení vynálezu A. Příprava meziproduktů Příklad 1 a) Roztok 2,6 dílu methyl 2-brom-3-nitrobenzoátu, 1,75 díluN-/(2-amino-l-methyl) ethyl/benzenmethanaminu a 1,06 dílu uhliči-tanu sodného v 8 dílech 1-butanolu se půl hodiny míchá při teplo-tě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se zředí 20díly vody. Produkt se extrahuje trichlormethanem (2 x 30 dílů)a spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek sepřevede na hydrochlorid. Produkt se odfiltruje, promyje 2-propa-nolem a vysuší. Získá se 3,4 dílu (89,5 %) methyl 2-((2-methyl--2- ( (fenylmethyl) amino) ethyl) amino) -3-nitrobenzoáthydrochloriduo teplotě tání 204°C (meziprodukt 1) . 34 b) Směs 3,8 dílu meziproduktu 1, 15 dílů 2N hydroxidu sod-ného a 4 dílů 2-propanolu se 1 hodinu míchá při teplotě zpětnéhotoku. Během refluxování se přidá roztok 3 dílů koncentrovanékyseliny chlorovodíkové a 5 dílů vody. Po ochlazení se vysráženýprodukt odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z kyselinyoctové. Získají se 3 díly (82 %) 2-(((2-methyl-2-((fenylmethyl)-amino)ethyl)amino)-3-nitrobenzoové kyseliny o teplotě tání227°C (meziprodukt 2). c) Směs 189,3 dílu meziproduktu 2, 400 dílů thionylchloridua 400 dílů methylbenzenu se 2 hodiny míchá při teplotě zpětnéhotoku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do 600 dílů methylbenzenu. Směs se neutralizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným.Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a zkoncentruje.Zbytek se nechá stát při teplotě místnosti. Sraženina se odfil-truje, promyje 2-propanolem a 1,11-oxybisethanem a vysuší. Získáse 123,5 dílu produktu. Matečný louh se odpaří a zbytek se pře-krystaluje z vroucího 2-propanolu. Produkt se odfiltruje přiteplotě místnosti, promyje 2-propanolem a 1,1'-oxybisethanem a vysuší. Získá se dalších 28 dílů produktu. Získané podílyse spojí a překrystaluje z ethanolu. Získá se 137 dílů (85 %)2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-9-nitro-4-(fenylmethyl)-1H-1,4--benzodiazepin-5-onu o teplotě tání 125°C (meziprodukt 3) . d) K míchané a refluxující suspenzi 14 dílů lithiumalumini-umhydridu ve 40 dílech benzenu a 50 dílech tetrahydrofuranu se přidá 20,2 dílu meziproduktu 3 ve 200 dílech tetrahydrofuranu.V míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje 2,5 hodiny.

Potom se směs ochladí na ledu a přidá se postupně voda, 15%hydroxid sodný a znovu voda. Výsledná směs se přefiltruje afiltrát se odpaří. Zbytek se společně odpaří se 40 díly methyl-benzenu, přičemž se získá 19,8 dílu (87,6 %) 9-amino-2,3,4,5-te-trahydro-3-methyl-4- (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu, kteréhose bez dalšího čištění použije v následujícím reakčním stupni(meziprodukt 4). ι_ Ώ ι ι - 35 - e) Směs 19,8 dílu meziproduktu 4 a 7,2 dílu močoviny sezahřívá na teplotu 210 až 220°C tak dlouho, dokud neustane pě-nění a vývoj plynného amoniaku. Potom se směs ochladí na 100°Ca přidá se 120 dílu 1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se de-kantuje od olejovitého zbytku, povaří s aktivním uhlím a pře-filtruje. Po ochlazení se filtrát zalkalizuje hydroxidem amon-ným a extrahuje trichlormethanem (75 a 150 dílů). Spojené extrak-ty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se trituruje ve 2--propanolu a potom překrystaluje z ethanolu a 4-methyl-2-penta-nonu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,5 dílu (11,5 %)4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(fenylmethyl)imidazo-/4,5,1-jk/- /1,4/benzodiazepin-2-(1H)-onu o teplotě tání 205°C (meziprodukt 5). f) Směs 8 dílů meziproduktu 5 v 80 dílech kyseliny octovése hydrogenuje na normálního tlaku a při teplotě 38°C v přítom-nosti 1 dílu palladia na aktivním uhlí (10%) . Po absorpci vypo-čteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do 75 dílů vody a směs se alkalizuje30 díly koncentrovaného hydroxidu amonného. Výsledná směs senechá vykrystalovat při teplotě místnosti. Produkt se odfiltru-je a překrystaluje z 2-propanolu, přičemž se získá 3,7 dílu(66,8 %) 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzo-diazepin-2-/lH/-onu o teplotě tání 190,5°C (meziprodukt 6). Příklad 2 a) K míchané a chlazené (-12°C) směsi 9,1 dílu 2-amino--3-nitrobenzoové kyseliny, 6,95 dílu methyl L-alfa-alaninmono-hydrochloridu, 13,5 dílu 1-hydroxy-lH-l,2,4-benzotriazolmono-hydrátu a 178 dílů tetrahydrofuranu se po částech přidá 5,05dílu N-methylmorfolinu a po 5 minutách 10,3 dílu N,N'-methan-tetrayl-bis-(cyklohexanaminu). Přidává se děje pod atmosférouargonu, V míchání se pokračuje 5,5 hodiny při -12°C a 15 hodinpři teplotě místnosti. Směs se 0,5 hodiny chladí na 0°C, potomse přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická 3'6 vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje shexanem. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 13,08 dílu(97,9 %) (-)-methyl (S)-2-((2-amino-3-nitrobenzoyl)amino)propa- noát o teplotě tání 132,9°C (meziprodukt 7). b) Směs 12,58 dílu meziproduktu 7, 3,50 dílu 10% palladio- vaného uhlí a 158 dílu ethanolu se hydrogenuje v Parrově auto-5 klávu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a tlaku 3,1 x 10 Pa.

Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se3 odpaří. Zbytek se míchá za sníženého tlaku (3,3 x 10 Pa) pri150°C po dobu 10 minut a při 202°C po dobu 40 minut. Po ochla-zení se pevná látka trituruje s ethanolem. Produkt se odfiltru-je, promyje ethanolem a 1,1'-oxybisethanem a vysuší. Získá se5,58 dílu (57,7 %) (+)-(S)-9-amino-3,4-dihydro-3-methyl-lH-l,4- -benzodiazepin-2,5-dionu (meziprodukt 8). c) K suspenzi 5,55 dílu lithiumaluminiumhydridu ve 154,5dílu 1,4-dioxanu se přidá 5,00 dílu meziproduktu 8 pod argono-vou atmosférou. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem,ochladí se na 10°C a potom se k ní postupně přidá 5,55 díluvody, 9,16 dílu 15% hydroxidu sodného a 16,65 dílu vody. Výsled-ná směs se 2 hodiny míchá a potom přefiltruje. Sraženina sepromyje 178 díly horkého tetrahydrofuranu a 133 díly horkéhodichlormethanu. Spojené filtráty se vysuší, přefiltrují a odpa-ří. Zbytek se vlije do roztoku 7,36 dílu N-methylmorfolinu ve 133 dílech dichlormethanu. Celá směs se přikape k roztoku4,82 dílu trichlomethyl chlorformiátu ve 160 dílech dichlor-methanu při teplotě 0°C a pod proudem argonu. V míchání při0°C se pokračuje 10 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnostia odpaří a ke'zbytku se přidá 70 dílů vodného 15% roztoku 1,4-dioxanu. Směs se zahřívá 45 minut na parní lázni v proududusíku, ochladí se a extrahuje dichlormethanem (2. x 66,5 dílu).Vodná vrstva se přefiltruje a zalkalizuje koncentrovaným roz-tokem hydroxidu amonného. Sraženina se odfiltruje, promyje chlad-nou vodou, vysuší a trituruje s 2-propanolem (2 x). Získá se 37 1,59 dílu (32,1 %) (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo-/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2-/lH/-onu o teplotě tání 206,5°C(meziprodukt 9).

Podobným způsobem se také připraví (+)-(S)-4,5,6,7-tetra-hydro-5,8-dimethylimidazo/4,5,l-jk//l,4/-benzodiazepin-2-/lH/--on o teplotě tání 207,8°C (meziprodukt 10). d) Směs 1,50 dílu meziproduktu 9, 1,11 dílu brommethyl-cyklopropanu, 1,18 dílu uhličitanu sodného, 1,22 dílu jodidudraselného a 28,2 dílu N,N-dimethylformamidu se 24 hodin zahří-vá pod argonovou atmosférou na 85°C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstvase oddělí, promyje 3N hydroxidem sodným a nasyceným roztokemchloridu sodného, vysuší,-přefiltruje a odpaří. Ke zbývajícímuoleji se přidá 3,95 dílu acetonitrilu. Směs se 1 hodinu chladína 0°C, produkt se odfiltruje, promyje acetonitrilem a dálečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid : : ethanol, 97 : 3). Z požadované frakce se odpaří eluční činid-lo. Získá se 0,77 dílu (40,5%) (+)-(S)-6-(cyklopropylmethyl)- -4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo-/4,5,l-jk//l,4/-benzodiaze-pin-2/lH/onu o teplotě tání 115,9°C (meziprodukt 11). e) K míchané a chlazené (-60 až -50°C) koncentrované kyseliny dusičné (45,3 dílu) se po částech přidá 2,75 dílu mezipro-duktu 11 pod atmosférou argonu. Po získání čirého roztoku se v míchání a chlazení pokračuje ještě půl hodiny. Reakční směsse pomalu vlije do 400 dílů ledové vody a výsledná směs se zalkalizuje uhličitanem sodným na pH 8. Vysrážený produkt se odfil-truje a 16 hodin suší za vakua při teplotě 50°C. Získá se 0,5dílu (15,6 %) směsi (S)-6-(cyklopropylmethyl)-4,5,6,7-tetra-hydro-5-methyl-9-nitroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2-/lH/onu a jeho 8-nitroisomeru (75 : 25) (meziprodukt 12). f) K refluxující směsi 1,03 dílu hydrazinmonohydrátu, 23,7 dílu methanolu a 0,15 dílu Raneyova niklu se po částech 38 přidá 0,5 dílu meziproduktu 12. Směs se 20 minut refluxuje,potom se ochladí, přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpa-ří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenkévrstvě (eluční činidlo: dichlormethan : methanol, 90 : 10). Z čistých frakcí se odpaří eluční činidlo, zbytek se 16 hodinsuší za vakua při 50°C. Získá se 0,17 dílu (39,0 %) ( + )-(S)- -9-amino-6-(cyklopropylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimida-zo/4,5,1-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/onu o teplotě tání 188,7°C, /<£ /p = +13,4° (koncentrace = 0,50 % v trichlormethanu) (mezi-produkt 13) . t g) K refluxující směsi 1,6 dílu Raneyova niklu, 15,48 díluhydrazinmonohydrátu a 158 dílů methanolu se po částech přidá12,4 dílu meziproduktu 12. Směs se 20 minut refluxuje, ochladíse a přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří. Zbytek setrituruje v acetonitrilu a potom vyjme do trichlormethanu. Roz-tok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek sepřekrystaluje z acetonitrilu. Matečný louh se přefiltruje aodpaří a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií(silikagel, dichlormethan : methanol s obsahem 10% hydroxiduamonného, 99 : 1 až 97 : 3 až 95 : 5). Z požadovaných frakcíse odpaří eluční činidlo a zbytek se 16 hodin suší při 50°C. Získá se 1,25 dílu (11,2 %) (+)-(S)-8-amino-6-(cyklopropylmethyl)- -4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo/4,5,1-jk//1,4/-benzodiazepin--2/lH/onu o teplotě tání 206°C, /c^/^= i 4,5° (c = 0,44 % vmethanolu) (meziprodukt 14) . Příklad 3 a) Směs 41,49 dílu 6-chlor-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dionua 31,40 dílu methyl L-alfa-alaninmonohydrochloridu ve 108 dílechpyridinu se 10 hodin refluxuje pod atmosférou argonu. Reakčnísměs se ochladí a potom 12 hodin míchá při teplotě místnosti.Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a trituruje v ethanolu.Produkt se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se24,77 dílu (52,5 %) (S)-7-chlor-3,4-dihydro-3-methyl-lH-l,4- -benzodiazepin-2,5-dionu (meziprodukt 15). 39 b) K ochlazené (0°C) kyselině dusičné (142 dílů) se po částech přidá 24,55 dílu meziproduktu 15 pod atmosférou argonu.Směs se 3,5 hodiny chladí na 0°C a potom se pomalu přidá zamíchání ke 450 dílům ledu. Sraženina se odfiltruje, propláchnevodou a vysuší přes noc při teplotě místnosti. Získá se 27,84dílu (93,9 %) (S)-7-chlor-3,4-dihydro-3-methyl-9-nitro-lH-l,4- -benzodiazepin-2,5-dionu (meziprodukt 16). c) K ochlazené , (0°C) suspenzi 18,2 dílu lithiumaluminium-hydridu ve 261 dílech 1,2-dimethoxyethanu se po částech přidá16,14 dílu meziproduktu 16 pod atmosférou dusíku. Směs se míchá2 hodiny pro 0°C a 40 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se ochladí na 0°C a přidá se ke směsi 18,2 dílu vody, 48,1 dílutetrahydrofuranu, 21,1 dílu 15% hydroxidu sodného a 54,6 díluvody. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom sepřefiltruje. Sraženina se refluxuje 5 minut v tetrahydrofuranua znovu se odfiltruje. Spojené filtráty se vysuší, přefiltrujía odpaří a zbytek se rozpouští ve 399 dílech dichlormethanu.Roztok se vysuší, přefiltruje a smíchá s 18,2 dílu N-methyl-morfolinu. Výsledná směs se přikape ke směsi 11,9 dílu trichlor-methyl chlorformiátu a 665 dílů dichlormethanu při teplotě 0°Ca pod atmosférou argonu. Výsledná směs se odpaří a zbytek sevyjme do 150 ml směsi vody a 1,4-dioxanu 85 : 15. Směs se 2hodiny zahřívá pod dusíkem na parní lázni. Po ochlazení se pev-ná látka odfiltruje a rozpustí v 80 dílech vody. Roztok se zalka-lizuje hydroxidem amonným a 45 minut míchá. Produkt se odfiltru-je a překrystaluje postupně z acetonitrilu a 2-propanolu. Získáse 2,28 dílu (16 %) (+)-(S)-9-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-imidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2/lH/onu o teplotě tání202,2°C, /ί£/ρθ= + 72,6° (koncentrace = 0,98 % v methanolu)(meziprodukt 17).

Podobným způsobem se také připraví 4,5,6,7-tetrahydro-5,9-dimethylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/on o teplotětání 199,2°C (meziprodukt 18). 40 Příklad 4 a) K homogennímu roztoku 8,42 dílu (S)-2-aminopropanamidmo-nohydrobromidu, 12,26 dílu octanu sodného a 79 dílů methanolu se přidá 10,96 dílu 2,6-dichlor-3-nitrobenzaldehydu a po půlhodině směs 3,77 dílu natriumkyanotrihydroborátu a 7,9 dílumethanolu. Výsledná směs se 45 minut míchá při teplotě místnostiPo okyselení na pH 1 3N kyselinou chlorovodíkovou se v míchánípřes noc pokračuje. Reakční směs se odpaří a zbytek se zalkali-zuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produktse extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 10,29dílu (70,7 %') (S) -2-( ( (2,6-dichlor-3-nitrof enyl) methyl) amino) - propanamidu (meziprodukt 19) . b) Směs 10,03 dílu meziproduktu 19, 348 dílů 1,2-dimethoxy-ethanu a 92,5 dílu roztoku boranového komplexu s tetrahydrofura-nem v tetrahydrofuranu o koncentraci 1 M se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Ke směsi sepomalu přidá 142 dílů methanolu a 180 ml 3N kyseliny chlorovo-díkové a v míchání se pokračuje přes víkend. Reakční směs sezalkalizuje 200 ml 3N hydroxidu sodného a potom odpaří. Zbytekse extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se refluxuje ve směsi 3,0 dílu octanu sodnéhoa 81 dílů 1-butanolu po dobu 3 dnů pod atmosférou argonu. Roz-pouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roz-tok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se dvakrát přečistí sloup-covou chromatografií typu flash (silikagel, dichlormethan : me-thanol, 99 : 1). Z požadované frakce se odpaří eluční činidloa zbytek se převede v methanolu na (E)-2-butendioátovou sůl. Sůl se odfiltruje (první frakce) a matečný louh se odpaří. Zby-tek se chromatografuje a také převede na sůl (druhá frakce).

Na spojené frakce se působí směsí dichlormethanu a 3N hydroxidusodného, aby se uvolnila báze. Získá se 3,73 dílu (45,0 %) (S)-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-9-nitro-lH-l,4-benzo-diazepinu (meziprodukt 20). 41 c) K 1,89 dílu meziproduktu 20 se pod argonem přidá 1,24 dílu uhličitanu sodného, 1,30 dílu jodidu draselného a roztok1,46 dílu l-brom-3-ethyl-2-pentenu v 17,86 dílu N,N-dimethyl-formamidu. Směs se míchá přes noc a zbytek se vyjme do 1,1'-oxy-bisethanu. Výsledná směs se promyje vodou a nasyceným roztokemchloridu sodného,'vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 2,67dílu (100 %) (S)-6-chlor-4-(3-ethyl-2-pentenyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-3-methyl-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepinu (meziprodukt 21).

Podobným způsobem se také připraví (S)-6-chlor-4-(2-cyklo-pentylidenethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-9-nitro-lH-l,4--benzodiazepin (meziprodukt 22) . d) K ochlazené (0°C) směsi 1,16 dílu lithiumaluminiumhydri- du a 26,7 dílu tetrahydro-furanu se pod argonem přikape roztok2,57 dílu meziproduktu 21 ve 40,05 dílu tetrahydrofuranu. Výsled-ná směs se půl hodiny míchá při 0°C, jednu hodinu při teplotěmístnosti a 8 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se pomalupřidá 1,16 dílu vody, 1,16 ml 3N hydroxidu sodného, 3,48 díluvody a 35,6 dílu tetrahydrofuranu. Směs se půl hodiny míchá,sraženina se odfiltruje a promyje horkým tetrahydrofuranem.Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormetha-nu. Vzniklý roztok se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se2,41 dílu (100 %) (S)-6-chlor-4-(3-ethyl-2-pentenyl)-2,3,4,5- -tetrahydro-3-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-9-aminu (meziprodukt23) .

BÍ

e) K refluxující směsi 0,31 dílu Raneyova niklu, 2,3 dílumeziproduktu 22 a 71,1 dílu methanolu se pod argonem přikape2,12 dílu hydrazinmonohydrátu. Směs se půl hodiny refluxuje,potom se odpaří a zbytek se rozpustí v 1,1'-oxybisethanu. Roz-tok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného,vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 2,04 dílu (97,2 %) (S)-6-chlor-4-(2-cyklopentylidenethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3--methyl-lH-1,4-benzodiazepin-9-aminu (meziprodukt 24).

; ·

42 Příklad 5

Směs 4,0 dílu sloučeniny 2, 46,2 dílu fosforylchloridua 1,30 dílu uhličitanu sodného se 18 hodin zahřívá na 85°C,přičemž v průběhu této doby se jí probublává dusík. Přebytekfosforylchloridu se odstraní a ke zbytku se postupně přidá100 dílů vody, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanusodného a 266 dílů dichlormethanu. Vodná vrstva se oddělí areextrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vy-suší, přefiltrují a odpaří. Získá se 1,90 dílu (44,9 %) (S)-2,9-dichlor-6-(3-ethyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5--methylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepinu (meziprodukt 25).

Podobným způsobem se sloučenina 20 převede na (+)-(S)--2,9-dichlor-6-(2-cyklopentylidenethyl)-4,5,6,7-tetrahydro--5-methylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin (meziprodukt 26). Příklad 6 K ochlazenému (-78°C) roztoku 1,23 dílu sloučeniny 18v 93,1 dílu dichlormethanu se pod argonem postupně přidá 1,38dílu anhydridu kyseliny trifluoroctové, po 10 minutách 0,79dílu 2,6-dimethylpyridinu a po 15 minutách 23,1 ml roztoku ky-seliny chlorovodíkové v 1,1'-oxybisethanu o koncentraci 0,8N.Výsledná směs se nechá 15 minut stát a potom se nalije do na-syceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstvase oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 1,61 dílu(100 %) (S)-2,8-dichlor-6-(3-ethyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetra- hydro-5-methylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepinu (mezipro-dukt 27) . 3. Příprava finálních sloučenin Příklad 7

Ke směsi 1,00 dílu meziproduktu 6, 0,782 dílu uhličitanusodného, 0,816 dílu jodidu draselného a 94 dílů N,N-dimethyl- .. ·:··ί

Í'v'-S i·:·.';

- 43 ~ formamidu se přidá 1,18 dílu 2,3-dibrompropenu pod atmosférouargonu. Výsledná směs se 5 hodin zahřívá na 65 až 70°C, stálepod argonem,a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlor-methan a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Spo-jené vodné vrstvy se reextrahují dichlormethanem. Spojené orga-nické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného,vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí v refluxujícímacetonitrilu a po ochlazení dvakrát překrystaluje. Produkt seodfiltruje, promyje chladným acetonitrilem a za vakua vysušípři 82°C. Získá se 0,762 dílu (48,1 %) 6-(2-brom-2-propenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin--2/lH/onu o teplotě tání 150,0°C (sloučenina 1). Příklad 8

Ke směsi 1,50 dílu meziproduktu 10, 0,77 dílu uhličitanusodného a 9,4 dílu N,N-dimethylformamidu se přidá 1,47 dílu l-brom-3-ethyl-2-pentenu. Směs se 1,5 hodiny zahřívá na 60°Ca po ochlazení se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organickávrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se pře-krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, promyje chlad-ným acetonitrilem a odpaří. Získá se 0,93 dílu (43,0 %) (+)—(S)— -6-(3-ethyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5,8-dimethylimidazo-/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/onu o teplotě tání 117,3°C, = + 4,9° (koncentrace = 1,0 % v methanolu) (sloučenina 5). Příklad 9 K míchanému roztoku 0,32 dílu meziproduktu 13 ve 26,7 dílutetrahydrofuranu se přidá 0,093 dílu acetylchloridu. V mícháníse 16 hodin pokračuje při teplotě místnosti. Reakční směs seodpaří a zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanusodného. Produkt' se extrahuje trichlormethanem a extrakt sevysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií typu flash (silikagel, dichlormethan : methanol,100 : 0 až 97 : 3). Z požadované frakce se odpaří eluční činidloa zbytek se 16 hodin suší za vakua při 50°C. Získá se 0,18 dílu 44 (47,7 %) (+) -(S)-N-(6-(cyklopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7-hexahydro- -5-methyl-2-oxoimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-9-yl)acetami-du o teplotě tání 243,9°C, /(X/^ =+15,1° (koncentrace = 0,43 %v methanolu) (sloučenina 8) . Příklad 10

Směs 1,90 dílu meziproduktu 25, 1,50 dílu thiomočovinya 39,5 dílu ethanolu se refluxuje po dobu 16 hodin. Reakčnísměs se odpaří a zbytek se vyjme do směsi 180 dílů ethylacetátu,50 dílu vody a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sod-ného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefil-truje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiíflash (silikagel, hexan : ethylacetát, 8 : 1 až 4 : 1). Z poža-dované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se v ethanolupřevede na hydrochlorid. Získá se 1,74 dílu (83,4 %) (-)-(S)- -9-chlor-6-(3-ethyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-imidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/thionmonohydrochloriduo teplotě tání nad 280°C (za rozkladu), /<Χ/^ = -32,7° (koncen-trace =1,0 % v methanolu) (sloučenina 7). Příklad 11 K ochlazené (0°C) směsi 0,75 dílu trichlormethyl chlorfor-miátu a 33,2 dílu dichlormethanu se pod argonovou atmosféroupomalu přidá roztok 2,39 dílu meziproduktu 23 ve 33,2 dílu di-chlormethanu. Směs se půl hodiny míchá při 0°C a potom se přidánasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstvase oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan : methanol,98,5 : 1,5) . Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo azbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltrujea vysuší. Získá se 1,12 dílu (44,1 %) (+)-(S)-8-chlor-6-(3-ethyl- -2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo/4,5,1-jk//1,4/-benzodiazepin-2/lH/onu o teplotě tání 156,8°C, /<Χ·/θθ= + 7,15° (koncentrace = 0,1 % v methanolu) (sloučenina 18). 45 Příklad 12 1,60 dílu meziproduktu 27, 31,6 dílu ethanolu a 3,37 díluthiomočoviny se smíchá pod argonem a refluxuje přes noc. Rozpouš-tědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 1,1'-oxybisethanu. Roztokse promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se dvakrátpřečistí sloupcovou chromatografií flash (silikagel, dichlorme-than : methanol, 99 : 1). S požadované frakce se odpaří elučníčinidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt seodfiltruje a vysuší. Získá se 0,55 dílu (42,6 %) (+)-(S)-8-chlor- -6-(3-ethyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo-/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/thionu o teplotě tání 113,5°C, / aC/^ = + 0-,907° (koncentrace = 0,1 % v methanolu) (sloučeni-na 19) . Příklad 13 1,0 dílu meziproduktu 24, 17,8 dílu tetrahydrofuranu a0,71 dílu 1,1'-karbonothionylbis(lH-imidazolu) se pod argonemsmíchá a refluxuje po dobu půl hodiny. Rozpouštědlo se odpaří,a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok se pro-myje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií flash (silikagel, dichlormethan : : methanol, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činid-lo a zbytek se překrystaluje z methanolu. Produkt se odfiltrujea vysuší. Získá se 0,50 dílu (43,9 %) (+)-(S)-8-chlor-6-(2-cyklo- pentylidenethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo/4,5,1-jk/-/1,4/benzodiazepin-2/lH/thionu o teplotě tání 203,4°C, / =+15,44° (koncentrace = 1 % v DMF) (sloučenina 22). Příklad 14 A ·

Ke směsi 0,33 dílu trichlormethyl chlorformiátu a 20 dílů dichlormethanu se pod argonem přidá 1,0 dílu meziproduktu 24 a přikape se roztok 0,66 dílu N-methylmorfolinu ve 20 dílech dichlormethanu. Směs se míchá půl hodiny při 0°C, potom se 46 přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směsse hodinu míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddě-lí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií flash (silikagel, dichlormethan : methanol, 98 : 2). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse ve 2-propanolu převede na hydrochlorid přídavkem l,l'-oxybis-ethanu nasyceného chlorovodíkem. Po ochlazení se sůl odfiltrujea vysuší. Získá se 0,31 dílu (25,7 %) (-)-(S)-8-chlor-6-(2-cyklo- pentylidenethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo/4,5,1-jk/-/1,4/benzodiazepin-2/lH/onmonohydrochloridu o teplotě tání 220,0°C,/*/2° = -23,91° (koncentrace = 0,1 % v methanolu) (sloučenina 23). Všechny sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 se při-praví způsoby popsanými v příkladech 7 až 14, jak je to uvedenove sloupci Př.č. •:1 -.1 - 47 -

Tabulka 1

HN

N

N CH3 R* S1-, č. Př. č. X R1 R4 R5 Fyzikální vlastnosti 1 7 0 -CH2-C(Br)=CH2 H H t.t. 150,0°C 2 8 0 -CH2-CH=C(C2H5)2 a H t.t·. 239,4°C/(-)(S)/HCl 25 (“ÍD 1%CH3OH ='7í9° 3 8 0 -ch2-ch=chci a H 145,7°C/(-)[S(E)] 25 M D 0,5%CHCl3 ’17í0° 4 8 0 -ch2-ch=chci- a H tX 141r2°C/(+)[S(Z)] 25 0,5%CHCl3 = +35>6° 5 8 0 -CH2-CH=C(C2H5)2 H ch3 t.t-117,3°C/(+)(S) Md 1%CH3OH= ^19° 6 7 0 -CH2-CH=C(C2H5)2 ch3 H t.t. 103,0°C/(±) 7 10 s -CH2-CH=C(C2H5)2 a H t.t.->280°C/(-)(S)/HCl 1%CH3OH = ’32»7° 8 9 0 -CH2-c.C3H5 ch3conh- H t.t. 243,9°C/(+)(S) 25 Wd 0,43%CH3OH=+15«10 9 7 0 -CH2-CH=C(C1)2 a H t.t. l51,7°C/(+)(S) 1%CH3OH = +12'8° 10 8 0 -CH2-CH=C(C3H7)2 a H t.t. 200,5°C/(-)(S)/HCl 25 1%CH3OH = '8/2° 11 9 0 -CH2-c.C3H5 H CH3CONH- t.t. ?27,6°C/(-)-(S) 25 0;44%CH3OH ='l»8° 48

Sl. č. Př. č. X R1 R4 r5 Fyzikální vlastnosti 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 7 8 7 8 7 7 11 12 8 10 13 0 0 0 0 0 0 0 s 0 s s -(CH2)2-S-CH2-CH(CH3)2 -CH2-CH=c.C6H10 -(CH2)2-S(O)-C6H5 -CH2-CH=C[CH(CH3)2]2 -(CH2)2-S-(CH2)2-CH(CH3)2 -(CH^-S-C^n -CH2-CH=C(C2H5)2 -CH2-CH=C(C2H5)2 -CH2-CH=c.C5H8 -CH2-CH=c.C5H8 -CH2-CH=c.C5H8 a a a a a a H H a a H h H H H H H a a H H a t:t.l30,6°C/(-)-(S) 25 0,81%CH3OH = ’4/7° t .t.216,6°C/(-)-(S)/HCl 25 Md 1%CH3OH = '7'4° t.t. 208,0°C/(+)-(S)/HCl 0,1%CH3OH = +26'5° t.t. 205,8°C/(-)-(S)/HCl [a]D 1%CH3OH = A0“ t.t. 193,0°C/(+)-(S)/HCl 20 Md ο;ι%(:η3οη = +3/"° t.t.202,0°CZ(+)-(S)/HCl. 1/2CH3CH(OH)CH3 25 [ab 0,98%CH3OH = +6/4° t.t. 156,8°C/(+)-(S) 20 0mdo.i%ch3oh = +7>15° t.t. 113,5°C/(+)-(S) 20 (“Ip 0,1%CH3OH = +OI91° t.t. iO9,3°C/(+)-(S) [<χ]*ζ = +7,4’ t.t.l45,0°C/(+)-(S) 25 0,69%CH3OH “ +9,56° t.t.203,4°C/(+)-(S) [®1ρ 1%DMF ~ +1½44° 49

Sl. č. Př. č. X R1 R4 R5 Fyzikální vlastnosti 23 14 0 -CH2-CH=c.C5H8 H a t.t.220,0°C/(-)-(S).HCl MdO^oCHjOH = '23^° 24 13 s -ch2^CHi ch3 H a t.t.l51,9°C/(+)-(S) 25 0,96%CHCl3 = +9/17° * : CH2CI2 / CH3OH / NH4OH (100:5:0.5)C. Farmakologický příklad Příklad 15

Pro "in vitro" hodnocení činidel působících proti HIVse používá rychlého, citlivého a automatizovaného zkušebníhopostupu. Jako cílové buněčné linie se používá linie T-4 buněktransformovaných HIV-1 (MT-4), o níž je známo z dřívější doby(Koyanagi a další, Ing. J. Cancer, 36, 445 - 451, 1985), že jevysoce susceptibilní a permisivní vůči HIV infekci. Jako ko-nečného bodu se používá inhibice cytopatického efektu vyvola-ného HIV. Prostřednictvím redukce 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) "in šitu" se měří života-schopnost jak buněk infikovaných HIV, tak kontrolních neinfi-kovaných buněk. Tato redukce se sleduje spektrofotometricky. 50% cytotoxická dávka (CDj-θ v /Ug/ml) je definována jako kon-centrace sloučeniny, která sníží absorbanci neinfikovaného kon-trolního vzorku o 50 %. Procentická ochrana dosažená zkoušenousloučeninou u buněk infikovaných HIV se vypočítá z následující-ho vzorce. (odT>hiv - (odc>hiv (%) (οε,(?μοοκ “ (01\?Ηΐν kde ÍODT)představuje optickoukoncentraci zkoušenéváných HIV, hustotu naměřenou při dané sloučeniny v buňkách infiko- - 50 - (ODc)hiv představuje optickou hustotu naměřenou u kontrolníchneošetřených buněk infikovaných HIV, (od<?mock představuje optickou hustotu naměřenou u kontrolníchneošetřených a neinfikovaných buněk. Všechny hodnoty optické hustoty se stanovují při 540 nm. Dávka,se kterou se dosáhne 50% ochrany, podle shora uvedeného vzorce,je definována jako 50% účinná dávka (ΕΏ^θ v ^ug/ml) . PoměrCDj-θ ku ED^q definuje index selektivity (SI) .

Tabulka 2 50% cytotoxická dávka (CD^g), 50% účinná dávka (Εϋ^θ) a indexselektivity (SI)

Sloučenina číslo DC50(/ug/ml) ED50(/Ug/ml) SI 2 nad 10 0,032 nad 312 5 14,3 0,038 370 7 5,2 0,006 850 D. Příklady přípravků Příklad 16

Orální roztok 9 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátuse rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku -se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny apotom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající - 51 - částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolua 31 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodnésoli sacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 ml angreštovéesence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidáse voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok obsahující5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok senaplní do vhodných nádob. Příklad 17

Kapsle 20 g účinné složky, 6 g natriumalurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stea-ranu hořečnatého se spolu - intenzívní promíchá. Výslednou směsíse naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichžkaždá obsahuje 20 mg účinné složky. Příklad 18

Povlečené tablety Příprava jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobuse spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natrium- (R) dodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90 ) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se prošije, vysušía znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózyAvicela 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex).Výsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety.Získá se 10 000 tablet, z nichž každý obsahuje 10 mg účinnésložky. 52

Povlékání K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG^) v 75 mldenaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy(Ethocel 22 cps ') ve 150 dichlormethanu. Potom se přidá 75 mldichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 gpolyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormetha-nu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 mlkoncentrované barvivové suspenze (Opasspray K-l-2109 ) a vý- sledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím za-řízení povlečou vznikou směsí. Příklad 19

Injekční roztok 1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxy-benzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Poochlazení na asi 50°C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné,0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladína teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do ob-jemu 1 litru. Získá se roztok obsahující 4 mg účinné složkyv ml. Roztok se sterilizuje filtrací (USP XVII str. 811) a na-plní do sterilních zásobníků.

Claims (8)

1. I

   1. Tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-(thi)ony óbefcftSSftP , xzaiyNXAOudi ( av$0 PATENTOVÉ NÁROKY -l!$d vzorce I

   (i)

   a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami nebostereochemicky isomerní formy, kdeX představuje kyslík nebo síru; r! představuje zbytek vzorce a-1, a-2, a-3 nebo á-4 R7 —Alk—C=C R6 X*8 (a-1); R10 -Alk-C=C^:H2)n Ř> M (a-2); Á-XRl2 -Alk-C (CH2)n (a-3) ořH Ίί11 —Alk—S(O)m—R 13 (a-4); Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku; Ύ 8 R a R nezávisle představuje vždy vodík, halogen, cyklo- alkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, 2,2,2- -triflourethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popří- padě substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; - II - R představuje vodík, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomyuhlíku; rIO představuje vždy atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4atomy uhlíku, přičemž jednotlivé zbytky R10 jsouna sobě nezávislé; nebo oba zbytky R^ mohou dohro-mady tvořit alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; n znamená číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6; R11 představuje vodík nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku;12 R představuje vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, „ v „ 12pncemz jednotlivé zbytky R jsou na sobe nezávisle; 12 nebo oba zbytky R mohou dohromady tvořit alkandiyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; m znamená číslo 0, 1 nebo 2; 13 v R představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aryl-methyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cyklo-alkylalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovéčásti a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; 2 R představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; 3 R představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; 4 5 R a R nezávisle představuje vždy vodík, alkyl s 1 až 6 atomyuhlíku, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, hydroxy,alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, mono- nebo dialkylami-no s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylovýčh zbytků,alkylkarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částinebo arylkarbonylamino; a pod pojmem aryl se rozumí fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboruzahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, hydroxy,alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, nitro a trifluormethyl; - III - přičemž, když a R$ jsou odlišné od alkylkarbonylamino- skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylkarbo- nylaminoskupiny, pak je odlišný od alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. .45
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde každý ze symbolů R a Rnezávisle představuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen,kyano, nitro, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomyuhlíku, nebo alkylkarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde X představuje kyslíka ostatní symboly mají shora uvedený význam.
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde X představuje síru aostatní symboly mají shora uvedený význam.
5. 5. Sloučeniny podle nároku 3 nebo 4, kde R^ představujezbytek vzorce a-1, kde každý ze symbolů R a R nezávisle před-stavuje cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl neboalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo R1 představuje zbytek vzorce a-3, kde n znamená číslo 2 nebo 3 a uhlíkový atom nesoucí zbytek2 R má (S)konfiguraci.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-(S)-8-chlor--6-(3-ethyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo-/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/thion.
7. 7. Antivirální přípravek obsahující farmaceuticky vhodnýnosič a jako účinnou složku antivirálně účinné množství slou-čeniny podle kteréhokoliv z nároku 1 až 6. - IV -
8. 9. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků1 až 6 , vyznačující se tím, že se a) kondenzuje 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepinobecného vzorce II

   (II) 1 2 3 4 5 kde R , R , R , R a R mají význam uvedený u obecného vzor-ce I , s reakčním činidlem obecného vzorce III L-C(=X)-L (III) kde L představuje reaktivní odstupující skupinu a X znamenákyslík nebo síru, v prostředí rozpouštědla, které je inertnívůči reakci; b) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin obec-ného vzorce IV

   (IV) kde r!, R3, r3, r^ a R^ mají význam uvedený u obecného vzor-ce I a Σθ představuje reaktivní odstupující skupinu, necháreagovat s reakčním činidlem obecného vzorce V M2-x (V) kde X má význam uvedený u obecného vzorce I, v rozpouštědle,které je inertní vůči reakci, nebo v přítomnosti přebytkureakčního činidla obecného vzorce V a popřípadě v rozpouštědle,které je inertní vůči reakci; c) meziprodukt obecného vzorce VI

   (VI) 2 3 4 kde R , R , R ace I, N-alkyluje r5 a X mají význam uvedený u obecného vzor-reakčním činidlem obecného vzorce VII R^-W (VII) kde W představuje reaktivní odstupující skupinu a R^ má vý-znam uvedený u obecného vzorce I, v prostředí rozpouštědla,které je inertní vůči reakci; d) meziprodukt obecného vzorce VI

   (VI) kde R^, r3 r r^ , R^ a X mají význam uvedený u obecného vzorceI, reduktivně N-alkyluje ketonem nebo aldehydem obecnéhovzorce VIII (VIII) VI 1—b kde Rx představuje geminální dvojmocný zbytek odvozenýod sloučeniny obecného vzorce R1 a-H, v níž jsou dva gemi-nální vodíkové atomy nahrazeny skupinou =0 a R^ a předsta-vuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substi-tuován arylem; cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo zbytekvzorce a-3, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci,za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a

   kde r! a představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,která je popřípadě substituovaná arylem; cykloalkylskupinuse 3 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce a-3, definovanýu obecného vzorce I a atom uhlíku zbytku R^ a sousedící satomem dusíku nesoucím zbytek R , obsahuje alespoň jedenatom vodíku; e) sloučenina obecného vzorce I-b-1

   12 3 4 5 x kde R , R , R , R a R mají význam uvedený u obecného vzor- ce I, thionuje pentasulfidem fosforečným v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-b-2 - VII - f

   kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam; f) tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin obecného vzor-ce IX

   (IX) kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzor-ce I, thiuje elementární sírou za zvýšené teploty, za vznikusloučeniny obecného vzorce I-b-2; g) 9-nitrobenzodiazepin obecného vzorce X

   (X) kde r\ R2, R3, R4 a R3 mají význam uvedený u obecného vzor-ce I, redukuje a thiokarbonyluje v přítomnosti sulfidu alka-lického kovu nebo sirovodíku, a sirouhlíku, za vzniku slouče-niny obecného vzorce I-b-2; 1 - VIII - h) benzimidazol obecného vzorce XI

   (XI) kde r\ , R^, R^, R^ a X mají význam uvedený u obecnéhovzorce I a W představuje reaktivní odstupující skupinu, cykli-zuje v prostředí rozpouštědla, které je inertní vůči reakci,popřípadě v přítomnosti báze a popřípadě při zvýšené teplotě, načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I převedou nasvé terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami zpra-cováním s kyselinou nebo se naopak jejich adiční soli s kyselinoupřevedou působením alkálie na volné báze a/nebo se připravíjejich stereochemicky isomerní formy. MP-571-91-Če