CS25091A3 - 3-piperidino-4-hydroxychromanone derivatives with protective effect on nerve system - Google Patents

3-piperidino-4-hydroxychromanone derivatives with protective effect on nerve system Download PDF

Info

Publication number
CS25091A3
CS25091A3 CS91250A CS25091A CS25091A3 CS 25091 A3 CS25091 A3 CS 25091A3 CS 91250 A CS91250 A CS 91250A CS 25091 A CS25091 A CS 25091A CS 25091 A3 CS25091 A3 CS 25091A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
yield
atom
compound
mmol
Prior art date
Application number
CS91250A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd William Butler
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS25091A3 publication Critical patent/CS25091A3/cs
Publication of CZ286218B6 publication Critical patent/CZ286218B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- r—
'J
,7J JLbt> -77/
Cl FV> 3-.ťiperidino-4-hydroxychromanové deriváty s ochranným účinkemna nervový systém
Oblast techniky
Tento vynález je zaměřen na 3-piperidino-l-chroma-nolové deriváty s ochranným účinkem na nervový systém (s an-tiischemickým a excitačním blokujícím účinkem na aminokyse-linové receptory), stejně jako na jejich analogy, vyjádřenédéle uvedeným obecným vzorcem I, jejich farmaceuticky přija-telné soli, způsob použití těchto sloučenin při ošetřovánímrtvičného záchvatu nebo degenarativních chorob centrálníhonervového systému, jako je Alzheimerova choroba, Huntingto-nova choroba a Parkinsonova choroba, a určitých meziproduktůpotřebných pro jejich výrobu.
Dosavadní stav techniky
Ifenprodil je racemická sloučenina, tak zvanádl-erythro-sloučenina, která má relativní stereoche-
mický vzorec A
a je dodávána na trh jako hypotenzní prostředek. Stejné použití 2 má řada velmi blízkých analoga (Carron a kol., U3 patent č. 3 5Θ9 164, Carron a kol., Drug Res., 21, 1992-1999 /1971/). V nedávné době bylo zjištěno, že ifenprodil má antiischemic-ký a excitační blokující účinek na aminokyselinové receptory(Gotti a kol., J, Pharm. Sxp. Therap., 247, 1211-1221 /1988/,Carter a kol., J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1222-1232 /1988/)0 této problematice také pojednává zveřejněná evropská pa-tentová přihláška č. 322 361 a francouzský patent č. 2 546 166. Cílem, který v podstatě splňuje tento vynález, by-lo najít sloučeniny, které mají v dobrém rozsahu ochrannýúčinek na nervový systém a současně mají snížený nebo bezvýz-namný hypotenzní účinek. V US patentu č. 3 294 804 také bylo publikováno, žeurčité strukturně blízké l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidi-no)-l-propanoly jsou vhodné jako analgetika. 1- [4-(Amino- ahydroxyalkyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-1-alkano-ly a-alkanony jsou uvedeiy jako látky, které mají analgesický,antihypertenzní, psychotropní a protizánětlivý účinek (japon-ský spis Kokai 53-02 474 [Chem. Abstracts 89:43498y; DerwentAbs. I4858A] a japonský spis Kokai 53-59 675 [Chem. Abstracts89:14693θνν; Derwent Abs. 48671A]).
Zde používané názvosloví obecně odpovídá nomenkla-tuře, kterou publikoval Rigaudy a kol., IUPAC Nomenclature ofOrganic Chemistry, 1979 Sdition, Pergammon Press, New York,USA, resp. příslušnému překladu této publikace (Nomenklaturaorganické chemie, Pravidla IUPAC, Academia, Praha). Chromanyjsou jinak označovány jako 3,4-dihydro-l [2H]benzopyrany.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na sloučeniny obecného
vzorce I
A a B dohromady tvoří řetězec vzorce nebo A a B jsou navzájem oddělené a každý představuje atom vodíku, X znamená skupinu vzorce CHg nebo atom kyslíku, X^ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, Z představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupinu, Z1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, n zmámená nulu nebo 1 a m představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 6, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro svoji snadnou výrobu a hodnotný biologickýúčinek jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, vc .···': λ rémA a B jsou navzájem oddělené (takže znamenají vždy atom vodí-ku), Z znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebohydroxyskupinu, Z představuje atom vodíku, m znamená nulu, 1 nebo 2. Pokud X znamená atom kyslíku a n představuje 1, majívýhodnější sloučeniny cis relativní stereochemický vzorec la
a zvláště jde o takové sloučeniny, kde Z představuje hydro-xyskupinu a chromanový kruh je substituován v poloze 7. Nej-výhodnější sloučeniny obecného vzorce Ia jsou sloučeniny, kdem představuje 0 nebo 2. Pokud X znamená skupinu vzorce CH2 an znamea 1, výhodnější sloučeniny mají trans relativní stereo-chemický vzorec Ib
Takové sloučeniny, ve kterých Z znamená hydroxyskupinu, ja-ko substituent v poloze 6 1,2,3,4-tetrahydrofiaftalanovéhokruhu jsou zvláště hodnotné. Nejvýhodnější sloučeniny obecné-ho vzorce Ib jsou sloučeniny, kde X1 představuje hydroxysku-pinu a m znamená nulu. Pokud n znamená nulu, výhodnější jsousloučeniny, kde X znamená skupinu vzorce CHg, X^ představujehydroxy skup inu, Z znamená hydrox.yskupinu, jako substituentv poloze 5 indanového kruhu a m znamená nulu.
vynález je také zaměřen na meziproduktyII
Tento obecného vzorce
ve kterém
A, B, X, X man mají význam uvedený výše, G a J dohromady tvoří kyslík (takže je vytvořena karbo-nylová skupina) nebo
G a J jsou navzájem oddělené a G znamená atom vodíku a J představuje hydroxyskupinu, ZJ znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo skupinu vzorce 03, kde R představuje atom vodíku nebo obvyklou skupi-nu chránicí hydroxyskupinu, s podmínkou, že když G a . J jsou navzájemoddělené, představuje skupinu vzorce 03 a 3 představujeobvyklou skupinu chránicí hydroxyskupinu, a na meziprodukty obecného vzorce lil
Z3, ,1
(III) A, B, Z a m mají význam uvedený výše.
Tento vynález je dále zaměřen na farmaceuticképrostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a nazpůsob ošetřování mrtvičného záchvatu nebo degenerativníchchorob centrálního nervového systému za pomocí sloučeninobecného vzorce I. V souvislosti s výše uvedeným výrazem "farmaceu-ticky přijatelné soli" se ve všech příslušných případech ten-to výraz týká obvyklých adičních solí s kyselinami. Sloučeni-ny obecného vzorce I obsahují aminovou skupinu, která je bá-zická a tak jsou schopny tvořit takové soli. Mezi tyto solise zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bro-movodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinoufosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluen-sulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinouvinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou, kterévšak tímto výčtem nejsou omezeny. Tyto soli se vyrábějí běž-nými způsoby, například sloučením sloučeniny obecného vzorceI s alespoň jedním molarním ekvivalentem kyseliny ve vhodnémrozpouštědle. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahujífenolickou hydroxyskupinu, jsou schopné tvořit kationtové so-li (například se sodíkem, draslíkem a podobně) a výraz "far-maceuticky přijatelné soli" je uvažován tak, že zahrnuje ta- kové soli. Tyto soli se rovněž vyrábějí obvyklými metodami,například sloučením fenolické sloučeniny obecněno vzorce Is jedním molárním ekvivalentem hydroxidu sodného nebo hydro-xidu draselného ve vhodném rozpouštědle.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vyná-lezu, které mají obecný vzorec I, se jak již bylo uvedeno, vy-rábějí snadno,
Pokud Z ve sloučenině obecného vzorce I znanSaá hyd-roxyskupinu, výchozí látkou k její výrobě (meziproduktovýmprekurzorem) bude odpovídající sloučenina svrchu uvedenéhoobecného vzorce II, ve kterém G a J jsou navzájem oddělené aG představuje atom vodíku, J znamená hydroxyskupinu, zna- mená skupinu vzorce OR, kde R představuje obvyklou skupinuchránicí hydroxyskupinu. V konečném stupni se chránící sku-pina odstraňuje obvyklými způsoby. Skupiny jsou s výhodouchráněny ve formě běžných silyletherů, například R znamenátriisopropylsilylovou nebo terč.-butyldimethylsilylovou sku-pinu. Výhodný způsob odstranění takových silylových skupinspočívá v použití 1 až 1,1 molárního ekvivalentu tetrabutylamoniumfluoridu v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek.Reakce se běžně provádí za teploty zhruba 0 až 50 °C, nej-běžněji za teploty místnosti, takže se vyhne nákladům za za-hřívání nebo chlazení reakční směsi. V předcházejícím odstavci byl použit výraz "roz-pouštědlo inertní za reakčních podmínek". Kdykoli se zde ta-kový výraz uvede, týká se rozpouštědla libovolně vybrané?a,které vzájemně nereaguje s výchozími látkami, reakčními či-nidly nebo produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivnilvýtěžek požadované konečné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z ms. pna? význam než je hydroxyskupina, stejně jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z3 představuje chráněnou hydroxyskupinu, se obvykle vyrábějí běžnou redukcí et-araino-ketonu hydridem, například
čímž se obyčejně vyrobí směs cis- a trans-isomerů, jako na- příklad
Samozřejmě v jednotlivých případech Často budepřevládat jeden nebo druhý z těchto cis- a trans-isomerů.
Redukce hydridem se provádějí za použití obvyklých hydridů, které se používají jako reduk^ční činidla, napříkladnatriumborhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu.Přitom lithi-umaluminiumhydrid se obvykle používá v přebytku (napříkladmol na mol) a reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakoje tetrahydrofuran, za snížené teploty (například od -15 do15 °C). Podle jiného provedení se keton, zvláště pokud obsa- huje ester-skupiny, redukuje hydridem, který působí jako mír-né redukční činidlo, jako je natriunborhydrid, použitém v přeb.ytku, v erotickém rozpouštědle, jako je methanol nebo etha-nol, obvykle za mírně zvýšené teploty , například mezi 15 a45 °0. Pokud jsou po redukci ketonu stále ještě přítomny nejaké chránící skupiny, odstraní se způsoby, která jsou popsányvýše.
Meziprodukty typu A znázorněného výše, se obvyklevyrábějí reakcí odpovídající monobrom-sloučeniny s vhodně subtituovaným aminem:
Odborníkům v oboru je zřejmé, že «Κ-brom-skupinamůže být nahrazena jinou nukleořilně nahraditelnou skupinou(například atomem chloru nebo skupinou vzorce OSOgCH-j). Tatoreakce se provádí za podmínek obvykl·.,/..·.'. pro obecně nukleofil-ní vytěsnovací reakce. Pokud jsou obě reakční složky zhrubastejně dostupné, mohou se použít v takřka molárně ekviva-lentních množstvích. Xdyž je jedna reakční složka snáze dos-tupná, je obvykle výhodné použít ji v k'ovrku, aby se způso-bilo, že tato bimolekulární reakce pro víme kvantitativně zakratší časové období. Reakce se běžně provádí v přítomnosti 10 alespoň 1 molárního ekvivalentu báze, samotněno piperidino-vého derivátu, pokud je snadno dostupný, ale běžněji terciárního aminu, který je nejméně porovnatelný v síle báze s nuk-leofilním piperidinem, a v rozpouštědle inertním k reakčnírnsložkám, jako je ethanol. Jestliže je zapotřebí, reakce sekatalýzuje přídavkem až jednoho molárního ekvivalentu nebo ivíce jodidové soli (například jodidu sodného nebo jodidu dra·selného). Teplota není rozhodující, ale obvykle bude mírnězvýšená, aby se způsobilo, že reakce proběhne kvantitativněza kratší časové období. Teplota však nesmí být tak vysoká,že by vedla k nežádoucímu rozkladu. Teplota v rozmezí od 50do 120 °C obvykle vyhovuje. Běžně se používá teplota, kteráodpovídá teplotě varu reakění směsi pod zpětným chladičem.
Meziprodukty typu B znázorněného výše, se obvyklevyrábějí reakcí odpovídající cX,c<-dibrom-sloučeniny s vhod-ně substituovaným aminem, například
3 výjimkou použití alespoň jednoho mcMrlního ekvivalentu přidané báze (k neutralizaci vznikající kyseliny bromo-vodíkové v průběhu dehydrohalogenace) jsou podmínky analogic-ké podmínkám popsaným svrchu pro výrobu sloučenin typu Anukleofilní vytěsnovací reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva asymet- rické atomy uhlíku, což odpovídá existenci dvou racemátů a čtyř opticky aktivních sloučenin. Jeden z těchto racemátů je 11 výše označen jako eis-isomer a druhý jako irans-isoraer. Každýz těchto racemátů je možné rozštěpit na dvojci enantiomerůpřes adiční soli diastereomerní kyseliny, za použití optickyaktivní kyseliny. Podle jiného provedení se racemický alko-hol nřevede na odpovídající diastereomerní estery nebo ureta-ny, které vznikají s opticky aktivní kyselinou nebo isokyaná-tem. Takové kovalentně vázané deriváty je možné podrobit růz-ným separačním způsobům, například chromatografii. Diastereo-merní estery vznikají z alkoholu a opticky aktivní kyselinystandardními technickými postupy, mezi které se obvykle zahr-nuje aktivace kyseliny, například jako chloridu kyseliny ne-bo smíšeného anhydridu s alkylchlorformiátem nebo s dehyd-ratačním interakčním prostředkem, jako je dicyklohexylkarbo-diimid. Výsledné diastereomerní estery se oddělí, napříkladchromatografickými způsoby a hydrolýzují běžnými metodami,například působením vodné kyseliny nebo vodného roztoku báze,aby se získaly enantiomemí, opticky aktivní alkoholy obec-ného vzorce I. Majitel tohoto vynálezu má v úmyslu neomezovatracemické cis- a trans-slouceniny na zvláštní příklady uve-dené dále. Výchozí látky a reakční činidla požadovaná prosyntézu sloučenin podle tohoto vynálezu .^ou snadno dostupnébuď na trhu nebo podle metod popsaných v literatuře, popřípa-dě podle metod, jejichž příklady jsou uvedeny dále jakopřípravy.
Využitelnost
Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I majíselektivní ochranný účinek na nervový systém, který je založenna antiischemickém účinku a schopnosti excitačně blokovataminokyselinové receptory, přičemž současně mají sníženy nebobezvýznamný hypotenzní účinek.
Antiischemický účinek sloučenin podle tohoto vynále- 12 zu se stanovuje podle jedné nebo několika metod, které dří-ve detailně copsal Cotti a kol. a Carter a kol. v publika-cích popsaných výše, nebo podobnými způsoby. Schopnost slou-čenin podle tohoto vynálezu excitačně blokovat aminokyseli-nové receptory je doložena na jejich schopnosti blokovat zvý-šení cGMP indukované kyselinou N-methyl-B-aspartovou (NIVEDA)v malém mozku neonatálních krys podle postupu, který je popsándále. Malý mozek deseti krys starých 8 až 14 dní, kmene Wis- , se rycnie vyjmevého pufru o hodnotěna proužky 0,5 x 0,5
CA, ÍÁHiJ do Krebsova hydrogenunličitano- ph 7,4 při teplotě 4 0 a potom nařeže mm za použití zařízení pro úpravu tkáněMcllvain tissue chopper (The Nickle Laboratory EngineeringCo., Gomshall, Surrey, Velká Britanie). Výsledné proužky sepřenesou do 100 ml Krebsova hydrogenuhličitanového puf- ru za teploty 37 °C, který se nepřetržitě ekvilibruje směsíkyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95:5· Proužky malého moz-ku se takto inkubují během 90 minut, přičemž se třikrát vy-mění pufr. Pufr se poté dekantuje, tkán se odstředuje podubu jedné minuty při frekvenci otáček 3200 za minutu a tkán se onětovně suspenduje ve 20 ml Krebsova hydrogenuhličitano-po . v .
vého pufru. Potom se odebere 250 jaI alikvoiu (přibližné 2mg) a umístí do mikroodstředivkových zkumavek. Do těchfo zku-mavek se přidá 10 ^.1 studované sloučeniny ze skladovanéhoroztoku a po inkubaci trvající 10 minut se přidá 10 ja.1 2,5mři roztoku NOA k zahájení reakce. Konečná koncentrace NMBA činí 100 teploty 37
Zkumavky se inkubují po dobu jedné minuty zív protřepávané vodní lázni a potom se přidá
750 ytl 50 mM Tris-01, 5 mM EBTA roztoku, k zastavení reakce.Hned poté se zkumavky umístí do vroucí vodní lázně na dobu 5minut. Obsah každé zkumavky se potom vystaví působení ultra-zvuku za dobu 15 sekund za použití zkušebního sonikačníhozařízení při úrovni síly tři. Ze zkumavky se odebere 10 mikro-litrů vzorku a protein se stanoví způsobem, který popsalLowry v Anal. Biochem. 100, 201-220 /1975/· Zkumavky se po-tom odstredují při přetížení 10 000 g po doba 5 minut. Potése z nich odebere 100 ul superňatantu a obsah cyklické GMP - 13 (cGMP) se stanoví zkouškou New England Kuclear (Boston, Mas-sachusetts) cGMP RIA, podle metody popsané dodavatelem. Hod-noty se uvádějí jako pmol cGMP vzniklé na mg proteinu, při kontrolním stanovení se nepřidá NMDA.
Nežádoucí hypotenzní účinek se také stanovuje zná-mými metodami, například jak popsal Carron a kol. v publikacicitované výše.
Takové selektivní antiischemické účinky a excitačníblokující účinky na aminokyselinové receptory ukazují hodnot-né použití sloučenin podle tohoto vynálezu při ošetřování de-generativních chorob centrálního nervového systému, jako jeAlzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonovachroba a mrtvičného záchvatu, bez významné možnosti součas-ného poklesu krevního tlaku. Při systémickém ošetřování ta-kových chorob za použití sloučenin obecného vzorce I s ochran-ným účinkem na nervový systém je obvyklá dávka od zhruba 0,02do 10 mg/kg za den (1 až 500 mg za den pro typického člověkao tělesné hmotnosti 50 kg) v jediné dávce nebo v dávkách roz-dělených, bez ohledu na cestu podání. Přitom samozřejmě závi-sí na přesné sloučenině a přesném charakteru jednotlivé cho-roby a dávky mimo toto rozmezí může předepsat ošetřující lékař. Obvykle se dává přednost podávání perorálnícestou. Avšak pokud pacient není schopen polykat nebo per-orální absorpce je narušena z jiných důvodů, výhodná cestapodání bude parenterální (i.m., i.v.) nebo lokální.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle podáva-jí ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují alespoňjednu sloučeninu obecného vzorce I dohromady s farmaceutickypřijatelnou pomocnou látkou nebo ředidlem. Prostředky se ob-vykle připravují běžnými postupy, za použití pevných nebo ka-palných pomocných látek nebo ředidel, které jsou vhodné >hu požadovaného podání. Pro perorální podání se zpraccvá.aý.na formu tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, 14 - čípků, granulí, prášků a podobně. Pro parenterální podání sezpracovávají na formu injekčních roztoků nebo suspenzí apodobně a pro lokální podání jsou ve formě roztoků, lotionů,krémů., mastí a podobně. Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je ilustrován dále uvedenými příklady,avšak není omezen na detaily v nich popsané.
Veškeré nevodné reakce probíhají pod dusíkovou at-mosférou pro snadnější provedení a obecně dosažení maximální-ho výtěžku. Všechna rozpouštědla a ředidla se suší podle pub-likovaných standardních postupů nebo se kupují v předsušenéformě. Všechny reakční směsi se míchají buď magneticky nebomechanicky. NMR spektra se zaznamenávají při kmitočtu 300MHz a jsou udávány v ppm. Infračervená spektra (IC) se uvá-dějí v cm \ a obecně se blíže uvádějí pouze silné signály. V textu se někdy používá těchto zkratek: DMF = dimethvlform-amid, THF = tetrahydrofuran, ERM3 = hmotnostní spektrum s vy-sokým rozlišením. Jako rozpouštědlo se při stanovení NMR spek-tra používá trichlormethan, pokud není uvedeno jinak. Příklad 1
Způsob výroby 3-(4-hydrox,y-4-fenylpiperidino)-7-( triiso-propylsilyloxy)chromen-4-onu 5,0 g (10,5 mmol) 3,3-dibrom-7-(triisopropylsilyl-oxy)-4-chromanonu se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a přidáse 2,2 g (12,5 mmol) 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 2,9 ml(20,8 mmol) triethylaminu. Směs se míchá přes noc za teplotymístnosti, potom se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethvlace-tát a vodu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vždyo objemu 50 ml a vodným roztokem chloridu sodného, vysušísíranem vápenatým, odpaří a odparek chromatografuje na sili-kagelu, při gradientovém eluování směsí ethylacetátu s hexanem - 15 - Získá se 2,3 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoříbílá pevná látka. (Výtěžek je 54 teorie.) Část produktu serekrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Sloučenina má teplo-tu tání 163 až 163,5 °C. IČ spektrum (XBr. technika): 3437, 2550, 2670, 1635,1615, 1600, 1447, 1285, 1247, 1200, 1185, 703, 690 cm"1.
Analýza pro C^.-H ,„N0 ή Si: vypočteno: 70,55 % 0, 7,96 % K, 2,84 N, nalezeno: 70,44 ž 0, 7,76 % H, 2,84 % N.
Poslední frakce z chromátografie poskytnou dal-ších 0,61 g látky, kterou tvoří 7-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-ře-nylpiperidino)chromen-4-on, vzniklý desilylací během reakce.Tento produkt je také vhodný jako výchozí látka pro výrobuproduktů, které jsou popsány dále, za použití podobných způ-sobů . Příklad 2
Zrůsob výroby cis- a trans-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-7--(triisopropylsilyloxy)-4-chromanolu 2,0 g (4,1 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisepředcházejícího příkladu se rozpustí v 75 ml ethanolu a na-jednou se vnese 1,5 g (39,7 mmol) natriumborhydridu. Vzniklásměs se míchá přes noc za teploty místnosti. Potom se přidá0,75 g (19,9 mmol) dalšího natriumborhydridu a po dodatečnémpětihodinovém míchání se reakční směs rychle ochladí přebytkemvody, odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodné-ho, vysuší síranem vápenatým a odpaří. Dostane se 1,7 g svět-le žluté pevné látky, která se rekrystaluje ze směsi etherua hexanů. Získá se 1,0 g cis-isomeru sloučeniny podjmouvanév nadpise, kterou tvoří bílá pevná látka o teplotě tání 145,&amp; 16 ÍZ 1ι'-ί- ϋ , Výtěžek činí 50 ý, 10 spektrum (KBr technika)1280, 1173, 1040 cm-1. 3380, 2940, 2860, 1615,
Analýza pro 0„„.- ';C.3i 2^ 43 4 vypočteno: nalezeno: 69,98 ý o,70,02 A 0, 8,71 /c H, 2,81 % N,8,58 % H, 2,81 ýž N.
Chromatografií na silikagelu ., které se podrobí produkt z· rekrystalizace filtrátu, za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů se dostane dalších 70 mgcis-isomeru sloučeniny pojmenované v nadpise a potom 0,27 gžluté pevné látky (výtěžek 14 Á teorie), která podle NMRspektra je tvořena směsí trans- a cis-isomerů sloučeniny uve-dené v nadpise, v poměru 85:15. Tato směs se použije přímopro další syntézu trans-isomeru požadované sloučeniny. 13 0 Rffi spektrum (trans) 156,7, 154,5 128,8, 128,4, 127,2,64,1, 63,4, 48,4, 43 124,5, 117,2, 113,4, 107,2,0, 39,0, 17,9, 12,7. 148,2,71,4, 64,8, HRkS: vypočteno pro MH+: 498,3041, nalezeno: 498,3011. Příklad 3
Způsob výroby cis-3~(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-4,7-chro-mandiolu 0,94 g (1,89 mmol) cis-isomeru sloučeniny pojmenova né v nadpise předcházejícího příkladu se rozpustí v tetranyd- rofuranu a přidá se 1 M tetrabutylamoniumfluoridu v 1,95 ml (1,95 mmol) tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá za tep loty místnosti po dobu 1,5 hodiny, potom se odpaří a ciiroma- - 17 - tografuje na silikagelu za použití gradient o véno eluovánísměsí ethylacetátu a hexanů. Dostane se 0,72 g sloučeninypojmenované v nadpise, která se rekrystaluje ze směsi etha-nolu a etheru. Jako bílá pevná látka se získá 0,54 g slouče-niny, která má teplotu tání 171,5 až 172,5 °0. Výtěžek činí64 y teorie.
Analýza pro G2oH23N°4*0’25H2°: vypočteno: 69,45 C, 6,84 H, 4,05 % N, nalezeno: 69,26 o, 6,79 ů H, 3,96 % Ti. Příklad 4
Způsob výroby trans-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-4,7--chr omandi olu
Způsobem popsaným v předcházejícím příkladě se pře-vede 0,27 g (0,54 mmol) trans-isomeru sloučeniny pojmenovanév nadpise příkladu 2, který obsahuje 15 ?= cis-isomeru, na0,17 g surového produktu, tvořeného bílou pevnou látkou ole-jovatého charakteru, lato látka se rekrystaluje z ethanolu azíská se 57 mg sloučeniny pojmenované v nadpise tohoto příkladu, jako bílá pevná látka o teplotě tání 192,5 až 193 °C.Výtěžek produktu činí 30 $ teorie.
Analýza pro G^H^NO^: vypočteno: 70,36 ýo C, 6,79 1= K, 4,10 % K, nalezeno: 70,06 % C, 6,88 $ H, 4,04 u N. Příklad 5
Způsob výroby 3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-7-(triisopro~ pylsilylox.y}4-chromanonu 2,0 g (6,2 mmol) 7-(triisopropylsilyloxy)-4-chroma- nonu se rozpustí ve 45 ml chloridu uhličitého a. poté se při- kape 0,3 ml (6,4 mmol) bromu v 5 ml chloridu uhličitého za - 18 - teploty místnosti během 10 minut. Reakční směs se zpočátku za-barví tmavo červeně, ale po desetiminutovém míchání se barvazmění na světle žlutou. Tento žlutý roztok se promyje zředě-ným roztokem NaHSO^,nasyceným roztokem KaHCO^ a roztokem chloridsodného, vysuší filtrací přes papír k separaci fází a odpaří.Získá se 2,3 g hnědého oleje, který podle NKR spektra je tvo-řen směsí 3-brom-7-(triisopropylsilyloxy }4-chromanonu, 3,3--dibrom-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanonu a výchozí slou-čeniny v poměru 2,5:1:1. Výtěžek činí 93 % teorie. 2,3 g(5,6 mmol) této surové směsi se uvede do styku s 1,0 g (5,8mmol) 4-hydroxy-4-fen.ylpipeřidinu, 0,9 ml (6,5 mmol) triethyl-aminu a 50 ml ethanolu. Reakční směs se vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 3 hodin, potom se ochladí a odpaří.
Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstvase promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranemvápenatým a odpaří. Odparek se chromátografuje na silikageluza použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexa-nů. Ve formě žluté pevné látky se získá 80 mg sloučeniny po-jmenované v nadpise, která má teplotu tání 132 až 132,5 °C.Výtěžek činí 3 %· Příklad 6
Způsob výroby cis-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-4,7-chro-mandiolu 80 mg (0,16 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisepředcházejícího příkladu se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidáse 7 mg (0,2 mmol) natriumborhydridu. Směs se míchá za teplo-ty místnosti po dobu 6 hodin, potom se ochladí vodou a odpa-ří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organickávrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysušísíranem vápenatým a odpaří. Dostane se 50 mg surového cis-iso-meru sloučeniny z příkladu 2 ve formě žlutého oleje. Výtěžekčiní 63 ř· Tato sloučenina se desilyluje způsobem popsaným - 19 - v příkladě 3· Získá se 15 mg sloučeniny pojmenované v nadpisetohoto příkladu, která je identická se sloučeninou z příkla-du 3. Výtěžek činí 44 ýó teorie» Příklady 7 až 13
Způsobem popsaným i? příkladě 1 se vyrobí další slou-čeniny; přitom se vychází z příslušně substituovaných piperi-dmových derivátů a příslušně substituovaných 3,3-dibrom-4-ctmanů. Jsc-u uvedeny výtěžky a vlastnosti získaných sloučenin. ro 7. 3-(4-benz.yl-4-hydroxypiperidino)-7-( triisopropyl-silyloxy) chromen-4-on, výtěžek 34 % teorie, teplota tání 115až lič C (ze směsi etheru a hexanů), 8. 3-(4-fenylpiperidino)-7-( třiisopropylsilyloxy)- chromen-4-on, výtěžek 46 % teorie, teplota tání 99 až 100 °0(ze směsi etheru a hexanů), 9· 3-(4-benzylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy)- chromen-4-on, výtěžek 38 % teorie, olej, 3C NI4S spektrum: 160.7, 157,2, 143,6, 140,5, 137,0, 129,2, 128,2, 127,6, 125.8, 118,4, 106,7, 50,7, 43,3, 37,8, 32,1, 17,8, 12,3, 10. 3- [4-h,ydroxy-4-( 2-f enyleth.yl)piperidinoj-7-( tri- isopropylsilyloxy )chromen-4-on, výtěžek 2 % teorie, olej,13C NMR spektrum: 174,7, 160,9, 157,4, 144,3, 142,3, 136,8,128,5, 128,3, 127,6, 125,9, 118,7, 106,8, 69,5, 46,3, 45,0, 36,8, 29,3, -17,9, 12,7, 11. 6-6hlor-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)chromen-4- -on, výtěžek 40 % teorie, teplota tání 191,5 až 192 °C (zesměsi trichlormethanu a etheru), 12. 6-fluor-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)chromen-4- -on, výtěžek 40 ý teorie, teplota tání 183,5 až I84 °C (ze 20 směsi trichlormethanu a etheru), 13· 3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)chromen-4-on, vý- těžek 85 7, teplota tání 168 až 168,5 °C (ze směsi ethanolua etheru). Příklady 14 až 20 slouc Výtěžk
Způsobem popsaným v příkladě 2 se vyrobí zenin uvedených v příkladech 7 až lj. další sloučeniny,a vlastnosti těchto sloučenin .jsou uvedená. 18. 14· cis-3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-7-(triisopro pylsilyloxy)-4-chromanol, výtěžek 29 teplota tání 172,0až 172,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru) a směs cis- a trans-isomeru 3-(4-benz.yl-4-hydroxypiperidino)-7-(triisoprop.yloxy)-4-chromanolu v poměru 2:1, vý-těžek 40 ý; směs je vhodná k dělení na další cis-isomer atrans-isomer pomocí dále zařazené sloupcové chromatograřie, 15· cis-3-(4-fenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyl- oxy)-4-chromanol, výtěžek 69 ·, teplota tání 148 až 148,5 °C(ze směsi ethanolu a etheru), 16. cis-3-(4-benzylpiperidino)-7-(triisopropylsilyl- oxy)-4-chromanol, výtěžek 55 /á, olej, spektrum: 157,2, 154,8, 140,4» 131,7, 129,1, 128,2, 125,9, 115,3, 113,4, 107,1, 62,3, 61,7, 60,8, 51,5, 49,3, 43,1, 37,8,32,3, 32,2, 17,9, 12,7, 17. cis-3- [4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidino]-7- (triisopropylsilyloxy)-4-chromanol', výtěžek 25 7, bílá pevnlátka, cis-ó-chlor-3~(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)-4- 21 -chromanol, výtěžek 16 %, teplota tání 185 až 185,5 °0 (zesměsi ethanolu a etheru) a směs cia- a trans-isomeru 6-chlor-3-(4-hydroxy-4--fenylpiperidino)-4-chromanolu v poměru 3:2, výtěžek 37 %;směs je vhodná pro další chromatografické dělení, 19. cis-6-fluor-3-(4-hydrox.y-4-f enylpiperidino) -4--chromanol, výtěžek 26 teplota tání 189 až 189,5 °0 (zesměsi ethanolu a etheru) a směs cis-isomeru a trans-isomeru 6-fluor-3-(4--hydroxy-4-fenylpiperidino)-4-chromanolu v poměru 2:1, vý-těžek 28 ýí; z této směsi se dostane trans-isomer o čistotě80 $ frakční krystalizací ze směsi ethanolu a etheru, tep- lota tání 164 až 168 °C, 4 1= nad celkový výtěžek, 20. c is-3-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)-4-chromanol,výtěžek 58 teplota tání 187,5 až 188 °C (ze směsi ethanolua etheru) a z krystalizace matečných louhů se dostane směscis-isomeru a trans-isomeru v poměru 1:3» výtěžek 3 Ů, teplo-ta tání 170 až 174 °C. Příklady 21 až 24
Způsobem popsaným v příkladě 3 se vyrobí ze slou-čenin uvedených v příkladech 7 až 10 další sloučeniny. Vý-těžky a vlastnosti těchto sloučenin jsou uvedené. 21. cis-3-( 4-benz.yl-4-hydroxypiperidino) -4,7-chroman-diol, výtěžek 85 ý, teplota tání 181 až 182 °C (ze směsiethanolu a etheru), 22. cis-3-(4-fenylpiperidino)-4,7-chromandiol, výtěžek67 ů, teplota tání 195,0 až 195,5 °C (za rozkladu) (ze směsiethanolu a etheru), 22 23· cis-3-(4-benzylpiperidino)-4,7-chromandiol, vý- těžek ti teplota tání 164,5 až 165,0 °0 (ze směsi ethanolia etheru), 24. cis-3-£4-hydroxy-4-(2-ř enylethyl)piperidino]-4,7- -chromandiol, výtěžek 54 teplota tání 97 až 100 °C. Příklad 25
Způsob výroby 2-( á-hydroxy-ů-řenylpiperidino)-6-methoxy-l--tetralonu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá způsobempopsaným v příkladě 1 z 2,8 g (11,5 mmol) 2-brom-6-methoxy-tetralonu, 2,5 g (14,1 mmol) 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a4,0 ml (28,7 mmol) triethylaminu v 75 ml acetonitrilu, kterése míchají přes noc. fíeakční směs se odpaří a odparek sechromátografuje na silikagelu za použití gradientového eluo-vání směsí ethylacetátu a hexanů. Získá se 1,33 g sloučeninyuvedené v nadpise, která má teplotu tání 149,5 až 150,5 °C(ze směsi ethanolu a etheru). Výtěžek činí 33 ý. Příklad 26
Způsob výroby cis-isomeru a trans-isomeru 1,2,3,4-tetrah,ydro--2-(4-hvdroxy-4-f enylpiperidino)-6-methoxy-l-naftolu 1,0 g (2,85 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisepředcházejícího příkladu se způsobem popsaným v příkladě 2převede na sloučeniny, jejichž názvy jsou v nadpise tohotopříkladu. Poté se provede chromatografické dělení na silika-gelu za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu ahexanů a produkty se rekrystaiují ze směsi ethanolu aetheru. trans-Isomer, výtěžek 0,13 g (13 ů teorie), polár- nější, teplota tání 155 až 155,5 °0. - 23 - cis-Isomer, výtěžek 0,033 g (3 ý teorie), méně po-lární, teplota tání 153 až 160 °0. Příklady 27 a 2c
Způsobem popsaným v příkladě 25 se příslušně subs-tituované 2-brom-l-tetralony převedou na dále jmenované slou-čeniny. 27. 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-tetralon, výtě-žek 21 ů, teplota tání 148 až 151 °0 (za rozkladu) (ze směsiethanolu a etheru), 28. 2-(4-h.ydrox.y-4-f enylpiperidino) -6-( triisopropyl-silyloxy) -1-tetralon, výtěžek 36 70, teplota tání 151 až 153°C (ze směsi ethanolu a etheru). Příklad 29
Způsob výroby trans-isomeru 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxv--4-fenylpiperidino)-1-nařtolu
Způsobem popsaným v příkladě 26 se převede sloučenina pojmenovaná v příkla.dě 27 na sloučeninu uvedenou v nadpisetohoto příkladu ve výtěžku 5 h>. Připravená sloučenina má tep-lotu tání I84 až 184,5 °C. Příklad 30
Způsob výroby trans-isomeru 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxy--4-fenylpiperidino)-6-(triisopropylsilyloxy)-1-naftolu
Sloučenina pojmenovaná v příklad ·. o hmotnosti0,75 g (1,61 mmol) v 25 ml tetrahydrofurnn . přikape během10 minut k míchané suspenzi 0,065 g (1,71 mmol) lithiumalu-miniumhydridu v 75 ml tetranydrofuranu. Výsledný Šedo zelená 24 směs se míchá za teploty místnosti po doba 30 minut a potomse uvede do styku s přebytkem dekahydrátu síranu sodného. Popatnáctiminutovém míchání se ochlazená směs vysuší síranemsodným a odpaří na odparek o hmotnosti 0,65 g, který se chro-matografuje ns silikagelu za použití gradientového eluovánísměsí ethylacetátu a hexanů. Získá se 0,45 g sloučeniny pojme-nované v nadpise, která má teplotu tání 171,0 až 171,5 °C (zesměsi ethanolu a etheru). Výtěžek činí 60 >7. Příklad 31
Způsob výroby trans-isomeru 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxy--4-f enylpiperidino)-l,β-naftalendiolu 0,35 g (0,75 mmol) sloučeniny vyrobené v příkladu30 se způsobem popsaným v příkladě 3 převede na 0,12 g slou-čeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání lSl ažI83 °C (ze směsi ethanolu a etheru). Výtěžek činí 46 ý. IC spektrum (KBr technika): 3380, 3230, 2350, 2850, 1610, 1435, 1240, 1110, 1045, 770, 705 cm-1. Příklad 32
Způsob výroby 5-( triisopropylsilyloxy)-2-(4-hydroxy-4-f*e-nylpiperidino)-1-indanonu
Způsobem popsaným v příkladě 1-5-(triisopropylsilyloxy)-l-indanon na sv nadpise, kterou tvoří pěna pevné látky se převede 2-brom-loučeninú pojmenovanou. Výtěžek činí 41 ů.
Nlůh spektrum: 203,3, 163,2, 128,5, 128,4, 127,0, 125,9, 124,5, 120,5, 46,2, 44,5, 42,0, 38,2, 37,3, 27,3, 18,0, 154,3, 148,1, 129,8, 116.7, 71,0, 69,4, 12.7. Příklad 33 25
Způsob výroby cis- a trans-isomeru 5-(triisopropylsilyloxy)-— 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)-1-indanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise předcházejícíhopříkladu se způsobem popsaným v příkladě 2 převede na slo uce- niny uvedené v nadpise tohoto příkladu. Tyto sloučeniny sedělí chromátograficky na silikagelu za použití gradientovéhoeluování směsí ethylacetátu a hexanů. cis-Isomer, výtěžek 27 ý,170 °0 (ze směsi etheru a hexanů),3467, 2959, 2δ94, 2867, 1610, 1490,698 cm~\ teplota tání 169,5 až 10 spektrum (KBr technika): 1294, 1138, 964, 883, trans-Isomer, výtěžek 43 %, teplota tání 143 až144 °G, 10 spektrum (KBr technika): 3321, 2945, 2867, 1613,1490, 1465, 1291, 1265, 1135, 966, 702, 681 cm-1. Příklady 34 a 35 . Sloučenina pojmenovaná v nadpise předcházejícíhopříkladu se převede způsobem uvedeným v příkladě 3 ha tytosloučeniny. 34. cis-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1,5-indandiol,výtěžek 54 ý, teplota tání 212,5 až 213,5 °0, ^0 NMR spekt-rum: 157,7, 150,2, 143,3, 134,8, 127,9, 126,2, 126,1, 124,8, 113,5, 111,2, 71,5, 69,7, 69,6, 47,8, 47,1, 38,0, 37,9, 34,2, 35. trans-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1,5-indandiol,výtěžek 71 ý, teplota tání 196,0 až 197,0 '"'O, '"^O NMR spekt-rum; 157,1, 150,3, 140,8, 135,6, 127,8, 125,1, 124,9, 124,8, 113,8, 110,7, 76,7, 75,2, 69,7, 47,3, 38. ů 53uh Příklad 36
- 2S “Ό
XJ > 0 cn
Způsob optického štěpení cis-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)--7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanolu 0,190 g (1,004 mmol) N-terc.-butoxykarbonyl-d--alaninu a 0,165 g (1,018 mmol) karbonyldiimidizolu se roz-pustí v 8 ml methylenchloridu a míchá za teploty místnestipo dobu 1 hodiny. Poté se k roztoku přidá 0,250 g (0,503mmol) cis-isomeru sloučeniny pojmenované v názvu příkladu 2a výsledná směs se míchá přes noc. Potom se reakční směsodpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organic-ká fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a potévysuší síranem hořečnatým. Takto upravená organická fáze seodpaří a podrobí velmi rychlé chromafografii na sloupci si-likagelu o rozměru 2,54 x 20,32 cm, za použití gradientověeluce směsí ethyletheru a methylenchloriduříejprve se dostanediastereomer o hmotnosti 0,115 g, který je tvořen pěnovitoubílou pevnou látkou. Tato látka se rekrystaluje ze směsiethyletheru s petroletherem. Získá se 88 mg práškové bílépevné látky, která má teplotu tání 152,5 až 153 °C. Výtěžekčiní 26 % teorie. NMR spektrum (deuterovaný chloroform): </ 7,46(d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,22 - 7,27(m, 1H), 7,15 (Široký dublet, J « 8,2 Hz, 1H), 6,42 (dd, ^ = 2,6 Hz = 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d,J = 2,2 Hz, 1H), 6,18 (široký sin-&amp;et, 1H), 5,12 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,42 (m, 2H), 4,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,88 - 2,94 (m, 2H), 2,61 - 2,83(m, 3H), 2,02 (dq, = 12,1 Hz, = 4,2 Hz, 2H), 1,71 - - 1,79 (m, 2H), 1,53 (s, 1H), 1,35 - 1,42 (m, 12H), 1,10 - - 1,31 (m, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 18H) ppm.
Analýza pro C^H^gN20^Si: - 25b - vypočteno: 66,43 % 0, 8,44 % H, 4,19 % N, nalezeno: 66,14 # C, 8,66 % H, 4,18 N. WQp = -112,3 ° (c a 1,020 v chloroformu).
Pomalejší frakce z chromatografického zpracováníposkytnou druhý diastereomer o hmotnosti 0,133 g, který jetvořen bílou p^evnou látkou charakteru pěny. Tato látka serekrystaluje ze směsi ethyletheru a petroletheru. Získá se 73mg práškové bílé pevné látky, která má teplotu tání 146 až 147,5 °C. Výtěžek činí 22 $ teorie. NMR spektrum (deuterovaný chloroform) : cf 7,51(d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 $t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, = 8,1 Hz, Jg = 2,2 Hz, 1H), 6,34(d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,36 - 4,39 (m, 1H), 4,23 - 4,30 (m, 2H), 2,95 - 3,07 (m, 1H), 2,82 - 2,88 (a, 4Η), 1,98 - 2,17 (a, 3H), 1,69 - 1,77 (a, 2M), 1,59 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,15 - 1,33 (a, 6H), 1,06 (d, J = 7,3 Hz, 18h) ppm. C«<3p = +115,7 0 (c = 1,065 v chloroformu). Příklad 37
Způsob výroby opticky aktivního (-)-cis-3-(4-hydroxy-4--f enylpiperidino)-4,7-chromandiolu 0,080 g (0,12 mmal) (-J-diastereomerního esteru vy-robeného v předcházejícím příkladě se rozpustí v 10 ml0,32-normálního roztoku methoxidu sodného, získaného z 0,15g sodíku, který byl rozpuštěn v 20 ml methanolu. Směs se mí-chá po dobu 30 minut a potom se přidá 0,155 g (1,020 mmol)fluoridu česného. Výsledná směs se míchá přes noc za teplotymístnosti a poté se odpaří. K odparku se přidají 2 ml 1-normál - 25c - ní kyseliny chlorovodíkové a poté 5 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahujevždy 20 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí rozto-kem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří.Dostane se 39 mg oleje připomínajícího mléko. Olej se re-kystaluje ze směsi absolutního ethanolu a ethyletheru a skýtásloučeninu pojmenovanou v nadpise, kterou tvoří krémově za-barvená pevná látka o hmotnosti 17,9 mg a teplotě tání 166až 168 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 44 % teorie. = -87»6 0 (c = 0,25 v methanolu).
Bylo stanoveno, že přebytek enantiomeru činí 98 %nebo více, za použití NMR spektra, při použití chirálníhoposunového činidla R-(-)-2,2,2-trifluor-l-(9-antryl)ethanolu. Příklad 38
Způsob výroby opticky aktivního (+)-cis-3-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidino)-4,7-chromandiolu
Způsobem popsaným v předcházejícím příkladě se pře-vede 0,065 g (0,097 ramol) (+)-diastereomerního esteru z pří-kladu 36 na sloučeninu, která je pojmenována v názvu tohotopříkladu. Z počátku je tvořena bílou pevnou látkou olejovaté-ho charakterní o hmotnosti 0,039 g. Tato látka se rekrystalujeze směsi ethanolu a etheru a destane se 16,7 rg přečištěnésloučeniny pojmenované v nadpise tohoto příkladu, která máhmotnost 16,7 mg. Látku tvoří krémově zbarvená pevná hmota,která má teplotu tání 163,5 až 166 °C.
[ο<]ρ = + 76,7 ° (c = 0,270 v methan ;
Bylo stanoveno, že přebytek enanxiomeru činí 93 %, podle NMR spektra získaného jako v předcházejícím příkladě. 26 Příprava 1
Způsob výroby 7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanonu 1,2 g (7,3 mmol) 7-hydroxy-4-cnromanonu (Darin akol., Ann. 587, 16 /1954/) a 1,0 g (14,7 mmol) imidazolu serozpustí v 10 ml dimethylformamidu. K vzniklé směsi se přika-pe během 10 minut za teploty místnosti 1,8 ml (8,2 mmol)triisopropylsilylchloridu ve 2 ml dimethylformamidu. Po tří-hodinovém míchání se směs vylije na 100 ml ledu a vody advakrát extra.hu je vždy 100 ml etheru. Spojené etherové ex-trakty se promyjí 1-molárním roztokem chloridu lithnéno apotom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým aodpaří na hnědý olej, který se čistí destilací z límcové baň-ky za teploty 70 až 90 °C při tlaku 66,5 Pa. Takto se odstra-ní bezbarvé viskózní olejovité nečistoty a zůstane hnědý ole-jový produkt v destilacní baňce. Produkt má hmotnost 2,0 g,co odpovídá výtěžku 85 / teorie. 10 spektrum (KBr technika): 2945, 2867, 1685, 1605, 1268, 1163- HFtiViS: vypočteno pro I\íH + : 320,1807, nalezeno: 320,1842. Příprava 2
Způsob výřoby 3,3-dibrom-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanunu 7,1 g (22,1 mmol) sloučeniny pojmenované v názvu předcházející přípravy se rozpustí ve 170 ml chloridu uhliči- tého. K vzniklému roztoku se za teploty místnosti během 20 minut přikape 2,5 ml (48,5 mmol) bromu ve 30 ml chlo- ridu uhličitého. Peakční směs se míchá po dobu 30 minut a 27 - poskytne tmavě červený roztok, který se potom postupně pro-myje 100 ml zředěného roztoku hydrogensiřičitanu ‘sodného,dvakrát vždy 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sod-ného a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se filtracípřes papír k separaci fází a odpaří. Získá se 9,9 g tmavěoranžového oleje. Výtěžek činí 94 %. 130 NIíR spektrum: 179,' ' i- '"’Ο λ 164,3, 161,9, 131,3, , o, 1 cí, i. HEMS: vypočteno pro Γ,ίΗ+: 479,0076, nalezeno: 479,0066. Přípravy 3 až 5
Způsobem popsaným v předcházející přípravě se vyro-bí z vhodně substituovaného 4-chromanonu sloučeniny, kteréjsou uvedeny dále. 3· 3,3-dibrom-6-chlor-4-chromanon, výtěžek 64 ř, tep- lota tání 128 až 129 °C (ze směsi ethanolu a etheru), IČspektrum (KBr technika): 3060, 9231, 1710, 1475, 1137, 838 4. 3,3-dibrom-6-fluor-4-chromanon, výtěžek 70 %, tep- lota tání 90 až 91 °0 (ze směsi etheru a hexanů), 10 spektrum(KBr technika): 3380, 3080, 1720, 1705, 1690, 1485, 1275,1235, 1170, 1127, 850, 727 cm“1. 5. 67 až 68technika) 3,3-dibrom-4-chromanon, výtěžek 90 -ý, teplota tání °0 (ze směsi etheru a hexanů), 10 spektrum (KBr: 336Ο, 1705, 1610, 1480, 1463, 1300, 8l8 cm“1. Příprava 6 - 28 -
Způsob výroby 2-brom-6-methoxytetralon 2,0 g (11,4 mmol) 6-methoxytetralonu a 0,6 ml(11,7 mmol) bromu s:g vaří pod zpětným chladičem v 50 ml ethe-ru po dobu 10 minut. Poté se reakční směs ochladí, odpaří aodparek se rozdělí mezi eťnylacetát a zředěný roztok hydro-gensiřičitanu sodného. Organická vrstva se promyje nasycenýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranemvápenatým a odpaří na olej o hmotnosti 2,83 g. Výtěžek Činí100 %·. HMR spektrum: cf 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84(dd, J-^ = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Kz, 1H) ,4,66 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 2,82 - 2,90 (m, 1H), 2,34 - 2,50 (m, 2H) ppm. Příprava 7
Způsob výroby 2-bromtetralonu
Způsobem popsaným v předcházející. přípravě se převede 2,0 g (13,7 mmol) tetralonu na 2,7 g sloučeninypojmenované v nadpise, kterou tvoří olej. Výtěžek činí 87 fi· KMR spektrum: cf 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51(t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 4,72 (t, J = 4,2Hz, 1H), 3,25 - 3,36 (m, 1H), 2,92 - 2,97 (m, 1H), 2,40 - 2,58(m, 2H). Příprava 8
Způsob výroby l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)-piperidinu 1,7 g (70,0 mmol) hořčíkových třísek se suspenduje v 10 ml etheru a přikape se roztok 11,8 g (63,8 mmol) (2- 29 - -bromethyl)benzenu v 15 ml etheru. Přikapávání probíhá nej-prve pomalu, dokud nedojde k iniciaci reakce a potom rychle,aby se dosáhlo vývinu tepla. Po celonočním zahřívání na. tep-lotu 60 °G se reakční směs ochladí na teplotu 0 °0, zředí200 ml etheru a poté přikape 14,9 g (63,9 mmol) piperičon--benzylkarbamátu ve 100 ml etheru. Vznikne bílá sraženina,která se intenzivně míchá za teploty místnosti po dobu 8 ho-din, po-ftjn se ochladí vodou a míchá ještě jednu hodinu. Vod-ná vrstva se oddělí a třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridusodného, vysuší síranem vápenatým a odpaří na čirý olej.Přečištěná sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane chro-matografií na silikagelu, při eluování směsí 25 ethylace-tátu v hexanech. Získá se 9,2 g čirého oleje. Výtěžek činí43 IČ spektrum (trichlormethan): 3585, 2939, 1692,1470, 1429, 1363, 1311, 1275, 1260, 1190 cm-1.
Způsob výroby 4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidinu
Pod dusíkovou atmosférou se rozpustí 8,71 g(25,66 mmol) sloučeniny pojmenované v předcházející přípravěv 250 ml ethanolu, přidá se 936 mg 10 ý; palladia na uhlí asměs se hydrogenuje v Parrově hydrogenačním přístroji po do-bu 16 hodin za přetlaku 309,1 až 343,5 kPa. Katalyzátor seodfiltruje přes rozsivkovou zeminu a matečné louhy se odpaříaby se dostala sloučenina uvedená v nadpise, kterou tvořížlutá pevná látka olejovitého charakteru. Výtěžek činí 4,96g, to. jest 99 ý teorie. IČ spektrum (trichlormethan): 3539, 2930, 1715,1620, 1600, 1452, 1372, 1351, 1322, 1042 cm-1. - 30 - Příprava 10
Způsob výroby 6-(triisopropylsilyloxy)-l-tetralonu 5,0 g (30,83 mmol) 6-hydroxy-l-tetralonu (Burden, J. Agr. Food Chem. 13, 432 /1371/) se převede způsobem popsa-ným v přípravě 1 na sloučeninu pojmenovanou v názvu létopřípravy. Produkt o hmotnosti 8,3 g .je tvořen olejem, kterýse přečistí destilací z límcové banky. Výtěžek oiní 85 /. 10 spektrum (trichlormethan): 2937, 2883, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 898cm~\ Příprava 11
Způsob výroby 2-brom-7-(triisopropylsilyloxy)-1-tetralonu 8,3 g (26,1 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisepředcházející přípravy se převede způsobem popsaným v přípra-vě 6 na 9,7 g sloučeniny pojmenované v nadpise této přípra-vy. Podle NMR spektra tato sloučenina obsahuje určitémnožství odpovídajícího 2,2-dibromderivátu. Získaný produktse použije bez dalšího čistění v následujícím stupni. Výtěžek je94 /. Příprava 12
Způsob výroby 5-(triisopropylsilyloxy)-1-indanonu
Způsobem popsaným v přípravě 1 se 5-hydrox.y-l-inda- non převede v kvantitativním výtěžku na sloučeninu pojmeno- vanou v nadpise této přípravy. Sloučenina má teplotu tání 63,0 až 63,5 °0. Příprava 13 31 -
Způsob výroby 2-brora-5-( triisopropylsilyloxy)-l-indanonu
Způsobem popsaným v přípravě 6 se sloučenina pojme-novaná v nadpise předcházející přípravy převede na sloučeninuuvedenou v nadpise této přípravy. Výtěžek je kvantitativní,ale sloučenině je znečistěná odpovídajícím dibromderivátem.
Ir NMR spektrum: čF 7,72 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H),6,83 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H) , 3,74 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 1,22 - 1,34 (m, 3H), 1,10 (d, 18H) ppm.
Tato sloučenina se použije bez dalšího čistěnípřímo v následujícím stupni (viz příklad 32 uvedený výše).

Claims (7)

  1. 2$V ' γ
    1· 3- Piperíc/, rjt? -H-h^rcíijChromejvo^' rieri^ty. oécchehe vzorce ( *
    ve kterém A a B tvoří dohromady řetězec vzorce -CHgCHg- nebo A a B jsou navzájem oddělené a každý představuje atom vodíku, X znamená skupinu vzorce CH2 nebo atom kyslíku, X3, znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, Z představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupinu, Z^' představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo alkylovou κυρ inu a 1 až 3 atomyuhlíku, n znamená nulu nebo číslo 1 a - 33 - m představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 6.
  2. 2. Sloučenina podle nářoku 1, kde A a B jsou uva-žovány jednotlivě, Z znamená atom vodíku, atom fluoru, atomchloru nebo hydroxyskupinu, Z^ znamená atom vodíku, mpředstavuje nulu, číslo 1 nebo 2, X znamená atom kyslíku, npředstavuje 1, přičemž sloučenina má cis relativní stereoche-mický vzorec
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Z zname- ná hydroxyskupinu, která substituuje polohu 7 chromanovéhokruhového systému.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde A a B jsou uva-žovány jednotlivě, Z znamená hydroxyskupinu, Z^ znamená atomvodíku, m představuje nulu, 1 nebo 2, X znamená skupinu vzor-ce GHg a n představuje číslo 1, přičemž sloučenina má transrelativní stereochemický vzorec * - 34 -
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4> kde Z znamená hydro-xyskupinu, která substituuje polohu 6 tetrahydronaftalenovéhokruhového systému.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde A a B jsou uva-žovány jednotlivě, Z znamená hydroxyskupinu, Z^ představujeatom vodíku, m znamená nulu, 1 nebo 2, X představuje skupinuvzorce CH^ a n znamená nulu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde X^ představujehydroxyskupinu a m znamená nulu.
CS1991250A 1990-02-06 1991-02-01 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty s ochranným účinkem na nervový systém CZ286218B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000674 WO1991012005A1 (en) 1990-02-06 1990-02-06 Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS25091A3 true CS25091A3 (en) 1991-09-15
CZ286218B6 CZ286218B6 (cs) 2000-02-16

Family

ID=22220666

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5356905A (cs)
EP (1) EP0441506B1 (cs)
JP (1) JPH0768214B2 (cs)
KR (1) KR930011041B1 (cs)
CN (1) CN1029960C (cs)
AT (1) ATE108787T1 (cs)
AU (1) AU626490B2 (cs)
BR (1) BR9100490A (cs)
CA (1) CA2035653C (cs)
CZ (1) CZ286218B6 (cs)
DE (2) DE69102893T4 (cs)
DK (1) DK0441506T3 (cs)
EG (1) EG19643A (cs)
ES (1) ES2056571T3 (cs)
FI (1) FI94957C (cs)
HU (1) HU222726B1 (cs)
IE (1) IE63836B1 (cs)
IL (1) IL97100A (cs)
MX (1) MX24433A (cs)
MY (1) MY105293A (cs)
NO (1) NO178399C (cs)
NZ (1) NZ237025A (cs)
PH (1) PH31061A (cs)
PL (1) PL164866B1 (cs)
PT (1) PT96664B (cs)
RU (1) RU2099339C1 (cs)
SK (1) SK281729B6 (cs)
WO (1) WO1991012005A1 (cs)
ZA (1) ZA91830B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
BR9205893A (pt) * 1991-04-18 1994-11-08 Pfizer Ésteres pró droga de 2-piperidino-1-alcanóis fenólicos
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
WO1995020587A1 (en) * 1994-01-31 1995-08-03 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
HUT77520A (hu) * 1994-08-18 1998-05-28 Pfizer Inc. Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE69532482T2 (de) 1995-05-26 2004-11-25 Pfizer Inc. Kombinationspräparat zur behandlung der parkinsonschen krankheit, das selektive nmda-antagonisten enthält
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
YU32700A (sh) * 1999-06-09 2002-03-18 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje sertralina iz hiralnog tetralona
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
JP2003512422A (ja) 1999-10-29 2003-04-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
EA005974B1 (ru) 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
CA2443108A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co. Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2005034878A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (cs) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
DE2507782A1 (de) * 1975-02-22 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE63836B1 (en) 1995-06-14
BR9100490A (pt) 1991-10-29
FI94957C (fi) 1995-11-27
IL97100A0 (en) 1992-03-29
FI923527L (fi) 1992-08-05
JPH04211058A (ja) 1992-08-03
KR910015568A (ko) 1991-09-30
IL97100A (en) 1996-06-18
ZA91830B (en) 1992-09-30
PT96664A (pt) 1991-10-31
US5356905A (en) 1994-10-18
IE910372A1 (en) 1991-08-14
RU2099339C1 (ru) 1997-12-20
EP0441506A3 (en) 1991-11-21
MY105293A (en) 1994-09-30
HU222726B1 (hu) 2003-09-29
JPH0768214B2 (ja) 1995-07-26
FI923527A0 (fi) 1992-08-05
EP0441506A2 (en) 1991-08-14
AU7029391A (en) 1991-09-05
PL288949A1 (en) 1991-07-29
ATE108787T1 (de) 1994-08-15
NO923081D0 (no) 1992-08-05
EP0441506B1 (en) 1994-07-20
CA2035653C (en) 1999-12-21
DK0441506T3 (da) 1994-09-05
NZ237025A (en) 1992-11-25
CN1029960C (zh) 1995-10-11
NO178399C (no) 1996-03-20
KR930011041B1 (ko) 1993-11-20
DE69102893T4 (de) 1995-08-10
DE69102893T2 (de) 1994-11-03
ES2056571T3 (es) 1994-10-01
CN1053923A (zh) 1991-08-21
WO1991012005A1 (en) 1991-08-22
EG19643A (en) 1995-09-30
DE69102893D1 (de) 1994-08-25
PT96664B (pt) 1998-07-31
NO178399B (no) 1995-12-11
FI94957B (fi) 1995-08-15
NO923081L (no) 1992-08-05
CA2035653A1 (en) 1991-08-07
PH31061A (en) 1998-02-05
DE9101346U1 (de) 1991-06-06
CZ286218B6 (cs) 2000-02-16
MX24433A (es) 1993-05-01
SK281729B6 (sk) 2001-07-10
AU626490B2 (en) 1992-07-30
PL164866B1 (pl) 1994-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS25091A3 (en) 3-piperidino-4-hydroxychromanone derivatives with protective effect on nerve system
JPS62148468A (ja) 抗アレルギ−治療薬
NO301979B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater
DE68906816T2 (de) Piperidin- und Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
JPH0680634A (ja) ピペラジニル−およびピペリジニル−シクロヘキサノール化合物
US5436255A (en) Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
EP0777652A1 (en) Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
CA2072520A1 (en) 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP3687899B2 (ja) アミノアルキルフェノール誘導体および関連化合物
EP2081907B1 (en) Aryl piperazine derivatives useful for the treatment of neuropsychiatry disorders
EP0745591B1 (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
EP0175452A1 (en) 1,3-Disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
DE60212153T2 (de) Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika
AU660919B2 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
EP0158283A2 (en) Substituted 1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines, a process for their preparation, intermediates thereof, and their use as medicaments
JP2003514764A (ja) ５−ｈｔ１受容体アゴニストとしてのアリール−｛４−フルオロ−４−［（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル）メタノン誘導体
HU191874B (en) Process for producing spiro/2h-1,4-benzodioxepine-3/5h/, 4-comma above-piperidine/ compounds
JP2005529073A (ja) ５ｈｔ−１型受容体でアフィニティーを有するヘテロサイクリルメチルピペリジンおよび−ピペラジン
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070201